利培酮片 - 西藥

利培酮片,西药名。为精神安定药。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如:幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如:反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,本品可继续发挥其临床疗效。

成分

本品活性成份為利培酮。

性狀

本品為薄膜衣片,除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀(如:幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性症狀(如:反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂症有關的情感症狀(如:抑鬱、負罪感、焦慮)。對於急性期治療有效的患者,在維持期治療中,本品可繼續發揮其臨床療效。

規格

(1)1mg;(2)2mg;(3)3mg。

用法用量

1、由使用其它抗精神病藥改用本品者:開始使用時,應漸停原先使用的抗精神病藥。若患者原來使用的是抗精神病藥的長效注射劑,則在原定下一次注射時開始使用本品替換該藥治療。對已用的抗帕金森氏症藥物是否需要繼續使用則應定期地進行再評定。2、成人:(1)應在三天以上的時間內逐漸將劑量加大到一日二次,一次3mg。不論是急性還是慢性精神分裂症患者,起始劑量均應一日二次,一次1mg;第二天應增加到一日二次,一次2mg;第三天應增加到一日二次,一次3mg。此後,可維持此劑量不變,或根據個體情況作進一步調整。一般情況下,最適劑量為一日二次,一次2-4mg。(2)劑量超過一日二次,一次5mg,並不比較低劑量更為有效,而且會引起錐體外系症狀。因此,每日劑量一般不超過10mg。(3)當需要增加鎮靜作用時,可加服苯二氮卓類藥物。3、老年人:建議起始劑量為每日二次,每次0.5mg。根據個體需要,劑量逐漸加大到一日二次,一次1-2mg。在獲得更多經驗前,老年人應慎用利培酮。4、腎病和肝病患者:建議起始劑量為一日二次,一次0.5mg。根據個體需要,劑量逐漸加大到一日二次,一次1-2mg。在獲得更多經驗前,腎病和肝病患者應慎用利培酮。

臨床應用及指南

1、秦秋紅,姜濤透過鹽酸丁螺環酮片聯合利培酮片對穩定期精神分裂症患者陰性症狀的療效觀察,得出結論利培酮片聯合鹽酸丁螺環酮片對改善穩定期精神分裂症患者陰性症狀安全有效。(中國醫藥,2018,13(06):866-869.)2、黃定敏透過聯用利培酮片和丙戊酸鈉緩釋片治療躁狂症的效果探析,得出結論聯用利培酮片和丙戊酸鈉緩釋片治療躁狂症的效果較為理想。(當代醫藥論叢,2018,16(09):168-169.)

不良反應

1、與服用本品有關的常見不良反應是:失眠、焦慮、激越、頭痛、口乾。2、較少見的不良反應是:嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、噁心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他過敏反應。3、可能引起錐體外系症狀,如:肌緊張、震顫、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能和急性張力障礙。透過降低劑量或給予抗帕金森氏綜合徵的藥物可消除。4、偶爾會出現(體位性)低血壓、(反射性)心動過速或高血壓的症狀。5、會出現體重增加、水腫和肝酶水平升高的現象。6、在國外臨床研究中,報道了利培酮片治療具有痴呆相關精神症狀的老年患者(平均年齡85歲)的腦血管不良事件,如中風、短暫性腦缺血的發作,包括死亡事件的發生率顯著高於安慰劑。7、偶爾會由於病人煩渴或抗利尿激素分泌失調(SIADH)引發水中毒。8、會引起血漿中催乳素濃度的增加,其相關症狀為:溢乳、男子女性型乳房、月經失調、閉經。9、偶見遲發性運動障礙、惡性綜合徵、體溫失調以及癲癇發作。10、有輕度中性粒細胞和/或血小板計數下降的個例報道。

