左乙拉西坦 - 西藥

左乙拉西坦,西药名。抗癫痫药。用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

成分

本品主要成分為左乙拉西坦。

性狀

(1)左乙拉西坦口服溶液:無色或幾乎無色的澄清溶液。(2)左乙拉西坦片:黃色薄膜衣片,除去包衣後片芯顯白色。

適應症

左乙拉西坦:本品用於成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療。左乙拉西坦口服溶液:用於成人、兒童及1個月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發作的加用治療。

規格

(1)左乙拉西坦口服溶液:10%。(2)左乙拉西坦片:0.25g;0.5g;1.0g。

用法用量

左乙拉西坦口服溶液:1、左乙拉西坦口服溶液可以兌水稀釋服用,並且服用不受食物影響。市售包裝的口服溶液中配有帶有刻度的口服取藥器及其使用說明。每日服用劑量分2次等量服用。2、成人(≥18歲)和青少年(12-17歲)體重50kg或以上:(1)起始治療劑量為每次500mg,每日2次。此劑量可以在治療的第一天開始服用。(2)根據臨床效果及耐受性,劑量可增加至每次1500mg,每日2次。應每2-4周做一次劑量的調整,調整幅度500mg/次(即調整幅度1000mg/日)。3、老年人(≥65歲):根據腎功能狀況,調整劑量(詳見下文有關腎功能受損病人描述)。4、兒科:醫生應根據患者的年齡、體重和給藥劑量選擇合適的藥物製劑和劑量。(1)6-23個月的嬰幼兒、2-11歲的兒童和青少年(12-17歲)體重≤50kg:①起始治療劑量是10mg/kg,每日2次。②根據臨床效果及耐受性,劑量可以增加至30mg/kg,每日2次。劑量變化應以每2周增加或減少10mg/kg,每日2次。應儘量使用最低有效劑量。兒童體重≥50kg,劑量和成人一致。(2)6個月以上嬰幼兒、兒童和青少年的推薦劑量:起始劑量10mg/kg,每日2次;最大劑量30mg/kg,每日2次。①體重6kg1,每次60mg(0.6ml),每日2次;每次180mg(1.8ml),每日2次。②體重10kg1,每次100mg(1ml),每日2次;每次300mg(3ml),每日2次。③體重15kg1,每次150mg(1.5ml),每日2次;每次450mg(4.5ml),每日2次。③體重20kg1,每次200mg(2ml),每日2次;每次600mg(6ml),每日2次。④體重25kg,每次250mg,每日2次每次750mg,每日2次。⑤體重50kg起2,每次500mg,每日2次每次1500mg,每日2次。注1:≤25kg的兒童起始治療應選用100mg/ml口服溶液。注2:兒童和青少年體重≥50kg,劑量和成人一致。(3)1-6個月的嬰幼兒患者的推薦劑量:起始劑量7mg/kg,每日2次;最大劑量21mg/kg,每日2次。①體重4kg,每次28mg(0.3ml),每日2次;每次84mg(0.85ml),每日2次。②體重5kg,每次35mg(0.35ml),每日2次;每次105mg(1.05ml),每日2次。③體重7kg,每次49mg(0.5ml),每日2次;每次147mg(1.5ml),每日2次。注1:150ml包裝規格,附有帶刻度的3ml口服取藥器,取藥器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦(相當於3ml),取藥器的每個刻度為10mg,即0.1ml。注2:150ml包裝規格,附有帶刻度的1ml口服取藥器,取藥器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦(相當於5ml),取藥器的每個刻度為5mg,即0.05ml。