氟康唑 - 西藥

氟康唑,西药名。为抗真菌药。用于治疗成年患者的隐球菌性脑膜炎、球孢子菌病、侵袭性念珠菌病、粘膜念珠菌病、口腔卫生或局部治疗效果不佳的慢性萎缩型口腔念珠菌病等,也用于预防免疫受损患者的念珠菌感染,以及预防复发风险高的儿童患者隐球菌性脑膜炎复发。该药品医保类型有:氟康唑片、氟康唑分散片、氟康唑胶囊为医保甲类;氟康唑滴眼液、氟康唑注射液、氟康唑氯化钠注射液、氟康唑葡萄糖注射液为医保乙类。

成分

本品主要成分為氟康唑。

性狀

(1)氟康唑片:白色或類白色片或薄膜衣片,除去包裝後是白色或類白色。(2)氟康唑分散片:白色或類白色片。(3)氟康唑膠囊:內容物為白色或類白色粉末。(4)氟康唑滴眼液、氟康唑注射液、氟康唑氯化鈉注射液:無色的澄明液體。(5)氟康唑葡萄糖注射液:無色或幾乎無色的澄明液體。

適應症

1、成人: (1)本品適用於治療成年患者的下列真菌感染:隱球菌性腦膜炎、球孢子菌病、侵襲性念珠菌病、粘膜念珠菌病(包括口咽、食道念珠菌病,念珠菌尿及慢性面板粘膜念珠菌病)、口腔衛生或區域性治療效果不佳的慢性萎縮型口腔念珠菌病(義齒性口炎)、在缺乏合適的區域性治療方案時治療急性或複發性陰道念珠菌病、在缺乏合適的區域性治療方案時治療念珠菌性龜頭炎、在有全身性治療指徵時治療面板真菌病包括足癬、體癬、股癬、花斑癬、和面板念珠菌感染、在缺乏其他合適的藥物時,治療指甲癬(甲真菌病)。 (2)本品適用於預防成年患者的下列真菌感染:復發風險高的患者的隱球菌性腦膜炎復發、復發風險高的HIV感染患者的口咽或食道念珠菌病復發、降低陰道念珠菌病的復發發生率(一年4次或更多次發作)、中性粒細胞減少症患者(例如接受化療的惡性血液病患者或接受造血幹細胞移植的患者)的念珠菌感染。 2、0-17歲足月新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和青少年: (1)本品適用於治療粘膜念珠菌病(口咽、食道)、侵襲性念珠菌病、隱球菌性腦膜炎。 (2)本品適用於預防免疫受損患者的念珠菌感染。 (3)本品可用作維持治療,預防復發風險高的兒童患者隱球菌性腦膜炎復發。 3、使用說明: (1)本品可在獲知培養結果和其他實驗室研究結果之前開始治療;但是一旦有了結果,應對抗感染治療作出相應調整。 (2)應參考官方指南合理使用抗真菌藥物。 (3)頭癬:現已進行了氟康唑用於兒童頭癬治療的研究。結果顯示氟康唑不優於灰黃黴素且總體成功率低於20%。因此本品不得用於頭癬。 (4)隱球菌病:有關氟康唑用於其他部位隱球菌病(例如肺部和面板隱球菌病)治療療效的證據較少,因此不推薦使用,也不提供用法用量的建議。 (5)地方性深部真菌病:氟康唑用於治療其他型別地方性真菌病(例如副球孢子菌病、面板淋巴管型孢子絲菌病和組織胞漿菌病)的療效證據較少,因此不推薦使用,也不提供用法用量建議。

規格

氟康唑片、氟康唑分散片:50mg;100mg;150mg。氟康唑膠囊:50mg;150mg。氟康唑滴眼液:5ml:25mg。氟康唑注射液:(1)50ml:100mg;(2)100ml:200mg。氟康唑氯化鈉注射液:50ml(氟康唑0.1g,氯化鈉0.45g);100ml(氟康唑0.2g,氯化鈉0.9g)。氟康唑葡萄糖注射液:100ml:氟康唑0.2g與葡萄糖5g。

