託珠單抗注射液 - 西藥

托珠单抗注射液，西药名。用于治疗对改善病情的抗风湿药物治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者，以及治疗此前经非甾体抗炎药和糖皮质激素治疗应答不足的2岁或2岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎。

成分

本品主要成分為託珠單抗。

性狀

本品為澄清至半透明的無色至淡黃色液體。

適應症

1、類風溼關節炎（RA）：本品用於治療對改善病情的抗風溼藥物（DMARDs）治療應答不足的中到重度活動性類風溼關節炎的成年患者，託珠單抗與甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs聯用。2、全身型幼年特發性關節炎（sJIA）：本品用於治療此前經非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素治療應答不足的2歲或2歲以上兒童的活動性全身型幼年特發性關節炎（sJIA），可作為單藥治療（對甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治療）或者與甲氨蝶呤聯合使用。

規格

（1）80mg/4ml；（2）200mg/10ml；（3）400mg/20ml。

用法用量

1、一般用法：（1）類風溼關節炎（RA）：①託珠單抗的成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與MTX或其它DMARDs藥物聯用。出現肝酶異常、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低時，可將託珠單抗的劑量減至4mg/kg。②需由醫療專業人員以無菌操作方法將託珠單抗用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100ml。③建議託珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。④對於體重大於100kg的患者，每次推薦的滴注劑量不得超過800mg。（2）全身型幼年特發性關節炎（sJIA）：①託珠單抗可以單獨應用或和甲氨蝶呤聯合使用。對於sJIA患者，推薦每2周靜脈滴注1次，建議託珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。推薦劑量為患者體重＜30kg，12mg/kg，每2周給藥一次；患者體重≥30kg，8mg/kg，每2周給藥一次。②劑量調整不能僅根據單次體重測量結果，因為體重會上下浮動。③與給藥有關的實驗室指標改變（包括肝酶升高、中性粒細胞減少和血小板減少）時，可能需要暫停給藥。④對於體重≥30kg的sJIA患者，根據體重計算所需託珠單抗溶液的體積，在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至100ml，用於靜脈輸注。⑤對於體重＜30kg的sJIA患者，根據體重計算所需託珠單抗溶液的體積，在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至50ml，用於靜脈輸注。2、劑量調整建議：詳見說明書。

