米力農注射液 - 西藥

米力农注射液，西药名。为正性肌力药。用于急性失代偿性心力衰竭患者的短期治疗。

成分

本品主要成分為米力農。

性狀

本品為無色澄明液體。

適應症

本品用於急性失代償性心力衰竭患者的短期治療。

規格

5ml：5mg。

用法用量

患者接受本品治療時應進行心電監護，必須備有搶救心臟事件（包括危及生命的室性心律失常）的裝置。大部分靜脈應用於米力農的臨床經驗主要來自於正在使用地高辛和利尿劑的病人，尚無使用米力農超過48小時的臨床試驗經驗。

臨床應用及指南

1、杜燕賓透過進行米力農注射液治療老年缺血性心肌病心力衰竭的臨床效果研究，得出結論米力農注射液治療治療老年缺血性心肌病心力衰竭，療效顯著，可明顯改善患者心功能各項指標，且安全可靠。（現代醫學與健康研究電子雜誌，2018，2（21）：61-62.）2、魏凱，王晶，王期峰透過進行米力農注射液對心臟病瓣膜置換手術患者急性組織炎性反應及心功能的影響研究，得出結論米力農注射液能夠減輕瓣膜置換手術患者急性組織炎性反應，改善患者術後的心功能，具有心肺保護作用，值得推廣。（檢驗醫學與臨床，2018，15（21）：3281-3283.）3、劉其勇，盧凌珊透過進行米力農注射液聯合芪藶強心膠囊治療重度充血性心力衰竭的臨床研究，得出結論米力農注射液聯合芪藶強心膠囊治療重度充血性心力衰竭患者的效果顯著，值得醫院推廣使用。（中西醫結合心血管病電子雜誌，2018，6（28）：165-166.）

不良反應

1、心血管系統：接受米力農II期和III期臨床試驗的病人，室性心律失常的發生率為12．1％；室性異位搏動8.5％；非持續性室性心動過速2.8％；持續性室性心動過速1％；心室顫動0.2%（2例病人有1種以上的心律失常）。Holter記錄證實注射米力農可增加室性異位心律。包括非持續性室性心動過速。致命的心律失常並不常發生，並常與一些原有的因素有關，如原有的心律失常、代謝異常（低鉀血癥）、地高辛濃度異常和插管。電生理學研究未發現米力農有致心律失常作用。應用米力農的病人中，有3.8％發生室上性心律失常。室性心律失常和室上性心律失常的發生率與血漿米力農濃度無關。其它心血管系統不良反應包括低血壓（2.9％）和心絞痛／胸痛（1.2％）。2、中樞神經系統：2.9％應用米力農的病人發生頭痛，通常為輕度至中度。3、其它作用：已報道的其它不良反應包括：低鉀血癥，0.6％；震顫，0.4％；血小板減少，0.4％。曾有支氣管痙攣的個案報道。

禁忌

1、低血壓、心動過速、心肌梗死慎用。2、腎功能不全者宜減量。3、對本品過敏者禁用。

注意事項

1、一般情況：（1）米力農不能用於嚴重梗阻性主動脈瓣或肺動脈瓣性疾病，應代之以外科手術解除梗阻。與其他正性肌力藥物一樣，米力農可能會加重主動脈下肥厚狹窄引起的流出道梗阻。（2）在接受治療的高危人群中，可觀察到室性和室上性心律失常。有些病人注射或口服米力農，可增加室性異位搏動，包括非持續性室上性心動過速。多種藥物的應用和合用，可增加充血性心力衰竭本身引起心律失常的潛在危險。應用米力農的病人在輸液過程中應嚴密監測。（3）米力農可輕度縮短房室的傳導時間，表明其可能提高那些沒有使用洋地黃治療的心房撲動或心房顫動病人的心室率。（4）米力農治療過程中，應監測血壓和心率，如發現血壓過度降低，應減慢輸液速度或停止輸液。（5）如果懷疑因使用強利尿劑而導致心臟充盈壓顯著降低，此時應在監測血壓、心率和臨床症狀的條件下謹慎應用米力農。2、在急性心肌梗死中的應用：目前尚無在急性心肌梗死患者中應用米力農的臨床研究。在獲得急性心肌梗死患者應用該類藥物的臨床經驗之前，不推薦應用。3、實驗室檢查：體液和電解質：在應用米力農期間應注意監測體液和電解質變化及腎功能。心輸出量增高導致多尿，需減少利尿劑的用量。過度利尿引起鉀丟失過多，會增加洋地黃化病人發生心律失常的危險性。因此，在用米力農前或用藥過程中需補鉀以糾正低鉀血癥。4、孕婦及哺乳期婦女：（1）妊娠期：尚未對孕婦進行適當的、嚴格的對照試驗。在妊娠期，只有當確定應用的益處大於對胎兒的危險時，方可應用米力農。（2）哺乳期：雖然尚不知米力農是否從乳汁排洩，但哺乳期婦女應慎用。5、兒童用藥：尚不明確。6、老年用藥：老年人無需採用特殊劑量。接受米力農臨床研究的病人中90％年齡在45-70之間，平均年齡為61歲。各年齡組在臨床和統計學均有效，不良反應的發生與年齡無關。藥代動力學對照研究未發現米力農的分佈及清除與年齡相關。7、藥物過量：由於米力農有血管擴張作用，過多劑量米力農可導致低血壓，如果發生低血壓，應減量或暫停用藥，直至病人病情穩定。目前尚無特殊的解毒藥，但應採用支援血液迴圈的一般措施。