注3:300ml包裝規格,附有帶刻度的10ml口服取藥器,取藥器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦(相當於10ml),取藥器的每個刻度為25mg,即0.25ml。5、腎功能損害的患者:(1)日劑量需根據個體腎功能狀況進行調整。(2)成人腎功能損害患者,根據腎功能狀況,按表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min調整日劑量。肌酐清除率(CLcr)ml/min透過檢測血清肌酐(mg/dl)值用下述公式獲得:CLcr=[140-年齡(年)×體重(公斤)]/[72×血清肌酐值(mg/dl)](女性患者×0.85)CLcr根據人體體表面積BSA進行調整:CLcr(ml/min/1.73m2)=[CLcr(ml/min)/患者BSA(m2)]×1.73(3)成人劑量根據患者的腎功能狀況進行調整:①正常患者,肌酐清除率>80ml/min/1.73m2,每次500-1500mg,每日2次。②輕度異常,肌酐清除率50-79ml/min/1.73m2,每次500-1000mg,每日2次。③重度異常,肌酐清除率30-49ml/min/1.73m2,每次250-750mg,每日2次。④嚴重異常,肌酐清除率<30ml/min/1.73m2,每次250-500mg,每日2次。⑤正在進行透析的晚期腎病患者1,每次500-1000mg,每日1次2。注1:第一天服用推薦負荷劑量為左乙拉西坦750mg。注2:透析後,推薦給予250-500mg附加劑量。(4)兒童腎功能損害病人應根據腎功能狀態調整劑量,因為左乙拉西坦的清除與腎功能有關。(詳見說明書)6、肝病患者:對於輕度和中度肝功能損害的患者,無需調整給藥劑量。嚴重肝損的患者,透過肌酐清除率可能會低估腎功能損害的程度,因此,如果病人的肌酐清除率小於60ml/min/1.73m2,日劑量應減半。左乙拉西坦片:1、給藥途徑:口服。需以適量的水吞服,服用不受進食影響。2、給藥方法:(1)成人(>18歲)和青少年(12歲-17歲)體重≥50kg:起始治療劑量為每次500mg,每日2次。根據臨床效果及耐受性,每日劑量可增加至每次1500mg,每日兩次。劑量的變化應每2-4周增加或減少500mg/次,每日2次。(2)老年人(≥65歲)根據腎功能狀況,調整劑量(詳見下文有關腎功能受損病人描述)。(3)4-11歲的兒童和青少年(12-17歲)體重≤50kg起始治療劑量是10mg/kg,每日兩次。根據臨床效果及耐受性,劑量可以增加至30mg/kg,每日兩次。劑量變化應以每兩週增加或減少10mg/kg,每日兩次。應儘量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg,劑量和成人一致。(4)青少年和兒童推薦劑量體重起始劑量:10mg/kg,每日兩次最大劑量:30mg/kg,每日兩次。①15kg*:起始劑量為150mg/次,每日2次;最大劑量為450mg/次,每日2次。②20kg:起始劑量為200mg/次,每日2次;最大劑量為600mg/次,每日2次。③25kg:起始劑量為250mg/次,每日2次;最大劑量為750mg/次,每日2次。④50kg:起始劑量為500mg/次,每日2次;最大劑量為1500mg/次,每日2次。*注:20kg以下的兒童,為精確調整劑量,起始治療應使用口服溶液。(5)嬰兒和小於4歲的兒童患者:目前尚無相關的充足的資料。(6)腎功能受損患者:詳見說明書。(7)肝病患者:對於輕度和中度肝功能受損的病人,無需調整給藥劑量。嚴重肝損的病人,根據肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度,因此,如果病人的肌酐清除率小於70ml/min,日劑量應減半。