不良反應

本品的不良反應有：感染、胃腸穿孔、輸液反應、免疫原性、惡性腫瘤等。詳見說明書。

禁忌

1、對託珠單抗或者對任何輔料發生超敏反應的患者禁用。2、感染活動期患者。

注意事項

1、一般事項：（1）感染（包括嚴重感染）：已有報道，接受免疫抑制劑（包括託珠單抗）治療類風溼關節炎的患者發生了因細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、原蟲或其他機會性病原體引起的嚴重感染，甚至致死性感染。最常見的嚴重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒症和細菌性關節炎。使用託珠單抗治療發生的機會性感染包括結核菌、隱球菌、麴菌、念珠菌和肺孢子蟲感染。臨床試驗中未報告的其他嚴重感染也可能發生（如組織胞漿菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表現為播散性而非區域性感染。通常情況下類風溼關節炎患者會合並使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇，而這類藥物除了對類風溼關節炎的治療作用外，還會增加患者感染的風險。（2）對感染活動期（包括區域性感染）患者不得給予託珠單抗。下列患者在開始託珠單抗治療前應進行利益風險評估：①慢性或複發性感染。②暴露於結核病。③有嚴重或機會性感染史。④居住在或到地方性結核病或地方性真菌病地區旅行。⑤患有可使其易感的基礎病。應密切監察患者在使用託珠單抗治療期間和治療後出現的感染症狀和體徵，因為急性炎症的症狀和體徵可因急性期反應物的抑制而減輕。如果有任何提示感染的症狀出現，應指導患者立即與醫生聯絡，以確保迅速評估並採取適當的治療。患者如發生嚴重感染、機會性感染或膿毒症，應中斷託珠單抗治療。對使用託珠單抗治療期間的新發感染者應進行針對免疫系統受損患者的快速和全面診斷檢查，應適當選擇抗菌藥物治療，並密切監察患者。（3）憩室炎併發症：已有RA患者發生憩室炎的併發症憩室穿孔事件的報道。對於既往有腸潰瘍或憩室炎病史的患者，在使用託珠單抗時應格外注意。若患者出現潛在憩室炎併發症的徵象（如腹痛），則應立即進行檢查以早期診斷是否出現胃腸穿孔。（4）肺結核：按照對類風溼關節炎或sJIA患者給予其它生物製劑療法的建議，在開始託珠單抗治療前，應對潛伏性結核感染的患者進行篩選。對於患有潛伏性結核病的患者，在採用託珠單抗進行治療之前，應用標準抗分支桿菌療法進行治療。（5）疫苗：活疫苗和減毒活疫苗不應與託珠單抗同時使用，因為關於這方面的臨床安全性尚未明確。沒有資料表明接受託珠單抗治療的患者進行活疫苗接種會導致繼發感染。在一項隨機化、開放標籤研究中，接受託珠單抗與MTX治療的成人RA患者能夠對23-價肺炎球菌多糖與破傷風類毒素疫苗產生有效的反應，該效應與在僅接受MTX治療的患者中觀察到的反應具有可比性。建議所有的患者，特別是sJIA的患者，如果可能的話，根據目前免疫療法指導原則，在開始託珠單抗治療之前，進行所有最新免疫疫苗的接種。在接種活疫苗和開始託珠單抗治療之間的間隔應遵循目前有關免疫抑制劑的疫苗的指導原則。（6）超敏反應：已有託珠單抗引起嚴重超敏反應的報道，包括過敏反應的臨床試驗。在上市後治療中，接受各種劑量託珠單抗的患者均可發生嚴重超敏反應和速發過敏反應事件，這與是否合用其他關節炎治療藥物，是否於輸注託珠單抗前接受預防超敏反應藥物，以及是否曾發生過超敏反應無關。在上市後，靜脈注射託珠單抗治療期間有死亡病例報告。這些情況最早可發生在託珠單抗的首次輸注。注射託珠單抗治療期間如發生速發過敏反應，應立即採取適當的治療。如發生速發過敏反應或其他嚴重超敏反應，應立即停止託珠單抗，並永久終止託珠單抗治療。（7）活動期肝病和肝功能損傷：應用託珠單抗，特別是合用甲氨蝶呤時，可能會使肝氨基轉移酶升高。所以需慎重考慮對有活動期肝病或肝功能損傷的患者進行治療。（8）病毒啟用：據報道用生物療法治療類風溼關節炎時，可致病毒啟用（如乙型肝炎病毒）。在託珠單抗臨床研究中，對於篩選出的肝炎陽性患者應予以排除。（9）脫髓鞘病：醫師應警惕患者中出現的中樞脫髓鞘病發作的潛在徵象。目前有關託珠單抗是否會導致潛在中樞脫髓鞘病發作的情況尚不清楚。2、全身型幼年特發性關節炎（sJIA）：巨噬細胞活化綜合徵（MAS）：巨噬細胞活化綜合徵（MAS）是一種可在sJIA患者中發生的嚴重的致命的併發症。未在急性發作MAS的sJIA患者中進行任何託珠單抗的臨床試驗。3、藥物濫用與藥物依賴：尚未進行關於託珠單抗是否有潛在依賴性的研究。目前還沒有資料表明，託珠單抗治療會導致依賴性。4、對駕駛和機械操作的影響：尚未進行關於對駕駛和機械操作的影響研究。目前還沒有資料表明，託珠單抗治療會影響駕駛和機械操作的能力。5、實驗室檢查：詳見說明書。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）尚無託珠單抗在孕婦中應用的足夠資料。一項在猴中進行的實驗顯示，其無潛在致畸作用，但在大劑量使用時可增加自然流產/死胎的危險。有關人類的相關性資料不詳。在治療過程中以及治療後3個月內，有懷孕可能性的女性必須採取有效的避孕措施。（2）除非有明確的醫學需要，在孕婦中不應使用託珠單抗。（3）尚不清楚託珠單抗是否透過乳汁分泌。雖然可以在母乳中檢測到用同位素標記的內源性免疫球蛋白，但是由於託珠單抗在消化系統中快速降解，所以託珠單抗不太可能透過哺乳被吸收。判斷是否繼續/終止哺乳或是繼續/終止託珠單抗治療，需要權衡母乳餵養對嬰兒及託珠單抗治療對哺乳婦女之間的利弊。7、兒童用藥：託珠單抗用於除患有全身型幼年特發性關節炎（sJIA）以外疾病患兒的療效和安全性尚未確定。尚未在2歲以下兒童中進行研究。8、老年用藥：在臨床研究I-V中接受託珠單抗治療的2644例患者中，共有435例類風溼關節炎患者年齡在65歲及以上，包括50例年齡在75歲及以上的患者。使用託珠單抗的嚴重感染率在65歲及以上的患者高於年齡低於65歲的患者。由於老年人群的感染率一般較高，給老年人治療時應慎重。9、藥物過量：（1）有關託珠單抗藥物過量的資料有限。1位患有多發性骨髓瘤並接受託珠單抗40mg/kg治療的患者報告了1例意外的藥物過量。沒有藥物不良反應發生。健康志願者單次給藥最高至28mg/kg未發生嚴重藥物不良反應，儘管在28mg/kg最高劑量組中的全部5例患者都發生了劑量限制性中性粒細胞減少症。（2）如發生藥物過量，建議對患者發生的不良反應症狀和體徵進行監測。並對發生不良反應的患者進行對症治療。