用法用量

氟康唑片: 口服。 1、成人: (1)播散性念珠菌病:首次劑量0.4g,以後一次0.2g,一日1次,至少4周,症狀緩解後至少持續2周。 (2)食道念珠菌病:首次劑量0.2g,以後一次0.1g,一日1次,持續至少3周,症狀緩解後至少持續2周。根據治療反應,也可加大劑量至一次0.4g,一日1次。 (3)口咽部念珠菌病:首次劑量0.2g,以後一次0.1g,一日1次,療程至少2周。 (4)念珠菌外陰陰道炎:單劑量,0.15g。 (5)預防念珠菌病:有預防用藥指徵者0.2-0.4g,一日1次。 2、小兒:治療方案尚未建立。有資料報道起始劑量按體重一日3-6mg/kg,一日1次,治療少數出生2周至14歲的小兒患者,結果是安全的。 3、腎功能不全者:若只需給藥1次,不用調節劑量;需多次給藥時,第一及第二日應給常規劑量,此後應按肌酐清除率來調節給藥劑量。 氟康唑分散片: 用溫開水分散後口服或直接吞服。 本品的血漿消除半衰期長,因而治療陰道念珠菌病時僅需單劑量一次給藥;治療其他真菌感染時,每日亦只需給藥一次,而給藥時間應持續至臨床症狀和體徵消失或實驗室檢查提示真菌感染已消失。用藥時間不足可能導致感染的復發。艾滋病、隱球菌腦膜炎或複發性口咽部念珠菌病患者通常需要維持治療以預防復發。 1、成人: (1)念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他侵入性念珠菌感染:常用劑量為第1日400mg,以後每日200mg。根據臨床反應,可將日劑量增至400mg。療程亦視臨床反應而定。 (2)隱球菌腦膜炎及其他部位隱球菌感染:常用劑量為第1日400mg。以後每日200-400mg。療程視服藥後臨床及真菌學反應而定,但對隱球菌腦膜炎而言,治療期一般為腦脊液菌檢轉陰後,再持續6-8周。為預防艾滋病患者的隱球菌腦膜炎復發,在患者完成一個療程的基本治療後,可繼續給予本品作維持治療,日劑量為200mg,持續10-12周。 (3)口咽部念珠菌病:常用劑量為每日50mg一次,連續7-14天。免疫功能嚴重受損者,可根據需要延長療程。對與牙託有關的萎縮性口腔念珠菌病,常用劑量為每日50mg一次,連續14天,同時在牙託部位給予區域性抗感染治療。其他粘膜念珠菌感染:如食道炎、非侵入性支氣管感染、肺部感染、念珠菌尿症、慢性粘膜面板念珠菌病等,常用劑量為每日50mg一次,連續14-30天。對上述粘膜念珠菌感染中異常難治的病例,劑量可增至每日100mg一次。 (4)陰道念珠菌病:150mg一次單劑量口服。 (5)為預防噁心腫瘤患者發生真菌感染,在患者接受化療或放療時,可每日一次口服本品50mg。 (6)面板真菌病:對手癬、足癬、體癬、股癬、頭癬和面板念珠菌感染,推薦劑量為每週150mg一次或每日50mg一次,療程一般為2-4周;但足癬的療程可延長至6周;對花斑癬,推薦劑量為每日50mg一次,療程為2-4周,頭癬療程為6-8周。 (7)指趾甲癬:每週150mg一次,療程2-4個月,視病情可適當延長療程。 (8)著色真菌病:每日400-600mg,療程4-6個月,視病情可適當延長療程。有研究資料報告,每日最高劑量可增至800mg。 2、老年人: (1)無腎功能損傷者,可採用成人的正常劑量。腎功能損傷者(肌酐清除率50ml/min),應根據受損程度相應調整給藥方案,詳細方法見下。 (2)腎功能受損患者,本品大部分以原形由尿排出,因此,只需給藥一次的治療不需調節劑量;若需多次給藥時,應給予常規劑量,此後則按肌酐消除率來調整給藥時間間隔或每日劑量,詳細方法如下: ①肌酐消除率>50ml/min,給藥時間間隔24小時,每日劑量為常規劑量。 ②肌酐消除率為50ml/min(未透析),每日劑量為常規劑量的一半。 ③定期透析患者,每次透析後應用100%的推薦劑量。 3、兒科用法: 國外最近研究資料報道,透過對70名腫瘤化療、骨髓移植、免疫缺陷患兒及12名早產兒、低體重新生兒的藥代動力學研究表明,本品在16歲以下少年兒童體內的血漿半衰期與成人不同,分別是:1日齡為73.7h;周齡為53.2h;2周齡為46.6h;3月齡至2歲為21.7h;2歲至12歲為20.9h;12歲至16歲為23.5h。其他藥代動力學引數(如生物利用度、表觀分佈容積等)與成人相似,故對不同年齡兒童推薦劑量如下: (1)>4周的患兒:粘膜真菌感染:3mg/kg體重/日,每日給藥一次;深部系統真菌感染:6mg/kg體重/日,每日給藥一次;嚴重威脅生命的感染:12mg/kg體重/日,每日給藥一次。 (2)2-4周的患兒:kg體重劑量同上,每2天給藥一次。 (3)2周的患兒:kg體重劑量同上,每3天給藥一次。 氟康唑膠囊: 1、用量:應根據真菌感染的性質和嚴重程度確定用藥劑量。對於需要多劑量治療的感染應持續用藥,直到臨床引數或實驗室檢查表明活動性真菌感染已消退。療程不足可能導致活動性感染的復發。詳見說明書。 2、給藥方法:本品可透過口服或靜脈滴注給藥,給藥途徑取決於患者的臨床狀態。由靜脈轉為口服給藥時,不需要改變每日劑量,反之亦然。應吞服整個膠囊,並且不依賴進食。 氟康唑滴眼液: 滴入眼瞼內,一次1-2滴,每2-4小時一次,或道醫囑。 氟康唑注射液: 1、氟康唑的每日劑量應根據真菌感染的性質和嚴重程度確定。氟康唑單劑量能有效治療大多數陰道念珠菌病患者。對那些需要多劑量治療的感染型別的患者療程應持續至臨床徵象或實驗室檢查結果顯示急性感染消失,療程不足可導致急性感染的復發。艾滋病合併隱球菌腦膜炎患者或複發性口咽部念珠菌病患者通常需要維持治療,以防止感染復發。 2、成人用藥: (1)念珠菌血症、播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染,常用劑量為第一天400mg,隨後每天200mg。根據臨床療效,每日劑量可增加到400mg。療程根據臨床治療反應而確定。 (2)隱球菌腦膜炎和其它部位隱球菌感染,常用劑量為第一天400mg,隨後每日一次200至400mg。隱球菌感染的療程應根據臨床和真菌學療效確定,但對隱球菌腦膜炎。療程一般至少為6-8周。為防止艾滋病患者隱球菌腦膜炎的復發,在患者完成一全基本療程後,可無限期的給予氟康唑治療,日劑量200mg。 (3)口咽部念珠菌病。常用劑量為50-100mg,每日一次,連續給藥7-14天。必要時,對免疫功能嚴重缺陷患者可延長療程。對牙託引起的口腔萎縮性念珠菌病,常用劑量為50mg,每日一次,連續給藥14天,並同時在放置牙託的部位給予區域性抗感染治療。對除生殖繫念珠菌病以外的其它粘膜念珠菌感染(如食道炎、非侵入性支氣管炎、肺部感染、念珠菌菌尿症。面板粘膜念珠菌病等),常用有效劑量為每日50-100mg,連續給藥14-30天。為防止艾滋病患者口咽部念珠菌病的復發,在患者完成一個全基本療程後,可每週用藥一次150mg。 (4)氟康唑用於預防念珠菌病的推薦劑量範圍為50-400mg,每日一次,所用劑量可根據患者發生真菌感染的危險程度而定,對有系統性感染高危因素的患者,如已有嚴重或遷延性中性粒細胞減少的患者。推薦劑量為400mg,每日一次。氟康唑應在預計可能出現的中性粒細胞減少症前數日開始服用,並持續用藥至中性粒細胞計數超過1000/mm3後7日。 (5)地方性深部真菌病,200至400mg,每日一次。療程可長至2年。療程應根據不同的感染而有所差異,球孢子菌病為11-24個月;類球孢子茵病2-17個月;孢子絲茵病為1-16個月;組織胞槳菌病為3-17個月。腎功能受損患者用藥氟康唑主要以藥物原形由尿排出。單劑量給藥治療時不需調整劑量。對接受多劑量氟康唑治療的腎功能受損患者(包括兒童),首劑可給予飽和劑量50至400mg。此後,應按照下表給予每日劑量(根據適應症)。 3、給藥方法:氟康唑可口服給藥。也可以以不超過10毫升/分鐘的速度靜脈滴注,給藥途徑應根據患者的臨床狀態確定。從靜脈改為口服給藥時,不需要改變每日用藥劑量;反過來也是如此。氟康唑注射液由0.9%氯化鈉溶液配製而成,每200mg(每瓶200mg/100ml)中分別含15毫麾爾鈉離子和氯離子。由於氟康唑注射液為鹽水稀釋液,對需要限制鈉鹽或液體攝入量的患者,應考慮液體輸注的速率。 氟康唑氯化鈉注射液: 靜脈滴注,最大滴注速度約200mg/小時。 1、成人: (1)播散性念珠菌病:首次劑量0.4g,以後一次0.2g,一日1次,持續4周,症狀緩解後至少持續2周。 (2)食道念珠菌病:首次劑量0.2g,以後一次0.1g,一日1次,持續至少3周,症狀緩解後至少持續2周。根據治療反應,也可加大劑量至一次0.4g,一日1次。 (3)口咽部念珠菌病:首次劑量0.2g,以後一次0.1g,一日1次,療程至少2周。 (4)念珠菌外陰陰道炎:單劑量,0.15g。 (5)隱球菌腦膜炎:一次0.4g,一日1次,直至病情明顯好轉,然後一次0.2~0.4g,一日1次,用至腦脊液病菌培養轉陰後至少10~12周。或:一次0.4g,一日2次,持續2天,然後一次0.4g,一日1次,療程同前述。 2、腎功能不全者:若只需給藥1次,不用調整劑量;需多次給藥時,第一及第二日應給常規劑量,此後應按肌酐清除率來調節給藥劑量,如下表所述:肌酐清除率>50,常規劑量;肌酐清除率11-50,常規劑量的一半;進行常規透析的病人,每次透析後給藥1次; 3、小兒:治療方案尚未建立。有資料報道起始劑量按體重一日3~6mg/kg,一日1次,治療少數出生2周至14歲的小兒患者,結果是安全的。 氟康唑葡萄糖注射液: 靜脈滴注,滴注時間應控制在1小時以內,最快滴速不超過5mg/min。 成人推薦劑量如下: 1、治療隱球菌腦膜炎及其它部位隱球菌感染,通常首劑0.4g,以後0.2-0.4g/日。療程取決於臨床及真菌反應,但對於隱球菌腦膜炎而言,一般療程最少為6-8周。 2、治療念球菌敗血症,播散性念球菌病及其它非淺表性的念珠菌感染時,常用量為第一日0.4g,以後0.2g/日,根據臨床反應,日劑量可增至0.4g,療程取決於臨床反應。腎功能不全者,若只需給藥一次的治療,不用調節劑量。需多次給藥時,第一及第二日應給常規劑量,此後應按肌酐清除率來調節給藥的間隔時間或日常劑量,見下表:兒童:對於認為必須使用本品治療的兒童全身念珠菌感染、隱球菌感染的劑量為3-6mg/kg·d。隱球菌性腦膜炎在第一天劑量為12mg/kg,之後每日1次,1次6mg/kg,持續治療至腦脊液培養陰性後10-12周。

