達蘆那韋片 - 西藥

达芦那韦片，西药名。达芦那韦联合100mg利托那韦合用（达芦那韦/利托那韦），和其他抗逆转录病毒药物合并使用，适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治疗，例如对一种以上蛋白酶抑制剂耐药的HIV-1感染者。

成分

本品主要成份為達蘆那韋。

性狀

本品為白色薄膜衣異形片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

1、達蘆那韋聯合100mg利托那韋合用（達蘆那韋/利托那韋），和其他抗逆轉錄病毒藥物合併使用，適用於已使用過抗逆轉錄病毒藥物的HIV（人類免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治療，例如對一種以上蛋白酶抑制劑耐藥的HIV-1感染者。2、這一適應症基於兩項達蘆那韋/利托那韋與其他抗病毒藥物聯合的對照試驗中血漿HIVRNA水平與CD4⁺細胞計數24周分析結果。兩項試驗的受試者均為臨床晚期、經歷抗病毒治療（NRTIs、NNRTIs和Pis）的成人患者，這些患者儘管在進行抗病毒治療但未能抑制HIV-1複製。3、對於初治患者或兒童患者，達蘆那韋/利托那韋的風險和收益缺乏相關資料。

規格

300mg。

用法用量

1、使用方法：口服。2、使用達蘆那韋時，必須以100mg利托那韋作為藥代動力學增效劑，並聯合其它抗逆轉錄病毒藥物。因此在開始達蘆那韋/利托那韋治療前，必須參考利托那韋的處方資料。3、成人：達蘆那韋的推薦劑量是每次60mg，每天2次（b.i.d.），與利托那韋（每次100mg，每天2次）及食物同服。食物的型別不影響達蘆那韋的吸收。利托那韋（每次100mg，每天2次）用來作為達蘆那韋的藥代動力學增效劑（見藥物相互作用和藥代動力學部分）。進一步增加達蘆那韋或利托那韋的劑量不太可能引起臨床抗病毒活性的相應增加。4、兒童患者：達蘆那韋在兒童患者中的安全性和有效性尚未透過驗證。5、肝臟損害：對於肝功能損害的患者，目前尚無使用達蘆那韋/利托那韋的相關資料，因此沒有具體的推薦劑量。肝臟損害的患者應慎用達蘆那韋/利托那韋（見注意事項及藥代動力學部分）。6、腎臟損害：對於中度腎功能障礙的患者，無需調整劑量，對於重度或終末期腎病的HIV-1感染患者，尚缺乏藥代動力學資料（見注意事項及藥代動力學部分）。

不良反應

1、在彙總的POWER1、2和3中發現的本品/利托那韋的藥物不良反應：在彙總的POWER試驗中，立即開始使用本品/利托那韋600/100mg、b.i.d.治療的患者的總暴露為812.4患者年。在本品/利托那韋治療期間所報告的大部分不良反應（ADR）均為輕度。最常見的（≥5%）中重度（2-4級）ADR包括腹瀉、頭痛、腹痛、噁心和嘔吐。最常見的3級或4級ADR包括肝酶及胰酶升高、高甘油三酯血徵、腹瀉、高膽固醇血徵、頭痛、腹痛和嘔吐。所有其他3級或4級ADR的發生率均低於1%。2、聯合抗逆轉錄病毒治療的效果：HIV患者中聯合抗病毒治療與身體脂肪重新分佈（脂肪代謝障礙）相關，這些異常包括外周和麵部皮下脂肪丟失，腹腔和內臟脂肪增多，乳房肥大，以及頸背部脂肪堆積（水牛背）。聯合抗病毒治療與代謝異常相關，如高甘油三酯血徵，高膽固醇血徵，胰島素抵抗，高血糖徵及高乳糖血徵。在開始聯合抗逆轉錄病毒治療時存在嚴重免疫缺陷的HIV感染患者，可能會出現對無症狀或殘留的機會性感染的炎症反應。接受蛋白酶抑制劑（PIs）治療血友病患者中已有自發性出血增多的報告。使用蛋白酶抑制劑，特別是與NRTIs聯合使用時，已有CPK升高，肌痛，肌炎的報道，極少數患者可出現橫紋肌溶解。3、特殊人群：乙型肝炎和/或丙型肝炎共感染的患者，在乙型肝炎或丙型肝炎共感染並接受本品/利托那韋的患者中，除肝酶升高外，不良反應和臨床生化檢查異常的發生率不高於無共同感染並接受本品/利托那韋治療的患者。共感染患者與無共感染患者的藥代動力學暴露量相當。對肝炎共感染患者給予標準的臨床監測是可行的。