藥物相互作用

1、體外試驗資料表明，IL-6可降低多種細胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表達水平，透過與臨床相關濃度的託珠單抗共同培養可逆轉這種表達水平的下降。相應地，使用託珠單抗治療的RA患者可抑制IL-6訊號傳導，使CYP450活性恢復至較高水平，高於不使用託珠單抗治療的患者，結果導致CYP450底物藥物的代謝增加。託珠單抗對CYP2C8或轉運蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。這對治療指數窄、需進行個體化劑量調整的CYP450底物可能有臨床相關性。使用這類藥物治療的患者在開始託珠單抗治療時，應對其藥效（如華法林）或藥物濃度（環孢素或茶鹼）進行治療監測，需要時對這類藥物進行個體化劑量調整。當託珠單抗與不能降低療效的藥物（如口服避孕藥（CYP3A4底物））合併用藥時應慎重。2、辛伐他汀：辛伐他汀是CYP3A4和有機陰離子轉運蛋白（OATP1B1）底物。未使用託珠單抗治療的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代謝物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受試者分別高4-10倍和2倍。單次輸注託珠單抗（10mg/kg）後一週，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分別下降57%和39%，達到類似於或略高於健康受試者的水平。RA患者停止託珠單抗治療後，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在為RA患者選擇一種特殊的辛伐他汀給藥劑量時，應考慮到開始託珠單抗治療後（因CYP3A4水平恢復正常）可能降低辛伐他汀的暴露或終止託珠單抗治療後可能增加辛伐他汀的暴露。3、奧美拉唑：奧美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奧美拉唑10mg，其奧美拉唑的暴露比健康受試者高約2倍。RA患者在開始託珠單抗（8mg/kg）輸注前和輸注後1周接受奧美拉唑10mg，奧美拉唑AUCinf（從0至無窮大的血清藥物濃度時間曲線下面積）弱代謝者（N=5）和中等代謝者（N=5）下降12%，強代謝者（N=8）下降28%，略高於健康受試者。4、右美沙芬：右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露與健康受試者相似。但其代謝物去甲右美沙芬（CYP3A4底物）的暴露遠低於健康受試者。單次輸注託珠單抗（8mg/kg）後1周，右美沙芬暴露下降了約5%。但託珠單抗輸注後，去甲右美沙芬水平下降較大（29%）。

藥理作用

1、藥效學特點：（1）在託珠單抗的臨床研究中發現，CRP、ESR及血清澱粉樣蛋白A水平快速下降。同時還觀察到，託珠單抗透過降低IL-6刺激的鐵調素的生成，而使鐵的利用度升高，從而提高血紅蛋白水平。（2）健康受試者在2-28mg/kg託珠單抗給藥劑量下，其絕對中性粒細胞計數在給藥後3-5天內下降至最低，此後以劑量依賴性方式恢復至基線水平。類風溼關節炎患者在接受託珠單抗治療後中性粒細胞絕對計數表現出相似的變化方式。2、作用機理：（1）託珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體。託珠單抗特異性結合可溶性及膜結合的IL-6受體（sIL-6R和mIL-6R），並抑制sIL-6R和mIL-6R介導的訊號傳導。IL-6是一個多功能細胞因子，由多種型別的細胞產生，其具有區域性的旁分泌功能，可以調節全身的生理和病理過程，如誘導分泌免疫球蛋白，啟用T細胞，誘導分泌肝臟急性反應蛋白及刺激紅細胞生成。IL-6還與一些疾病的發病機理相關，包括炎性疾病、骨質疏鬆症及腫瘤。（2）託珠單抗可能會影響宿主抵抗感染和惡性腫瘤的能力。IL-6受體抑制作用在惡性腫瘤發生中所起的作用還不清楚。