臨床應用及指南

1、鄧麗娜透過克黴唑聯合氟康唑治療複發性念珠菌性陰道炎的療效觀察,得出結論與單純克黴唑用藥治療相比,在複發性念珠菌性陰道炎患者的臨床治療中應用克黴唑、氟康唑聯合用藥治療的臨床效果更顯著。(中國處方藥,2019,17(10):99.) 2、李豔梅,賀雯,歐潔賢等透過乳酸菌陰道膠囊聯合氟康唑治療念珠菌性陰道炎的療效及對陰道菌群的影響,得出結論乳酸菌陰道膠囊聯合氟康唑治療念珠菌性陰道炎可有效改善陰道菌群的失調,臨床治療效果顯著。(海南醫學,2019,30(19):2521-2524.) 3、周傳勇,蘇小莉,鄒翼等透過氟康唑治療小兒口腔真菌感染的效果觀察,得出結論將氧氣驅動霧化吸入氟康唑漱口液用於小兒口腔真菌感染患兒效果顯著,能減少潰瘍癒合時間,保障治療效果。(中國繼續醫學教育,2019(27):136-138.) 4、潘明先透過氟康唑滴耳液聯合5%碳酸氫鈉溶液治療黴菌性外耳道炎的療效,得出結論氟康唑滴耳液聯合5%碳酸氫鈉溶液治療黴菌性外耳道炎,臨床療效顯著,值得臨床推廣應用。(名醫,2019(07):273.)