臨床應用及指南

1、周宇航透過對左乙拉西坦聯合奧卡西平對癲癇患兒腦電圖及智力的改善作用分析,得出結論左乙拉西坦聯合奧卡西平可改善小兒癲癇智力及腦電圖,提高臨床療效,且不良反應少,安全性較高。(包頭醫學,2019,43(01):8-10.)2、謝星斌,張曉中,薛延華透過研究奧卡西平與左乙拉西坦治療部分性癲癇發作的效果及不良反應比較,得出結論奧卡西平治療部分性癲癇發作的效果優於左乙拉西坦,奧卡西平與左乙拉西坦的不良反應相似,且對腦電背景活動無明顯影響。(臨床醫學研究與實踐,2019,4(07):38-40.)3、蘇麗君透過對左乙拉西坦口服對癲癇持續大發作患者的臨床意義研究,得出結論口服左乙拉西坦片可有效控制患者大腦異常放電所致腦功能障礙,安全有效,值得推廣。(中國醫藥指南,2019,17(06):13-14.)

不良反應

左乙拉西坦口服溶液:1、成人臨床研究彙總的安全性資料表明,藥物組和安慰劑組不良反應的發生率相似,分別為46.4%和42.2%。其中,嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡,乏力和頭暈,常發生在治療的開始階段。隨時間的推移,中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性。2、兒童臨床研究(4-16歲)表明藥物組和安慰劑組產生不良反應的發生率相似,分別為55.4%和40.2%,藥物組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食慾減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應發生率較成人高(兒童38.6%,成人18.6%)外,總的安全性和成人相仿。3、成人和兒童不良反應的風險是具有可比性的。總結成人和兒童臨床研究結果和上市後經驗,評估了每個系統的不良反應和發生頻率:很常見>10%;常見1-10%;少見0.1-1%;罕見:0.01-0.1%;非常罕見<0.01%,包括單獨的報告。4、上市後臨床應用的資料,尚不足以估計治療人群中不良反應的發生率。(1)全身反應和給藥部位不適:很常見乏力。(2)神經系統不適:很常見嗜睡,常見健忘、共濟失調、驚厥、頭暈、頭痛、運動過度、震顫。(3)精神心理變化:常見易激動、抑鬱、情緒不穩、敵意、失眠、神經質、人格改變、思維異常。左乙拉西坦片:1、成人臨床研究彙總的安全性資料表明,藥物組和安慰劑組不良反應的發生率相似,分別為46.4%和42.2%。其中,嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡,乏力和頭暈,常發生在治療的開始階段。隨時間的推移,中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性。2、兒童臨床研究(4-16歲)表明藥物組和安慰劑組產生不良反應的發生率相似,分別為55.4%和40.2%,藥物組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食慾減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應發生率較成人高(兒童38.6%,成人18.6%)外,總的安全性和成人相仿。成人和兒童不良反應的風險是具有可比性的。3、總結成人和兒童臨床研究結果和上市後經驗,評估了每個系統的不良反應和發生頻率,不良反應發生頻率如下歸類:很常見>10%;常見1-10%;少見:0.1%-1%;罕見:0.01%-0.1%;非常罕見<0.01%,包括單獨的報告病例。上市後臨床應用的資料,尚不足以估計治療人群中不良反應的發生率。不良反應分類發生情況如下:(1)全身反應和給藥部位異常:很常見:衰弱/乏力。(2)神經系統異常:很常見:睏倦。常見:健忘、共濟失調、驚厥、頭暈、頭痛、運動過度、震顫、平衡失調、注意力障礙、記憶力損害。未知:感覺異常。(3)精神異常:常見:易激動、抑鬱、情緒不穩/心情波動、敵意/攻擊、失眠、神經質/易激惹、人格改變、思維異常。未知:行為異常、易怒、焦慮、錯亂、幻覺、精神異常、自殺、自殺未遂、自殺意念。(4)消化道異常:常見:腹瀉、消化不良、噁心、嘔吐。未知:胰腺炎。(5)代謝和營養異常:常見:食慾減退、體重增加,左乙拉西坦與託吡酯合用時,將提高發生厭食的風險。未知:體重減輕。(6)耳及迷路系統異常:常見:眩暈。(7)眼部異常:常見:複視、視物模糊。(8)骨骼和結締組織異常:常見:肌痛。(9)外傷、中毒和服藥過程中的併發症:常見:意外傷害。(10)感染和傳染:常見:感染、鼻咽炎。(11)呼吸系統異常:常見:咳嗽增加。(12)面板和皮下組織異常變化:常見:皮疹、溼疹、瘙癢。未知:中毒性表皮鬆解症、Stevens-Johnson綜合症、多形性紅斑和脫髮症。對於發脫發症的患者,出現過停用左乙拉西坦後病情恢復的個別案例。(13)血液系統和淋巴系統異常變化:常見:血小板減少。未知:白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少(在某些病例中發現了骨髓抑制)。

