阿德福韋酯 - 西藥

阿德福韦酯。西药名。常用剂型有胶囊剂、片剂、分散片。用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

成分

本品主要成份為阿德福韋酯。

性狀

（1）阿德福韋酯片：為類白色或類白色片。 （2）阿德福韋酯膠囊：為硬膠囊，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。 （3）阿德福韋酯分散片：白色至類白色片。

適應症

本品用於治療有乙型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

規格

（1）阿德福韋酯片：10mg。 （2）阿德福韋酯膠囊：10mg。 （3）阿德福韋酯分散片：10mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。成人（18-65歲）： 1、本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。 2、治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。 3、患者應當定期監測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。

不良反應

尚不明確。

禁忌

阿德福韋酯禁止用於已證實對本品的任何組分過敏的病人。

注意事項

1、病人停止乙肝治療會發生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。 2、對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些患者必須密切監測腎功能並適當調整劑量。 3、使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。 4、單用核苷類似物或合用抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有肝臟脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。 5、因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。 6、臨床醫生應充分了解阿德福韋酯藥物不良反應並及時識別，對於使用阿德福韋酯出現低磷血癥及骨軟化患者，應及時採取停藥或相關對症治療等措施。患者使用阿德福韋酯時，應常規監測腎功能和血清磷。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應避免授乳。 8、兒童用藥：阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用於兒童和青少年。 9、老年用藥：阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。 10、藥物過量： （1）每日服用阿德福韋酯500mg兩週和250mg十二週會引起胃腸道副反應。如果發生過量服藥，應對毒性反應進行監測並進行必要的治療。 （2）如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支援療法。可以透過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104ml/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

藥物相互作用

1、阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時(>4000倍)，阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。 2、阿德福韋透過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排洩。除布洛芬、拉米夫定、對乙醯氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基異唑和替諾福韋DF外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。 3、10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。當阿德福韋酯與腎臟排洩藥物或其他已知影響腎臟功能的藥物聯合應用，應該密切監測患者的不良事件。 4、阿德福韋酯不改變拉米夫定、甲氧苄啶磺胺甲基異惡唑對乙醯氨基酚和布洛芬的藥代動力學。當阿德福韋酯與拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基異惡唑和對乙醯氨基酚同時使用，阿德福韋酯的藥代動力學未發生改變。 5、當10mg阿德福韋酯與布洛芬(800mg，1日3次)同時使用，阿德福韋酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加，該增加似乎由於口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。

藥理作用

1、作用機制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽透過下列兩種方式來抑制HBVDNA多聚酶（逆轉錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。 2、抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC₅₀）為0.2-2.5μM。 3、耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBVDNA的患者進行了長期耐藥性分析（96-144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外硏究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5-3倍，產生這種變異的2/3名患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0-48周為0%（0/629），49-96周為2%（6/293），97-144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。 4、交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數為4.3log10複製數/毫升。含DNA多聚酶變變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2-3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理作用

1、慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3-10倍。 2、遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿徳福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。 3、生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。 4、致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

藥代動力學

1、據國外文獻報道：阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前體藥物。口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。健康志願者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。口服阿德福韋酯10mg後，阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg後達到血藥峰濃度（C_max）的中位數時間為1.75小時（範圍:0.58-4.0小時）。C_max的中位數為16.70（9.66-30.56）ng/ml，AUC_0-∞的中位數為204.40（109.75-356.05）ng·h/ml。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25mg/ml時體外與人血漿或血清蛋白結合率≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分佈體積分別為392±75和352±9ml/kg。臨床前研究表明，口服阿德福韋酯後，阿德福韋在大多陣列織有分佈，分佈濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。 2、根據體外實驗結果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋透過CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性較小。口服阿德福韋酯10mg穩態24h從尿中回收阿德福韋45%。 3、健康成年中國受試者空腹口服單劑量10mg、20mg、40mg阿德福韋酯，AUC_0-24分別為：229.41±37.00、433.62±111.33和706.66±185.85ng·h/ml；AUC_0-∞分別為：233.07±37.16、437.85±111.13和712.21±185.31ng·h/ml；半衰期分別為6.81±0.84、7.45±1.13和7.68±1.75h；藥物達峰時間T_max分別為1.28±0.36、1.14±0.6和1.11±0.4h；峰濃度C_max分別為23.53±4.87、47.94±8.34和85.31±18.79ng/ml。 4、輕度腎損害（肌酐清除率50ml/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率＜50ml/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔。 （1）肌酐清除率20-49ml/min，推薦劑量10mg每48小時1次。 （2）肌酐清除率10-19ml/min，推薦劑量10mg每72小時1次。 （3）血液透析的患者，推薦劑量透析後，10mg每7天1次。 5、中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。 6、食物不影響阿德福韋的藥代動力學。

貯藏方法

避光、陰涼乾燥處（不超過20℃），密封儲存。

有效期

24個月