藥物相互作用

1、與丙吡胺同用可導致血壓過低。2、與常用強心、利尿、擴血管藥合用，尚未見不良相互作用。3、與硝酸酯類合用有相加效應。4、本品有加強洋地黃的正性肌力作用，故應用期間不必停用洋地黃。5、本品以生理鹽水稀釋後使用，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀釋。6、與速尿混合立即產生沉澱。

藥理作用

1、米力農是正性肌力藥物和血管擴張劑，幾乎無變時性作用，其結構和作用方式與洋地黃毒甙和兒茶酚胺類藥物不同。在產生正性肌力作用和擴血管作用的濃度下，米力農為心肌和血管平滑肌cAMP磷酸二酯酶第三峰同功酶的選擇性抑制劑。抑制作用與cAMP介導的心肌細胞內鈣離子濃度增高和心肌收縮力的增強相一致，亦與cAMP依賴的收縮蛋白磷酸化和導致血管平滑肌鬆弛相一致。另有實驗證實，米力農不是β-腎上腺素受體激動劑，也不同於洋地黃類藥物，並不抑制Na⁺-K⁺ATP酶活性。2、在對充血性心力衰竭患者的研究中發現，米力農可以提高左心室壓力增高的最大速率，這與藥物劑量和血漿藥物濃度相關。在對正常受試者的研究發現，米力農可引起左心室壓力一容積曲線斜率增高，表明米力農具有直接正性肌力作用。對充血性心力衰竭患者，米力農還可引起與劑量和血漿藥物濃度相關的前臂血流量增加，表明米力農具有擴張動脈血管作用。3、正性肌力作用和血管擴張作用均是在米力農的治療血漿濃度範圍（100ng/ml-300ng／ml）內觀察到的。除增強心肌收縮力外，米力農還透過改善左心室舒張期松馳而改善舒張功能。已有1600例以上的慢性心力衰竭、與心臟手術相關的心力衰竭、心肌梗死引起的心力衰竭患者接受了米力農急性靜脈給藥的臨床觀察。總死亡數，包括治療期間和停藥後24小時以內為15例，小於0.9％，認為與藥物無關。4、對由於心肌功能抑制所致的心功能不全的病人，米力農迅速增加心輸出量、降低肺毛細血管楔壓和血管阻力，伴輕-中度心率增加，不增加心肌耗氧量。這些血流動力學改善與藥物劑量和血漿米力農濃度相關。在非對照的臨床研究中，患者血流動力學的改善伴有臨床症狀的改善。但在對照臨床研究中沒有評價其減輕症狀的作用，大多數病人血流動力學指標在接受治療5-15分鐘內得以改善。5、米力農治療充血性心力衰竭時，先給予負荷劑量，然後以維持劑量靜脈滴注。分別以負荷量37.5μg／kg,維持量0.375μg/kg／min；負荷量50μg／kg，維持量0.50μg／kg／min以及負荷量75μg／kg，維持量0.75μg／kg／min三個劑量組治療充血性心力衰竭患者，平均心臟指數分別顯著提高25％，38％和42％；肺毛細血管楔壓分別降低20％，23％和36％；外周血管阻力分別降低17％，21％和37％。治療期間心率無明顯變化（分別增加3％，3％和10％）。平均動脈壓在兩個低劑量組下降5％，而最大劑量組下降17％。病人血流動力學改善可維持48小時，未發現作用減弱的證據。少數病人滴注米力農達72小時，無作用減弱的徵象。用藥時間取決於病人的反應。6、米力農對於洋地黃化而無洋地黃中毒症狀的病人具有滿意的正性肌力作用。如果出現心房撲動/心房顫動，理論上，米力農可能輕度增加房室結傳導而加快心室率。在這種情況下，在用米力農之前應先用洋地黃毒甙。7、已觀察到米力農改善缺血性心臟病患者的左室功能。但左室功能改善並不引起心肌缺血的臨床症狀和心電圖改變。8、以0.5μg／kg／min持續靜脈滴注6至12小時，米力農穩態血漿濃度約為200ng／ml。血漿米力農濃度在150-250ng／ml之間時，米力農對心輸出量和肺毛細血管楔壓的影響接近最佳效應。