禁忌

對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。

注意事項

1、停藥:(1)根據當前的臨床實踐,如需停止服用本品,建議逐漸停藥。(例如:成人和體重50kg或以上的青少年每隔2到4周,每次減少500mg,每日2次;兒童應每隔兩週,每次減少10mg/kg,每日2次)。(2)臨床研究中,一些患者對加用左乙拉西坦治療有效應,可以停止原合併應用的抗癲癇藥物(研究中共有69位患者其中的36位成人患者)。2、腎功能不全:對於腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要劑量調整,對於嚴重肝功能損害,在選擇服用劑量之前,需進行腎功能檢測。3、自殺:(1)曾有關於服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現自殺,自殺未遂、自殺意念和行為的報道。基於隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關於該風險增加的機制尚屬未知。(2)因此,應該監測患者是否出現抑鬱和/或有自殺意念的症狀及行為,並給予合適的處理。如果出現抑鬱和/或自殺意念的症狀及行為時,患者(及患者的護理人)應尋求醫療幫助。4、兒科人群:(1)在現有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而,在認知、智力、成長、內分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。(2)尚未對1歲以下的嬰兒患者進行全面的安全性及療效的評價。既往的臨床研究中,只觀察了35名小於1歲的患者及13名小於6個月的患者。(3)在用於治療成人及青少年特發性全面性癲癇時,左乙拉西坦並不影響失神發作的頻率。5、對駕駛和應用機器影響:目前沒有研究關於服藥後對機器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。由於個體敏感性差異,在治療初始階段或者劑量增加後,會產生嗜睡或者其他中樞神經症狀。因而,對於這些需要服用藥物的病人,不推薦操作需要技巧的機器,如駕駛汽車或者操縱機械。6、孕婦及哺乳期婦女用藥:(1)孕婦:目前沒有孕婦服用本品的資料,動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。對於人類潛在的危險目前尚不明確。如非必要,孕婦或處於育齡但不避孕的婦女請勿應用左乙拉西坦。在和用其他抗癲癇藥時,懷孕期間的生理變化會影響左乙拉西坦濃度,曾有報道妊娠期間左乙拉西坦的血漿濃度降低。在妊娠晚期,左乙拉西坦濃度的降低更明顯。應確保給予服用佐拉西坦的孕婦適當的臨床指導。突然停用抗癲癇藥物治療,可能使病情惡化,進而有害於孕婦和胎兒。(2)哺乳:動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出,所以,不建議病人在服藥同時哺乳。然而,若在哺乳期內必須服用左乙拉西坦治療,則需慎重考慮該治療的利益/風險與哺乳的重要性。(3)生殖:動物研究確認對動物的生育力無影響,但尚無臨床研究資料提供是否對人類的生育力有影響。7、藥物過量:(1)症狀:睏倦、易激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。(2)藥物過量的處理:在急性藥物過量後,應採取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。應採取對症治療,也可包括血液透析。透析排除率:左乙拉西坦60%,主要代謝物74%。

藥物相互作用

1、其他抗癲癇藥物(1)成人上市前臨床研究表明服用本品並不影響其他已有的抗癲癇藥物血藥濃度(苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴噴丁、撲米酮);而且這些抗癲癇藥的應用也不影響本品的藥代動力學特性。(2)與成人相同,兒童服用左乙拉西坦(最大劑量至60mg/kg/日)的,並無具有臨床意義的藥物間相互作用。(3)對青少年和兒童癲癇患者(4-17歲)的回顧性評估證實左乙拉西坦的口服加用治療不會影響合併應用的卡馬西平和丙戊酸的穩態血藥濃度。同樣也有資料顯示一些酶誘導型抗癲癇藥會增加左乙拉西坦的清除率約22%,這個現象並不具有臨床意義,而且患者的用藥劑量無需調整。2、丙磺舒有報道顯示,丙磺舒(腎小管分泌阻滯劑)500mg每日四次,可以抑制主要代謝物而非左乙拉西坦的腎臟清除率。然而,左乙拉西坦主要代謝物的殘留濃度很低。理論上,其他透過腎小管主動排泌的藥物也可能減少該代謝物的腎臟清除。目前尚無關於左乙拉西坦對丙磺酸舒影響的研究。同時,左乙拉西坦對其他透過腎小管主動排泌的藥物,如非甾體抗炎藥、磺胺藥、甲氨蝶呤的影響,也尚屬未知。3、口服避孕藥和其他藥代動力學相互作用每日服用左乙拉西坦1000mg並不影響口服避孕藥的藥代動力學(炔雌醇和左炔諾孕酮);患者的內分泌引數(促黃體生成激素、孕激素)並無改變。每日服用左乙拉西坦2000mg,並不影響地高辛和華法林藥代動力學特性;凝血酶原時間無改變;與地高辛、口服避孕藥或華法林的合併應用,並不影響左乙拉西坦的自身藥代特性。4、抗酸劑目前沒有關於抗酸劑影響左乙拉西坦吸收的研究。5、食物和酒精進食不影響左乙拉西坦的吸收程度,但是會輕度降低其吸收速度。目前沒有關於酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。