禁忌

1、對達蘆那韋或達蘆那韋所含任何一種成份過敏者。2、達蘆那韋和利托那韋都是細胞色素P4503A（CYP3A4）異構體的抑制劑。達蘆那韋/利托那韋不應與高度依賴CYP3A4清除的藥物同時服用，因為這些藥物血漿濃度增高與嚴重和/或危及生命的事件相關（治療指數狹窄）。這些藥物包括阿司咪唑（息斯敏）、特非那丁、咪達唑侖、三唑侖、西沙比利、哌迷清和麥角生物鹼（如麥角胺、雙氫麥角胺、麥角新鹼和甲基麥角新鹼）（見藥物相互作用部分）。

注意事項

1、應告知患者目前的抗逆轉錄病毒治療還不能治癒HIV，而且還沒有證實能夠預防HIV的傳播。應繼續使用適當的預防措施。2、在考慮到對幼鼠給藥（20mg/kg到1000mg/kg）23到26天觀察到毒性，本品/利托那韋不能用於3歲以下兒童，（見藥理毒理部分）。本品/利托那韋的安全性和有效性尚未在對已接受過抗逆轉錄病毒治療的3-6歲兒童和未接受過抗逆轉錄病毒治療的兒童患者中確定。3、老年人：因在65歲及以上的患者中使用達蘆那韋的資料有限，因此老年患者應慎用達蘆那韋，有肝功能降低及伴隨疾病或其它治療增加的可能性（見藥代動力學部分）。4、單次劑量600mg本品的絕對口服生物利用度大約是37%，與100mg利托那韋b.i.d.合用時，增加到約82%，利托那韋的藥代動力學增強效果大約可使達蘆那韋的全身暴露量增加14倍。因此，本品應與低劑量的利托那韋聯合使用（見藥代動力學部分）。增加利托那韋的劑量對達蘆那韋的濃度無明顯影響，因此不推薦增加劑量。5、在臨床試驗中（n=3063），皮疹（所有級別，無論原因為何）在接受PREZISTA治療的患者中的發生率為10.3%（見不良反應部分）。大部分皮疹均為輕至中度，常常發生在治療的前四周內，在不停藥的情況下都可以治癒。在接受本品/利托那韋治療的患者中，因皮疹而停藥的患者佔0.5%。嚴重的皮疹（可能伴有發熱和/或轉氨酶升高）在患者中的發生率為0.4%。多形性滲出性紅斑罕見（<0.1%）。如果出現了嚴重的皮疹，應停用本品。6、達蘆那韋含有磺胺。在已知對磺胺過敏的患者中，應慎用本品。在一項針對本品/利托那韋的臨床研究中，有磺胺過敏史的患者中皮疹的發生率和嚴重程度與無磺胺過敏史的患者是相當的。7、請置於兒童不易拿到處。8、伴隨疾病的患者：（1）肝臟損傷：目前尚無嚴重肝損傷患者使用本品/利托那韋的相關資料；因此，不推薦具體劑量。嚴重肝損傷患者應慎用本品/利托那韋。試驗資料證實，輕度或中度肝損傷受試者使用達蘆那韋時，其穩態藥代動力學引數與健康受試者的引數接近，輕度或中度肝損傷患者無需進行劑量調整（見用法用量和藥代動力學部分）。曾患肝功能障礙的病人，包括慢性活動性乙型或丙型肝炎，在聯合抗逆轉錄病毒治療中肝臟功能異常的發生頻率可能增加，應根據標準程式進行監測。在這些病人中，如果有肝臟疾病惡化的證據，需要考慮中斷或中止治療。（2）腎臟損傷：因為達蘆那韋的腎臟清除有限，在腎臟損害的病人中，機體總的清除率預期不會降低。達蘆那韋和利托那韋與血漿蛋白高度結合，因此它們不太可能透過血液透析或腹膜透析而大量清除（見用法用量和藥代動力學部分）。（3）血友病患者：在使用PIs治療的A型和B型血友病患者中，已有出血增加的報道，包括自發的面板血腫和關節血腫。在部分病人中給予了額外的VIII因子。半數以上的報告病例中，如果已經停止治療，可繼續或再引入PIs治療。儘管這種導致出血的作用機制還沒有被闡明，但已提示因果關係。因此，應使血友病患者意識到出血增加的可能性。