毒理作用

1、以40mg／kg／day的劑量（約為體重50kg病人口服治療劑量的50倍）給予小鼠口服米力農24個月，末發現致癌作用。以5mg／kg／day的劑量（約為人口服劑量的6倍）給予大鼠口服24個月，或以25mg／kg／day的劑量（約為口服治療劑量的30倍）給予大鼠口服18個月；雌性大鼠口服20個月，均未發現致癌作用。在代謝啟用系統存在的情況下，中華倉鼠卵巢染色體畸變分析陽性。從Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、微核試驗和大鼠體內骨髓分裂中期分析表明米力農無致突變作用。對大鼠的生殖系統研究表明，以32mg／kg／day的劑量口服米力農，對雄性和雌性的生育能力無影響。2、在器官形成期分別給孕鼠和孕兔口服40mg／kg／day和12mg／kg／day的米力農，未發現致畸作用。給懷孕大鼠或孕兔分別靜脈注射3mg／kg／day（約為臨床推薦最人劑量的2.5倍）和12mg／kg／day的米力農，雖然後者在靜脈給8mg／kg／day和12mg／kg／day時吸收率增加，但無致畸作用。3、口服和靜脈給予大鼠和狗中毒劑量的米力農，導致心肌變性／纖維化和心內膜出血，主要影響左室乳頭肌。以動脈周圍水腫和炎症為特徵的冠狀血管損傷只發生於狗。心肌／心內膜的變化與β-腎上腺能受體激動劑如異丙腎上腺素導致的變化相似，而血管改變與minoxidil和肼苯噠嗪導致的變化相似。在臨床治療充血性心力衰竭的推薦範圍內（1.13mg／kg／day），未發現動物有明顯不良反應。

藥代動力學

靜脈給藥5-15分鐘起生效，清除半衰期為2-3小時。蛋白結合率70%。

貯藏方法

遮光，在乾燥處儲存，避免冷凍。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品10ml，置水浴上蒸乾，殘渣加1mol/L鹽酸羥胺的丙二醇溶液2ml與1mol/L氫氧化鉀的丙二醇溶液1ml，置水浴上加熱，即出現明顯黃色，放冷，濾過，濾液中加三氯化鐵試液1滴，即顯紅色至紫紅色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、取本品0.6ml，置100ml量瓶中，加0.17%乳酸溶液2.5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在266nm與325nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、pH值：應為2.8-3.5（通則0631）。2、乳酸：取本品，作為供試品溶液；另取乳酸鈉對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含2.0mg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（通則0512）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲酸二環已銨-水（0.1：0.1：100）為流動相，檢測波長為210nm。取乳酸鈉與醋酸鈉對照品各適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中各約含1mg的混合溶液，作為系統適用性溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數按乳酸峰計算不低於2000，乳酸峰與醋酸峰的分離度應符合要求。再精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，按外標法以峰面積計算，並將計算結果乘以0.7948，即得。每1ml中含乳酸的量應為處方量的85.0%-115.0%。3、有關物質：取本品，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含米力農2μg的溶液，作為對照溶液；另取雜質I與雜質Ⅱ對照品各適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中各約含1μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液、對照溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質Ⅰ峰、Ⅱ峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過米力農標示量的0.1%，其他單個雜質峰面積不得過對照溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（0.2%）。4、滲透壓摩爾濃度：滲透壓摩爾濃度比應為0.90-1.10（通則0632）。5、細菌內毒素：取本品，依法檢查（通則1143），每1mg米力農中含內毒素的量應小於12EU。6、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（通則0102）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以水-甲醇-硼酸鈉緩衝液（取硼酸31g，加水800ml，緩緩加20%氫氧化鈉溶液適量，充分振搖使硼酸完全溶解，用20%氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。臨用新制）（725：250：25）為流動相；檢測波長為254nm。取米力農、雜質I與雜質Ⅱ對照品各適量，用流動相溶解並稀釋製成每1ml中各約含100μg的混合溶液，作為系統適用性溶液取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。雜質I峰與米力農峰的分離度應大於4.0。2、測定法：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取米力農對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品為米力農加乳酸製成的滅菌水溶液。含米力農（C₁₂H₉N₃O）應為標示量的95.0%-105.0%。