藥理作用

1、左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物,其化學結構與現有的抗癩癇藥物無相關性。左乙拉西坦抗瘢癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發作無抑制作用,並在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果芸香鹼和紅藻氨酸誘導的局灶性發作繼發的全身性發作觀察到保護作用,這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發性全身性發作的複雜部分性發作的特性。左乙拉西坦對複雜部分性發作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定型別癲癇的預測價值尚不明確。2、體內、體外試驗顯示,左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發放電,而對正常神經元興奮性無影響,提示左乙拉西坦可能選擇性抑制癲癇樣突發放電的超同步性和癲痛發作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10μM時,對多種已知受體無親和力,如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦並不直接易化GABA能神經傳遞,但研究顯示對培養的神經元GABA和甘氨酸門控電流負調節子活性有對抗作用。研究發現,大鼠腦組織中存在左乙拉西坦神經元結合位點,並且具有可飽和性和立體選擇性;但該結合位點尚未得到鑑定,功能也不明確。

毒理作用

1、遺傳毒性:左乙拉西坦Ames試驗、CHO/HGPRT基因座哺乳動物細胞突變試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。左乙拉西坦水解產物和主要人體代謝物(L057)Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。2、生殖毒性:(1)在劑量高達1800mg/kg/天(按mg/m2或暴露量(AUC)推算相當於人最高推薦劑量(MRHD)3000g的6倍)時,未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。(2)在動物試驗中,左乙拉西坦在相似於或高於人體治療劑量時可產生髮育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥,劑量為3600mg/kg/天(以mg/m2推算相當於MRHD的12倍)時,可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發生率增加。發育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天,該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥,劑量為≥600mg/kg/天(以mg/m2推算相當於MRHD的4倍)時,可見胚胎-胎仔死亡率增加,胎仔骨骼異常發生率增加;在劑量1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當於MRHD的12倍)時,可見胎仔體重降低,胎仔畸形發生率增加,並可見母體毒性。發育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。(3)雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥,在劑量為≥350mg/kg/天(按mg/m2推算相當於MRHD)時,可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生後生長遲滯;在劑量為1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當於MRHD的6倍)時,可見幼仔死亡率增加和子代行為異常;該試驗中發育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天,未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥,劑量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相當於MRHD的6倍),未見對發育和母體的不良影響。3、致癌性:大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周,劑量為50、300和1800mg/kg/天(高劑量按mg/m2或暴露量推算相當於MRHD的6倍),未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周,劑量為60、240和960mg/kg/天(高劑量按mg/m2或暴露量推算相當於MRHD的2倍),未見致癌性。但由於給藥劑量較低,未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。