不良反應

最常見報告(>1/10)的不良反應為頭痛、腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血鹼性磷酸酶升高和皮疹。下表為氟康唑治療過程中觀察到的不良反應及其頻率:很常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);少見(≥1/1000至<1/100);罕見(≥1/10000至<1/1000);極罕見(<1/10000);未知(現有資料無法確認)。 1、血液及淋巴系統疾病: (1)少見:貧血。 (2)罕見:粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少。 2、免疫系統疾病: 罕見:過敏反應。 3、代謝與營養疾病: (1)少見:食慾減退。 (2)高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低鉀血癥。 4、精神性疾病: 少見:嗜睡、失眠。 5、神經系統疾病: (1)常見:頭痛。 (2)少見:癇性發作、感覺異常、頭暈、味覺倒錯。 (3)罕見:震顫。 6、耳及迷路類疾病: 少見:眩暈。 7、心臟疾病: 罕見:尖端扭轉型室性心動過速、QT間期延長。 8、胃腸道疾病: (1)常見:腹痛、嘔吐、腹瀉、噁心。 (2)少見:便秘、消化不良、胃腸脹氣、口乾。 9、肝膽疾病: (1)常見:丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血鹼性磷酸酶升高。 (2)少見:膽汁淤積、黃疸、膽紅素升高。 (3)罕見:肝功能衰竭、肝細胞壞死、肝炎、肝細胞損害。 10、面板及皮下組織疾病: (1)常見:皮疹。 (2)少見:藥疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗增多。 (3)中毒性表皮壞死鬆解症、Stevens-Johnson綜合徵、急性泛發性發疹性膿皰病、脫落性皮炎、血管性水腫、面部水腫、脫髮。 11、骨骼肌、結締組織與骨骼系統疾病: 少見:肌痛。 12、全身疾病及給藥部位病情: 少見:疲勞、不適、乏力、發熱。

禁忌

1、對氟康唑及其無活性成份、或其它唑類藥物過敏的患者禁用。 2、根據多劑量藥物相互作用的研究結果,多劑量接受氟康唑每日400mg或更高劑量治療的患者禁止同時服用特非那定。 3、接受氟康唑治療的患者禁止同時服用可延長QT間期和經過P450CYP3A4酶代謝的藥物,如西沙比利、阿斯咪唑、匹莫齊特、奎尼丁、紅黴素。

注意事項

1、腎系統:腎功能不全患者應慎用本品。 2、腎上腺皮質功能不全:已知酮康唑會引起腎上腺皮質功能不全。儘管罕見,但氟康唑也適用。與潑尼松合用相關的腎上腺皮質功能不全在【藥物相互作用】中有描述。 3、肝膽系統:肝功能不全患者應慎用氟康唑。偶有患者在使用氟康唑後出現嚴重肝毒性,包括致死性肝毒性,主要發生在有嚴重基礎疾病或情況者。尚未觀察到患者使用氟康唑後出現的肝毒性與其每日用藥量、療程、性別和年齡有關。停用氟康唑後,其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用過程中肝功能異常的患者,應密切監查患者有無更嚴重肝損害發生。應告知患者嚴重肝反應的提示症狀(嚴重乏力、食慾減退、持續噁心、嘔吐和黃疸)。患者應立即停止氟康唑治療並向醫生諮詢。 4、面板不良反應 氟康唑治療過程中,偶有患者出現剝脫性面板反應,如Stevens-Johnson綜合徵及中毒性表皮壞死鬆解症等。艾滋病患者更易對多種藥物發生嚴重的面板反應。如在淺部真菌感染患者服用氟康唑後出現皮疹,應停藥。如侵入性/系統性真菌感染患者出現了皮疹,應對其嚴密監查,一旦出現大皰性損害或多形性紅斑,應立即停用氟康唑。 5、特非那定:服用氟康唑(每日劑量<400mg)的患者同時應用特非那定時應予以嚴密監查。 6、超敏反應:罕見過敏性休克反應報告。 7、心血管系統:某些唑類抗真菌藥包括氟康唑,與心電圖中QT間期延長有關。氟康唑透過抑制整流鉀通道電流(Ikr)而引起QT間期延長。由其他藥物(例如胺碘酮)引起的QT間期延長可透過抑制細胞色素P450(CYP)3A4放大。對使用氟康唑的患者進行上市後安全性監測發現,極少數病例報道有QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速。這些報道包括伴有多種複雜的危險因素(如:器質性心臟病、電解質紊亂及可能導致上述情況的合併用藥)的危重病例。低鉀血癥和晚期心力衰竭患者發生危及生命的室性心律失常和尖端扭轉型室速的風險更高。已有潛在引起心律失常病情的患者應慎用氟康唑。接受氟康唑治療的患者禁止同時使用其他已知延長QT間期或由細胞色素P450(CYP)3A4代謝的藥品。 8、滷泛曲林:滷泛曲林在推薦治療劑量時延長QTc間期,且為CYP3A4的底物。因此建議氟康唑避免與滷泛曲林同時使用。 9、細胞色素P450:氟康唑為CYP2C9的強效抑制劑和CYP3A4的中效抑制劑。氟康唑也是CYP2C19同工酶的抑制劑。使用氟康唑治療的患者,如同時使用經CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4代謝且治療窗較窄的藥物時需密切監測。 10、輔料:膠囊含有乳糖一水合物。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障礙問題的患者不應服用本品。 11、對駕駛和操作機器能力的影響:尚未進行氟康唑對駕駛或操作機器能力影響的試驗。應警告患者氟康唑用藥期間發生眩暈或癲癇的可能性,並建議患者在出現任何上述症狀時停止駕駛或操作機器。 12、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)妊娠期用藥:有報道患球孢子菌病的母親接受了大劑量氟康唑(每日400至800mg)3個月或超過3個月的治療後,嬰兒出現了多處先天性異常(包括短頭畸形、耳發育不良、前囟門巨大、股骨弓形化和肱橈關節融合)。這些異常是否與使用氟康唑有關尚不清楚。 動物試驗顯示本品具有生殖毒性。針對數百名孕婦的資料顯示,妊娠前三個月應用氟康唑單劑或重複給藥劑量低於每天200mg時,未增加對胎兒造成不良影響的風險。除非有明確需要,妊娠期應避免標準劑量氟康唑短期用藥。除非發生有潛在生命威脅的感染,妊娠期應避免氟康唑大劑量和/或長期治療。 (2)哺乳期用藥:氟康唑可經乳汁分泌,乳汁濃度低於血漿濃度。如果單次使用氟康唑標準劑量200mg(或更低),則可繼續哺乳。多次用藥或使用大劑量氟康唑後,建議停止哺乳。 (3)生育力:氟康唑對雄性或雌性大鼠的生育力無影響。 13、兒童用藥:參見說明書【用法用量】特殊人群用藥-兒童人群和【藥代動力學】兒童藥代動力學。 14、老年用藥:參見說明書【用法用量】特殊人群用藥-老年人和【藥代動力學】老年人藥代動力學。 15、藥物過量:有報告稱氟康唑藥物過量可伴隨幻覺和偏執行為。對用藥過量的患者,應採取對症治療(支援療法及必要時洗胃)。氟康唑大部分由尿排出,強行擴容性利尿可能增加其清除率。3小時的血液透析治療可使氟康唑的血漿濃度降低約50%。