禁忌

已知對本品成份過敏的患者以及15歲以下的兒童禁用本品。

注意事項

1、患有帕金森氏綜合徵的病人應慎用本品,因為在理論上該藥會引起此病的惡化。2、經典的抗精神病藥會降低癲癇的發作閾值,故患有癲癇的病人應慎用本品。3、具有痴呆相關精神症狀的老年患者在使用本品時可能出現腦血管不良事件發生的風險增大,需注意。4、服用本品的患者應避免進食過多,以免發胖。5、鑑於本品對中樞神經系統的作用,在與其他作用於中樞的藥物同時服用時應慎重。6、患有心血管疾病的人(如心衰、心肌梗死、傳導異常、脫水、失血及腦血管病變)應慎用,從小劑量開始並應逐漸加大劑量(見【用法用量】)。7、由於本品具有α受體阻斷活性,因此在用藥初期和加藥速度過快時會發生(體位性)低血壓,此時則應考慮減量。8、同其他具有多巴胺受體拮抗劑性質的藥物相似,引起遲發性運動障礙,其特徵為有節律的不隨意運動,主要見於舌及面部。如果出現遲發性運動障礙,應停止服用所有的抗精神病藥。9、已有報道指出,服用經典的抗精神病藥會出現惡性綜合徵,其特徵為高熱、顫抖、意識改變和肌酸磷酸酶水平升高。此時應停用包括本品在內的所有抗精神病藥物。10、本品對需要警覺性的活動有影響。因此,在瞭解到患者對該藥的敏感性前,建議患者不應駕駛汽車或操作機器。11、孕婦及哺乳期婦女用藥:懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。動物實驗表明:利培酮對生殖無直接的毒性,也無致畸作用。儘管如此,除非益處明顯大於可能的危險,懷孕婦女仍不應服用本品。本品是否會經人體乳汁排洩尚不清楚。動物實驗表明,利培酮和9-羥基利培酮會經動物乳汁排出。因此,服用本品的婦女不應哺乳。12、兒童用藥:對於15歲以下兒童目前尚缺乏足夠的臨床經驗。13、老年用藥:建議起始劑量為一日0.5mg或更低,根據個體需要,劑量逐漸加大到一日2次,一次1-2mg。劑量調整間隔應不少於1周,劑量增減的幅度為每日二次,每次0.5mg。在獲得更多的經驗前,老年人加量過程中應慎重。14、藥物過量:一般來說,所報道的過量時的症狀和體徵均為其藥理作用的延伸所致,包括嗜睡和鎮靜,心動過速和低血壓、以及錐體外系症狀。曾有一例同時患有低鉀症的患者服用了360mg的本品,結果出現Q-T間期延長。急性過量時,應使用多種措施進行解救。建立並維持一個暢通的氣道、確保足夠的氧氣和良好的換氣,洗胃(若患者意識喪失應插管進行)後應再服用活性炭和輕瀉劑,並應立即進行心血管系統監測,其中包括連續的心電圖監測,以發現可能出現的心律失常。本品無特異的拮抗劑。因此,應採用正確的支援療法。對低血壓及迴圈衰竭可採用靜脈輸液,或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。出現嚴重的錐體外系症狀時,則應給予抗膽鹼藥,在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。

藥物相互作用

1、本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺促效劑的作用。2、當和其它高度蛋白結合的藥物一起服用時,不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。3、醯胺咪嗪及其它的肝酶誘導劑會降低本品活性成份的血漿濃度,一旦停止使用醯胺咪嗪或其它肝酶誘導劑,則應重新確定使用本品的劑量,必要時可減量。4、吩噻嗪、三環抗抑鬱藥和一些β-阻斷劑會增加本品的血藥濃度,但不增加抗精神病活性成份的血藥濃度。

藥理作用

利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑,對5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對其他受體亦有拮抗作用,但較弱。對5HT1C,5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力,對D1及氟哌丁苯敏感的α受體親和力弱,對M受體或β1及β2受體沒有親和作用。利培酮治療精神分裂症的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D2受體及5HT2受體拮抗聯合效應的結果。對D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。