貯藏方法

密閉,25℃以下儲存。

有效期

24個月

附註

藥代動力學:1、左乙拉西坦是高溶解度和高滲透性的化合物。藥代動力學呈線性,個體內和個體間差異小。多次給藥不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理週期變異。健康志願者和患者的藥代動力學資料具有可比性。2、由於左乙拉西坦的吸收完全,呈線性關係,其血藥濃度可以根據口服劑量mg/kg進行預測,因而沒有必要對左乙拉西坦的進行血藥濃度監控。3、成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關性(服用本品片劑或本品液體制劑4小時後,唾液/血液藥物濃度比是1到1.7)。4、成人和青少年(1)吸收左乙拉西坦經口服後迅速吸收,口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3小時後,血藥濃度達峰,如果每日給藥2次,2天后達到穩態坪濃度,單劑量為1000mg或1000mg每日兩次,峰濃度為31和43μg/ml。吸收時間與劑量無關,且不受進食影響。(2)分佈目前沒有人體組織分佈的資料。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產物均不易與血漿蛋白結合(<10%)。分佈容積為0.5-0.7L/kg,接近人體總水量。(3)生物轉化①左乙拉西坦在人體代謝較少。主要代謝途徑是對乙醯胺基團的酶水解(給藥劑量的24%)。主要代謝產物UCBL057,並不經由肝細胞色素P450同工酶途徑。體內許多組織,包括血細胞均存在乙醯胺基團水解物。代謝產物UCBL057無藥理活性。②兩個次要代理途徑也已經確定,一個是吡咯烷酮環的羥基化(佔給藥劑量的1.6%),另一個是吡咯烷酮環的開環(佔給藥劑量的0.9%)。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產物佔給藥劑量的0.6%。目前體外試驗資料表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉。③體外試驗資料表明左乙拉西坦和其主要代謝產物並不抑制肝細胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2)、葡萄糖醛轉移酶(UGT1A6,UGT1A1)和環氧化物羥基酶活性。此外,體外試驗表明左乙拉西坦不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。對於培養的人體肝細胞,左乙拉西坦對CYP286和CYP3A4酶誘導作用。體外研究和體內口服避孕藥、地高辛及華法林互動作用研究表明未有預期的體內顯著的酶誘匯出現。由此得出,左乙拉西坦對其他物質無互動作用。反之亦然。(4)消除①成人血漿半衰期:7±1小時,不受因給藥劑量、給藥途徑或者重複給藥的影響。平均總體清除率為0.96ml/min/kg。②藥物主要經尿液排洩,約為給藥劑量的95%(大約93%在48小時內排洩)。經糞便排洩的藥物僅佔0.3%。③在開始給藥的48小時內,左乙拉西坦及其主要代謝產物的累積尿排洩率分別為給藥劑量的66%和24%。④左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg,這表明左乙拉西坦為腎小球濾過排洩,伴有腎小管重吸收,而其主要代謝產物則為腎小管主動排泌伴腎小球濾過排洩。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關。5、老年患者老年患者的左乙拉西坦半衰期大約延長了40%(10-11小時)。這與腎臟功能下降有關。6、兒童(4-12歲)(1)癲癇患兒(6-12歲)左乙拉西坦單劑量給藥(20mg/kg)的血漿半衰期為6.0小時。其表觀清除率(體重校正後)約比成人患者高30%。(2)兒童(4-12歲)重複口服(20-60mg/kg/日)後,左乙拉西坦迅速吸收。用藥後0.5-1小時達峰濃度。峰濃度及曲線下面積隨劑量成比例線性增加。清除半衰期為5小時,表觀體內清除率約為1.1ml/min/kg。(3)嬰兒和幼兒(1個月到4歲)①單劑量給予10%口服溶液量(20mg/kg)後,兒童患者(1個月到4歲)吸收迅速。給藥1小時後,血藥達峰。藥代動力學資料顯示其半衰期(5.3小時)短於成人(7.2小時),嬰幼兒的表觀體內清除率(1.5ml/min/kg)快於成人(0.96ml/min/kg)。主要代謝產物UCBL057量,兒童低於成人。②對一個月至16歲患者藥代動力學的分析,體重與表觀清除率和表觀體重具有明顯相關性(表觀清除隨體重增加)。年齡也對此兩引數有影響,尤其是低齡幼兒,並隨年齡改變,直至4歲以後無影響。③上述藥代動力學分析顯示,左乙拉西坦與具有酶誘導作用的AED同時服用時,其表觀清除增加20%。7、腎功能損害患者在腎功能損害患者,左拉西坦和主要代謝產物的體內清除率取決於肌酐清除率。因此,中度或者重度腎功能損害的患者建議根據肌酐清除率調整每日維持劑量。對於晚期腎病無尿的成年患者,透析間期和透析期的左乙拉西坦血漿半衰期分別為25和3.1小時。在4小時的透析過程中,左乙拉西坦的消除比例為51%。8、肝功能損害在輕、中度肝功能損害的患者中,左乙拉西坦的清除率沒有相應的變化。在大部分嚴重肝功能損害患者,左乙拉西坦的清除率減少超過50%,其原因為伴隨腎功能損害。

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