藥物相互作用

本品禁止與以下藥品聯合使用: (1)西沙必利:有報道稱同時使用氟康唑與西沙比利可出現心臟不良事件,包括尖端扭轉型室性心動過速。一項對照研究顯示聯合應用氟康唑(每日一次,每次200mg)與西沙比利(每日四次,每次20mg)後,可引起西沙比利血藥濃度顯著升高以及QTc間期顯著延長。使用氟康唑治療的患者禁止聯合使用西沙比利。 (2)特非那定:因聯合使用唑類抗真菌藥物與特非那定可引起QTc間期延長並繼發嚴重的心律失常,因此進行了多項藥物相互作用研究。其中一項氟康唑劑量為每日200mg的研究未發現QTc間期延長。另外一項研究氟康唑每日給藥劑量為400mg和800mg,證實氟康唑每日劑量在400mg或以上時,聯合應用特非那定可顯著升高特非那定的血藥濃度。氟康唑每日給藥劑量在400mg或以上時,禁止與特非那定聯合用藥。氟康唑每日給藥劑量低於400mg並與特非那定合用時,需密切監測特非那定的血藥濃度。 (3)阿司咪唑:阿司咪唑與氟康唑聯合用藥可能會減緩阿司咪唑的清除,後者血藥濃度升高可導致QT間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。因此阿司咪唑與氟康唑禁止聯合用藥。 (4)匹莫齊特:儘管缺少體外和體內研究,但這兩種藥物聯合應用可能會抑制匹莫齊特代謝,而後者血藥濃度升高可導致QT間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。匹莫齊特與氟康唑禁止聯合用藥。 (5)奎尼丁:儘管缺少體外和體內研究,但這兩種藥物聯合應用可能會抑制奎尼丁代謝,而使用後者與QT間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速有關。奎尼丁與氟康唑禁止聯合用藥。 (6)紅黴素:氟康唑與紅黴素聯合用藥可能會增加心臟毒性(QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速)的風險,因此可能增加心臟猝死的風險。應避免這兩種藥物聯合使用。 2、不推薦本品與滷泛曲林聯合使用:氟康唑可抑制CYP3A4,因此可增加滷泛曲林的血藥濃度。氟康唑與氯氟菲醇聯合用藥可能會增加心臟毒性(QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速)的風險,因此可能增加心臟猝死的風險。應避免這兩種藥物聯合使用。 3、應當謹慎地與碘酮聯合用藥:聯合使用氟康唑和胺碘酮可能會增加QT間期延長。如果必須聯合使用氟康唑和胺碘酮,特別是使用高劑量的氟康唑(800mg)時,必須謹慎。 4、與下列藥物聯合使用時應慎重並調整劑量: (1)利福平:氟康唑和利福平聯合用藥可使氟康唑的藥時曲線下面積(AUC)降低25%,半衰期縮短20%。聯合使用利福平治療的患者應考慮適當提高氟康唑用藥劑量。藥物相互作用的研究結果顯示,當氟康唑與食物、西咪替丁和抗酸藥同時口服,或患者因骨髓移植而接受全身放療後服用氟康唑時,並未發現有明顯氟康唑的吸收障礙。 (2)氫氯噻嗪:一項藥代動力學相互作用研究中,使用氟康唑治療的健康受試者聯合應用多劑量氫氯噻嗪,結果氟康唑的血藥濃度升高了40%。該種幅度的作用提示聯合使用利尿劑的患者無需調整氟康唑用藥劑量。 (3)氟康唑對其他藥物的影響:氟康唑是細胞色素P450(CYP)同工酶2C9的強效抑制劑和3A4的中效抑制劑。氟康唑也是同工酶CYP2C19的抑制劑。除下述觀察到或記載的相互作用外,氟康唑與其它經CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4代謝的藥物聯合使用時可能會增加這些藥物的血藥濃度。因此這些藥物聯合使用應謹慎並密切監測。氟康唑半衰期較長,因此停藥後氟康唑的酶抑制作用可持續4-5天。 ①阿芬太尼:健康志願者接受氟康唑(400mg)和靜脈注射阿芬太尼(20μg/kg)同時治療期間,阿芬太尼AUC10升高了2倍。這一效應的作用機制可能是氟康唑抑制了CYP3A4。這種情況下可能需要調整阿芬太尼的用藥劑量。 ②阿米替林、去甲替林:氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的療效。聯合用藥初期及1周後可能需要檢測5-去甲替林和/或S-阿米替林的血藥濃度。如有必要可調整阿米替林/去甲替林的用藥劑量。 ③兩性黴素B:感染真菌的正常小鼠與免疫抑制小鼠模型聯合應用氟康唑與兩性黴素B後出現以下結果:對於白色念珠菌全身感染,抗真菌療效略有增加;對於新型隱球菌顱內感染,療效無變化;對於煙麴黴菌全身感染,兩種藥物相互拮抗。上述研究結果的臨床意義尚不清楚。 ④抗凝血藥:上市後的臨床報道稱,同其他唑類抗真菌藥相仿,接受氟康唑治療並同服華法林治療的患者隨著凝血酶原時間延長可發生出血性不良事件(皮下瘀血、鼻衄、胃腸道出血、血尿和黑便)。應嚴密監查同時接受香豆素類或者茚二酮抗凝血藥治療患者的凝血酶原時間。 聯合用藥時可能需要調整抗凝藥的用藥劑量。 ⑤苯二氮卓類藥物(短效)即咪達唑侖,三唑侖:口服咪達唑侖後給予氟康唑可引起咪達唑侖血藥濃度明顯升高,並出現精神運動性反應。同時口服200mg氟康唑和7.5mg咪達唑侖使咪達唑侖AUC和半衰期分別升高了3.7倍和2.2倍。同時口服200mg/天氟康唑和0.25mg三唑侖使後者AUC和半衰期分別升高了4.4倍和2.3倍。與氟康唑同時使用時,三唑侖的作用增強並延長。咪達唑侖的這種作用在口服氟康唑患者中較靜脈給藥氟康唑患者表現得更為明顯。如患者需要同時接受氟康唑和苯二氮卓類藥物治療,應考慮減少苯二氮卓類藥物的劑量,並對患者進行適當的監查。 ⑥卡馬西平:氟康唑可抑制卡馬西平的代謝,使卡馬西平的血藥濃度增加30%,因此具有導致卡馬西平毒性增加的風險。可根據藥物濃度監測結果或臨床療效決定是否需要調整卡馬西平用藥劑量。 ⑦鈣通道阻滯劑:部分二氫吡啶鈣通道阻滯劑(硝苯地平、伊拉地平、氨氯地平、非洛地平)經CYP3A4代謝。氟康唑可能具有增加上述鈣通道阻滯劑全身暴露的潛在效應,因此建議密切監測不良事件。 ⑧塞來昔布:氟康唑(每日一次,每次200mg)與塞來昔布(200mg)聯合治療時,塞來昔布的血藥峰濃度與藥時曲線下面積分別增加了68%和134%。因此聯合用藥時可將塞來昔布的劑量調整為正常推薦劑量的一半。 ⑨環磷醯胺:環磷醯胺與氟康唑聯合用藥可導致血膽紅素和血肌酐濃度升高。因此聯合用藥時需考慮血膽紅素和血肌酐濃度升高可能導致的風險。 ⑩芬太尼:已有1例死亡病例報道可能與芬太尼-氟康唑的藥物相互作用有關。