毒理作用

1、遺傳毒性:Ames逆向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修復試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發現利培酮有潛在致突變性。2、生殖毒性:(1)在Wistar大鼠的生殖毒性研究中,利培酮0.16-5mg/kg(以mg/m2計,為人最大推薦劑量的0.1-3倍)降低交配次數,但不影響生育力。該影響只發生在雌性大鼠上,在只給予雄性大鼠藥物處理的I段試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中,利培酮劑量為0.31-5mg/kg(以mg/m2計,為人最大推薦劑量的0.6-10倍)時,精子活力及濃度下降,相同劑量下血清睪酮水平劑量相關性降低。停藥後,血清睪酮水平及精子引數可部分恢復,但仍處於低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。(2)在SD及Wistar大鼠和紐西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為0.63到10mg/kg-0.31到5mg/kg(以mg/m2計,分別為人最大推薦劑量的0.6-6倍和0.4-6倍)的致畸作用研究。與對照組比較,未觀察到畸形發生率增加。劑量在0.16-5mg/kg(以mg/m2計,分別為人最大推薦劑量的0.1-3倍)時,大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由於對胎仔或幼仔的直接作用,還是對母鼠的影響造成。(3)沒有觀察到引發大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項III段研究中,2.5mg/kg(以mg/m2計,人最大推薦劑量的1.5倍)時,大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中,對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、與母鼠給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外,還有與母鼠給藥量相關的幼仔出生第一天死亡增加,無論幼仔是否交叉撫養。利培酮對母體行為有損害,由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增加量和生存率降低(哺乳第1-4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m2計,人最大推薦劑量的3倍)劑量組中觀察到。(4)利培酮可透過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。動物研究顯示,利培酮可經乳汁分泌。3、致癌性:小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(小鼠以mg/kg計,分別為人最大推薦劑量的2.4、9.4、37.5倍,大鼠以mg/m2計,分別為人最大推薦劑量的0.4、1.5、6倍),給藥週期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示,垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤(endocrinepancreasadenomas)和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。抗精神病藥物可使齧齒類動物催乳素水平長期升高。在利培酮致癌性試驗中沒有測定催乳素水平,但在亞慢性毒性研究中的測定結果顯示,與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病藥物長期給藥時,在齧齒類中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加,並認為是由催乳素介導。在齧齒類上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不清楚。

藥代動力學

利培酮經口服後可完全吸收,並在1-2小時內達到血藥濃度峰值,其吸收不受食物影響,在體內,利培酮部分代謝成9-羥基利培酮,後者與利培酮有相似的藥理作用。本品在體內可迅速分佈,利培酮的血漿蛋白結合率為88%,9-羥基利培酮的血漿蛋白結合率為77%。該藥的消除半衰期為3小時左右,抗精神病有效成分的消除半衰期為24小時。大多數病人在1天內達到利培酮的穩態,經過4-5天達到9-羥基利培酮的穩態。用藥一週後,70%的藥物經尿液排洩,14%的藥物經糞便排洩,經尿液排洩的部分中,35%-45%為利培酮和9-羥基利培酮,其餘為非活性代謝物。老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高,清除速度較慢。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。2、取含量測定項下的供試品溶液,照紫外-可見分光光度法(通則0401)測定,在277nm的波長處有最大吸收,在253nm的波長處有最小吸收。

檢查

1、有關物質:取本品細粉適量(約相當於利培酮5mg),置10ml量瓶中,加流動相適量,超聲使利培酮溶解,放冷,用流動相稀釋至刻度,搖勺,離心,濾膜濾過,取續濾液作為供試品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;精密量取對照溶液1ml,置20ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為靈敏度溶液。照利培酮有關物質項下方法測定。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰(相對保留時間0.3之前的峰不計),單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍(0.5%),各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積(1.0%)。2、含量均勻度:以含量測定項下測得的每片含量計算,應符合規定(通則0941)。3、溶出度:取本品,照溶出度與釋放度測定法(通則0931第二法),以0.1mol/L鹽酸溶液500m為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經30分鐘時,取溶液濾過,取續濾液作為供試品溶液;另精密稱取利培酮對照品適量,加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含2g(1mg規格)或4g(2mg規格)或6g(3mg規格)的溶液,作為對照品溶液。照含量測定項下的方法,檢測波長為280m,理論板數按利培酮峰計算不低於3000精密量取供試品溶液與對照品溶液各50l,分別注人液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標示量的75%,應符合規定。4、其他:應符合片劑項下有關的各項規定(通則0101)。

含量測定

照高效液相色譜法(通則0512)測定。1、色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(AgilentExtendC18,4.6mm×250mm,5μm或效能相當的色譜柱);以甲醇-0.05mol/L醋酸銨溶液(用氨試液調節pH值至7.0)(60:40)為流動相;檢測波長為234mm。調節流速使利培酮峰的保留時間約為8分鐘。理論板數按利培酮峰計算不低於5000,利培酮峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。2、測定法:取本品10片,分別置50m(1mg規格)或100ml(2mg、3ng規格)量瓶中,加流動相適量,超聲使利培酮溶解,放冷,用流動相稀釋至刻度,搖勻,離心,濾膜濾過,取續濾液作為供試品溶液;另取利培酮對照品適量,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20μg(1mg、2mg規格)或30g(3mg規格)的溶液,作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積分別計算每片的含量,求出10片的平均含量,即得。3、本品含利培酮(C23H27FN4O2)應為標示量的90.0%-110.0%。

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