毒理作用

1、重複給藥毒性：在食蟹猴進行的毒性試驗結果表明，無論是最大給藥劑量達50mg/kg/天、多次靜脈給藥4周，還是最大給藥劑量達100mg/kg/周、多次靜脈給藥6個月，託珠單抗均可良好耐受。臨床病理學研究或組織病理學評價未見明顯異常。對比動物試驗中的谷濃度與臨床試驗中測定的最大濃度可以發現，這些猴試驗中的託珠單抗全身穩態暴露比人最大暴露高8-10倍。2、致癌性：關於託珠單抗致癌性的研究尚未進行。現有的臨床前資料顯示，多效細胞因子IL-6可以導致多種型別的腫瘤惡化及阻止其自然凋亡。這些資料並沒有表明託珠單抗治療與腫瘤發生和發展有相關危險性。在為期6個月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未發現託珠單抗致惡性增殖的發生。3、致突變性：關於託珠單抗在原核及真核細胞的標準遺傳毒性研究均為陰性。4、生殖損害：臨床前研究資料未顯示接受託珠單抗類似物治療對生殖系統有影響。在食蟹猴的長期毒理研究中未見對內分泌器官及生殖系統的影響，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠時也未見對生殖能力有影響。5、致畸性：食蟹猴懷孕早期靜脈注射託珠單抗，未發現直接或間接的對孕猴及胚胎髮育的損害。6、其它：（1）食蟹猴的胚胎毒理研究顯示，在接受50mg/kg/日高劑量的託珠單抗時，與安慰劑及其它低劑量組比較，其發生流產/胚胎停育的危險性略有增加，全身累計暴露量較高（大於人類暴露量的100倍）。但對於人工飼養的食蟹猴，該流產率仍在歷史資料範圍內，個別流產/胎死病例均未顯示出與託珠單抗給藥劑量或持續時間有關。儘管IL-6不被視為對胚胎髮育及控制母體與胎兒之間免疫反應的關鍵因子，但仍不能排除託珠單抗與其的相關性。（2）已發現鼠源性託珠單抗類似物可轉移到泌乳小鼠的乳汁中。（3）使用鼠源類似物對幼鼠沒有毒性作用。特別是對骨骼生長、免疫功能和性成熟沒有損害。

藥代動力學

1、分佈：在接受託珠單抗靜脈注射後，託珠單抗透過血液迴圈進行雙相清除。在類風溼關節炎患者中，託珠單抗中央室分佈容積為3.5L，外周分佈容積為2.9L，故穩態分佈容積為6.4L。在全身型幼年特發性關節炎（sJIA）患者中，中央室分佈容積為0.94L，外周分佈容積為1.60L，故穩態分佈容積為2.54L。2、清除：託珠單抗的總清除率呈濃度依賴性，包括線性和非線性清除。採用群體藥代動力學分析估測的線性清除率，RA患者為12.5ml/h，sJIA患者為7.1ml/h。而在低託珠單抗濃度時，濃度依賴的非線性清除發揮了主要作用。一旦非線性清除通路達到飽和，在高託珠單抗濃度時，清除的主要表現為線性清除。3、託珠單抗在類風溼關節炎（RA）患者的t_1/2呈濃度依賴性，穩態下RA患者每4週一次給藥的濃度依賴性表觀t_1/2在4mg/kg劑量組為11天，8mg/kg劑量組為13天。託珠單抗在全身型幼年特發性關節炎（sJIA）兩種體重型別患者（8mg/kg在體重≥30kg患者或12mg/kg在體重<30kg患者）中的t_1/2在第12周達到23天。4、特殊人群的藥代動力學：（1）肝功能損傷：目前還沒有正式的關於託珠單抗對肝功能損傷患者的藥代動力學的研究。（2）腎功能損傷：目前還沒有正式的關於託珠單抗對腎功能損傷患者的藥代動力學的研究。在類風溼關節炎群體藥代動力學分析中的大部分患者腎功能正常或有輕度腎功能損傷。輕度腎功能損傷（Cockcroft-Gault方程計算的肌酐清除率＜80ml/min並≥50ml/min）不會影響託珠單抗的藥代動力學特性。在輕度腎功能損傷患者中無需劑量調整。（3）其它特殊人群：在成年類風溼關節炎患者中進行的群體藥代動力學分析顯示，年齡、性別和人種對託珠單抗的藥代動力學無影響，因此無需劑量調整。

貯藏方法

2-8℃，避光儲存和運輸，不得冷凍。

有效期

30個月