在健康志願者中,氟康唑顯著延遲芬太尼的消除。芬太尼血藥濃度升高可能導致呼吸抑制。患者應仔細監測呼吸抑制的潛在風險。可能有必要進行芬太尼劑量調整。 ⑪HMG-CoA還原酶抑制劑:有些HMG-CoA還原酶抑制劑經CYP3A4代謝(如阿託伐他汀、辛伐他汀),有些經CYP2C9代謝(如氟伐他汀);這些藥物與氟康唑聯合使用時,可使肌病與橫紋肌溶解的風險增加。如必須聯合用藥,需觀察患者肌病與橫紋肌溶解相關症狀,並密切監測肌酐激酶水平。如果檢測到肌酐激酶水平顯著增加,或者確診/擬診為肌病/橫紋肌溶解症,則HMG-CoA還原酶抑制劑必須停藥。 (3)免疫抑制劑: ①環孢素:氟康唑可顯著增加環孢素的藥物濃度和藥時曲線下面積。氟康唑(200mg每天)與環孢素(2.7mg/kg/天)同時治療期間,環孢素AUC升高1.8倍。可根據環孢素的血藥濃度減少用藥劑量。 ②依維莫司:儘管無體內體外研究,氟康唑會抑制CYP3A4從而提高依維莫司血藥濃度。 ③西羅莫司:氟康唑可增加西羅莫司的血藥濃度,其機制可能是抑制西羅莫司透過CYP3A4及P糖蛋白代謝所致。聯合用藥時可根據臨床療效或血藥濃度監測結果調整西羅莫司的用藥劑量。 ④他克莫司:氟康唑可抑制他克莫司在腸道透過CYP3A4代謝,因此與口服他克莫司聯合用藥時可使後者血藥濃度增高達5倍。而他克莫司靜脈給藥時未觀察到顯著的藥代動力學變化。他克莫司血藥濃度升高與腎毒性相關。因此氟康唑與口服他克莫司聯合用藥時,需根據他克莫司血藥濃度適當降低用藥劑量。 ⑤氯沙坦:氟康唑可抑制氯沙坦代謝為活性代謝物(E-3174),而後者在拮抗血管緊張素II受體過程中起主要作用。因此聯合應用這兩種藥物的患者需連續監測血壓水平。 ⑥美沙酮:氟康唑可增加美沙酮的血藥濃度,聯合用藥時可能需要調整美沙酮的用藥劑量。 ⑦非甾體抗炎藥:氟比洛芬與氟康唑聯合用藥時血藥峰濃度和藥時曲線下面積分別比氟比洛芬單藥治療時增加了23%和81%。同樣消旋布洛芬(400mg)與氟康唑聯合用藥時藥理學活性異構體S-(+)-布洛芬的血藥峰濃度和藥時曲線下面積分別比消旋布洛芬單藥治療時增加了15%和82%。雖然沒有經過特定的研究,但是氟康唑具有增加其它經CYP2C9代謝的非甾體抗炎藥(如萘普生、氯諾昔康、美洛昔康、雙氯芬酸)全身暴露的潛在作用。建議密切監測非甾體抗炎藥相關的不良事件與毒性。聯合用藥時可能需要調整非甾體抗炎藥的用藥劑量。 ⑧苯妥英:氟康唑可抑制苯妥英在肝臟的代謝。氟康唑200mg和苯妥英250mg同時多次靜脈用藥可使苯妥英AUC24和Cmin分別升高75%和128%。聯合用藥時需檢測苯妥英血藥濃度,防止苯妥英毒性的發生。 ⑨潑尼松:有1例病例報道1名接受潑尼松治療的肝臟移植患者在為期3個月的氟康唑治療中止後出現了急性腎上腺皮質功能不全。這可能與氟康唑停藥引起CYP3A4活性增強,進而導致潑尼松代謝速度加快有關。長期接受氟康唑與潑尼松聯合用藥的患者,氟康唑停藥後應密切監測腎上腺皮質功能不全的出現。 ⑩利福布汀:有報道氟康唑與利福布汀合用存在藥物相互作用,導致利福布汀血清濃度升高(其AUC升高達到80%)。有報道氟康唑與利福布汀合用可引起葡萄膜炎。聯合治療時,應考慮利福布汀毒性症狀。 ⑪沙奎那韋:氟康唑可抑制沙奎那韋在肝臟經CYP3A4及P糖蛋白代謝,因此可使沙奎那韋的藥時曲線下面積增加約50%,血藥峰濃度增加約55%,尚未研究過氟康唑與沙奎那韋/利托那韋之間的相互作用,可能更為明顯。聯合用藥時可能需要調整沙奎那韋的用藥劑量。 ⑫磺脲類藥物:聯合用藥研究已證明氟康唑可延長健康受試者口服磺脲類藥物(如氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲)的半衰期。聯合用藥時建議密切監測血糖水平並適度降低磺脲類藥物用量。 ⑬茶鹼:一項與安慰劑對照的藥物相互作用研究顯示,氟康唑200mg,連用14日可導致茶鹼平均血漿消除率降低18%。接受高劑量茶鹼治療或具有其它茶鹼中毒危險的患者,在合用氟康唑時應注意觀察其茶鹼中毒症狀;如患者出現中毒症狀,應相應調整治療方案。 ⑭長春花鹼類藥物:雖然尚無研究,但氟康唑可能會增加長春花鹼類藥物(如長春新鹼、長春鹼)的血藥濃度並導致神經毒性,這可能與抑制CYP3A4有關。 ⑮維生素A:病例報告中,1名接受全反式維甲酸(維生素A的一種酸式)和氟康唑聯合用藥的患者出現了中樞神經系統相關不良反應(表現為假腦瘤綜合徵),而氟康唑停藥後消失。此類藥物可聯合使用,但應牢記其中樞神經系統相關不良反應的出現。 ⑯伏立康唑:(CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制劑):8名健康男性受試者同時口服伏立康唑(400mgQ12h,1天;隨後200mgQ12h,2.5天)和氟康唑(第1天400mg;隨後200mgQ24h,共用4天),致伏立康唑Cmax和AUC平均分別升高了57%(90%CI:20%,107%) 和79%(90%CI:40%,128%)。尚未確定可消除此影響的降低伏立康唑和氟康唑用藥劑量和/或頻率。如果在氟康唑之後使用伏立康唑,建議對伏立康唑相關不良事件進行監測。 ⑰齊多夫定:氟康唑與口服齊多夫定聯合用藥時可使後者清除速度降低約45%,因此可使齊多夫定的血藥峰濃度與藥時曲線下面積分別增加84%與74%。同時,齊多夫定的半衰期延長了約128%。因此聯合用藥時需密切監測齊多夫定相關不良反應的出現。必要時可考慮降低齊多夫定的用藥劑量。 ⑱阿奇黴素:一項開放、隨機、3交叉的藥代動力學研究在18例健康受試者中進行,評價阿奇黴素(口服單劑1200mg)與氟康唑(口服單劑800mg)的相互作用。結果顯示阿奇黴素與氟康唑未存在明顯的藥代動力學相互作用。 ⑲口服避孕藥:目前已有兩項關於多劑量氟康唑與口服避孕藥聯合用藥的藥代動力學研究。其中氟康唑劑量為50mg的研究中,激素水平與藥物之間無明顯關聯;而氟康唑劑量為200mg的研究中,乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的藥時曲線下面積分別增加了40%和24%。因此這些劑 量的氟康唑多劑量給藥對口服避孕藥的療效影響不大。 ⑳Ivacaftor:氟康唑與囊性纖維化跨膜轉導調節器(CFTR)增效劑ivacaftor聯合用藥後,ivacaftor暴露量升高3倍,羥甲基ivacaftor(M1)暴露量升高1.9倍。對於正在聯合使用CYP3A中效抑制劑如氟康唑和紅黴素的患者,建議減少ivacaftor劑量到150mg每日一次。

藥理作用

氟康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥之一,它是真菌甾醇合成的強效、特異性抑制劑。口服和靜脈注射氟康唑對各種真菌感染動物模型有效。已證實氟康唑對條件致病真菌引起的感染有效,如念珠菌屬感染,包括免疫缺陷動物的系統性念珠菌病;新型隱球菌感染,包括顱內感染;小孢子菌屬和毛癬菌屬感染。氟康唑還對地方性真菌病動物模型有效,包括皮炎芽生菌感染;粗球孢子菌感染,包括顱內感染;莢膜組織胞漿菌等在正常動物和免疫功能抑制動物中引起的感染。有報道,發生非白念珠菌念珠菌屬二重染時,由於念珠菌性(如克柔念珠菌)通常對氟康唑不敏感,對這些病例需採用其它抗真菌治療方案。氟康唑對真菌的細胞色素P-450依賴酶具有高度特異性。氟康唑每日50mg,連用28天,對男性的血漿睪丸酮濃度或育齡婦女的血漿類固醇濃度無影響。氟康唑每日200至400mg,對男性健康志願者的內源性類固醇水平或促腎上腺皮質激素刺激效應無明顯影響。與安替比林藥物相互作用的研究表明,單劑量或多劑量使用氟康唑50mg不影響安替比林的體內代謝。

毒理作用

1、致癌作用:小鼠和大鼠分別按2.5、5或10mg/kg體重/日劑量(約為人體推薦劑量的2-7倍)口服氟康唑24個月,提示氟康唑無致癌作用。雄性大鼠接受5和10mg/kg體重/日氟康唑治療後,其肝細胞腺瘤發生率升高。 2、致畸作用:無論有代謝活性或無代謝活性的氟康唑,對4株鼠傷寒沙門菌和小鼠淋巴瘤L5178Y系統致畸試驗的結果均為陰性。體內細胞遺傳學研究(豚鼠骨髓細胞,隨後口服氟康唑)和體外研究(人體淋巴細胞暴露在濃度為1000μg/ml的氟康唑中)的結果顯示,氟康唑無致染色體突變作用。 3、對生育力的損害:雖然口服氟康唑20mg/kg體重可輕度延遲大鼠的分娩過程,但雄性和雌性大鼠分別接受口服氟康唑5、10或20mg/kg體重/日劑量治療,或每日胃腸外給予5、25或75mg/kg體重治療,本品不影響其生育力。在大鼠圍產期靜脈注射氟康唑5、20和40mg/kg體重的研究中觀察到,一些雌鼠接受20mg/kg體重(接近人體推薦劑量的5-15倍)和40mg/kg體重後出現難產和延遲分娩,而在接受5mg/kg體重後則未發生上述情況。在這些劑量下,分娩的紊亂可表現為死胎數量輕度增加和存活新生鼠數量減少。大劑量氟康唑對大鼠分娩的影響與其對該種群特異性的降低雌激素水平的特性有關。在接受氟康唑治療的婦女中尚未觀察到這種激素水平的變化(參見藥效學特性)。 

藥代動力學

1、氟康唑口服與靜脈注射的藥代動力學特性相似。氟康唑口服吸收良好,且血漿濃度(和系統生物利用度)可達同劑量藥物靜脈給藥後濃度的90%以上。口服吸收不受進食影響。禁食條件下,服用氟康唑後0.5-1.5小時血漿濃度達峰值,血漿消除半衰期接近30小時。血漿濃度與給藥劑量成正比。氟康唑每日一次給藥4-5天后,可達到其穩態濃度的90%。 2、給予氟康唑飽和劑量(第一天),即相當於每日常規劑量的2倍後,其血漿濃度可在第二天接近穩態濃度的90%。表觀分佈容積接近體內水分總量。血漿蛋白結合率低(11-12%)。 3、研究顯示,氟康唑能夠很好地滲透到各種體液中。氟康唑在唾液和痰液中的濃度與血漿濃度相近。在真菌性腦膜炎患者的腦脊液中,氟康唑濃度約為同時間血漿濃度的80%。 4、氟康唑在面板角質層、表皮真皮層和分泌的汗液中可達到高濃度,甚至超過其血清濃度。氟康唑可在角質層中蓄積。氟康唑50mg,每日一次,連服12天后,其濃度為73μg/g,停藥7天后,其濃度仍未5.8μg/g。氟康唑150mg,每週一次,用藥第7天,藥物在角質層中的濃度為23.4μg/g,第二次服藥7天后,藥物濃度仍達7.1μg/g。 5、氟康唑150mg,每週一次,連用4個月後,在正常人和患者指甲的濃度分別為4.05μg/g和1.8μg/g;並且在治療結束6個月後仍能在指甲中檢測到氟康唑。 6、氟康唑的主要排洩途徑為腎臟,接近80%劑量的藥物在尿中以原形排出。氟康唑的消除率與肌酐清除率成正比。未發現血液迴圈中有氟康唑的代謝產物。 7、氟康唑的血漿消除半衰期長,因此可用單劑量治療陰道念珠菌病,每一次和每週用藥治療其他適應症。 8、一項研究比較了氟康唑兩種製劑單劑量服用100mg後的唾液及血藥濃度,即口服膠囊劑混懸液含漱並在口腔內保留2分鐘吞服。在氟康唑混懸液攝入後5分鐘可觀察到藥物在唾液中達到峰濃度,此濃度超過氟康唑膠囊口服後4小時藥物在唾液中所達到峰濃度的182倍。約4小時後,服用兩種製劑者唾液中氟康唑的濃度相近。氟康唑混懸液在唾液中的平均藥時曲線下面積(AUC)明顯超過膠囊劑。從唾液和血漿的藥代動力學引數來看,兩種劑型的藥物消除率無明顯不同。 8、兒童藥代動力學: 已報道的兒童藥代動力學引數如下所示: (1)11天-11個月,單劑量靜脈給藥3mg/kg體重,半衰期23小時,AUC110.1μg·h/ml。 (2)9個月-13歲,單劑量口服2mg/kg體重,半衰期25.0小時,AUC94.7μg·h/ml。 (3)9個月-13歲,單劑量口服8mg/kg體重,半衰期19.5小時,AUC362.5μg·h/ml。 (4)5歲-15歲,多劑量口服2mg/kg體重,半衰期17.4小時1,AUC67.4μg·h/ml。 (5)5歲-15歲,多劑量口服4mg/kg體重,半衰期15.2小時1,AUC139.1μg·h/ml。 (6)5歲-15歲,多劑量口服8mg/kg體重,半衰期17.6小時1,AUC196.1μg·h/ml。 (7)5歲-15歲多劑量靜脈給藥3mg/kg體重,半衰期15.5小時,AUC41.6μg·h/ml。 注1:所示為服藥最後一天測定的結果。 (8)對收住在重症監護病房的早產兒(孕期為28周左右)的研究顯示,靜脈應用氟康唑6mg/kg體重,每3天給藥一次療程共5天后,氟康唑的平均消除半衰期(小時)第1天為74(44-185),隨著日齡的增長消除半衰期逐漸縮短,第7天平均為53(30-131),第13天為47(27-68)。 (9)氟康唑的平均藥時曲線下面積(μg;h/ml)第一天為271(173-385),第7天為490(292-734)。第13天為360(167-566)。 (10)氟康唑的平均分佈容積(ml/kg)第一天為1183(1070-1470),隨著日齡的增長而逐漸增加,第7天為1184(510-2130),第13天為1328(1040-1680)。

貯藏方法

遮光,密封,在陰涼處(不超過20℃)儲存。

有效期

24個月

免責聲明:

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