（4）高血糖徵：在接受抗逆轉錄病毒治療（包括PIs治療）的病人中，已經有新發糖尿病，高糖血徵或糖尿病惡化的報道。部分病人中，高糖血徵很嚴重，部分病例尚會出現酮症酸中毒。許多病人的病情較為複雜，其中一些情況需要藥物治療，但這些藥物又可引起糖尿病或高血糖徵進一步惡化。（5）脂肪重新分佈&代謝紊亂：在HIV感染病人中，聯合抗逆轉錄病毒治療可引起機體脂肪的重新分佈（脂肪代謝障礙）。這些副作用的長期後果目前尚不明確，對其機制的瞭解還不完善。目前認為內臟脂肪過多與PIs、皮下脂肪萎縮和NRTIs有一定關係，脂肪代謝障礙的高危因素包括個體因素如年齡較大，藥物相關因素如抗病毒治療持續時間較長，以及與治療有關的代謝障礙。臨床上應對脂肪重新分佈的體徵進行評估，檢測空腹血脂和血糖，對脂質紊亂給予適當的處理（見不良反應）。（6）免疫重建炎性綜合徵：嚴重免疫缺陷的艾滋病患者在開始聯合抗病毒治療（CART）後，可能出現對無症狀或殘餘的機會性病原菌的炎性反應，並引起嚴重的臨床疾病，或症狀好惡化。一般在開始CART的前幾周或數月內可以觀察到這種反應。有關的例子如鉅細胞病毒性視網膜炎、播散性和/或局灶性分枝桿菌感染、及肺孢子蟲性肺炎。對任何炎性症狀應進行評估，必要時給予治療。（7）藥物相互作用：達蘆那韋和利托那韋都是CYP3A4異構體的抑制劑。達蘆那韋和利托那韋與主要由CYP3A4代謝的藥物同時服用時，可導致這些藥物血漿濃度增加，從而增加或延長它們的療效和副作用（見禁忌和藥物相互作用部分）。達蘆那韋經CYP3A4代謝。能夠誘導CYP3A4活性的藥品可能會增加達蘆那韋的清除率，從而降低達蘆那韋的血漿濃度（見藥物相互作用部分）。達蘆那韋與其他能夠抑制CYP3A4活性的藥品合用時，可能會降低達蘆那韋的清除率，從而增加達蘆那韋的血漿濃度（見藥物相互作用部分）。9、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：達蘆那韋在妊娠婦女中的研究較少，也沒有較好的對照研究。動物試驗中沒有發現發育毒性或影響生殖和生育功能的證據（見毒理研究部分）。僅當潛在益處大於潛在風險時，才可在妊娠期間使用達蘆那韋/利托那韋。（2）哺乳：還不清楚達蘆那韋是否在人母乳中分泌。在大鼠中研究證明達蘆那韋可在乳汁中分泌。因為在哺育嬰兒，存在HIV傳播和發生嚴重副作用的潛在風險，如果母親正在接受達蘆那韋，應告知她不要母乳餵養。（3）生育在大鼠中，達蘆那韋治療對交配或生育沒有影響（見毒理研究部分）。10、兒童用藥：在這些人群中，達蘆那韋/利托那韋的安全性和療效研究正在進行。目前尚無相關資料（見藥代動力學部分）。11、老年用藥：因在65歲及以上的患者中使用達蘆那韋/利托那韋的資料有限，因此老年患者應慎用達蘆那韋，有肝功能降低及伴隨疾病或其他治療增加的可能性（見藥代動力學部分）。12、藥物過量：達蘆那韋/利托那韋急性過量用藥經驗有限。達蘆那韋口服液3200mg或片劑1600mg單次劑量與利托那韋聯合使用時，在健康志願者中沒有發現明顯不良反應。達蘆那韋過量時沒有特殊的解毒藥。達蘆那韋過量的治療主要是一般支援療法，包括對患者的生命體徵監測和臨床狀態的觀察。如果有指徵，可透過嘔吐或胃部灌洗來清除未吸收的活性藥物。也可使用活性炭去除未吸收的活性藥物。由於達蘆那韋與蛋白質高度結合，透析對活性藥物的完全清除可能沒有幫助。

藥物相互作用

1、達蘆那韋和利托那韋都是CYP3A4異構體的抑制劑。達蘆那韋和利托那韋與主要由CYP3A4代謝的藥物同時使用時，可導致這些藥物血漿濃度升高，繼而增加或延長其療效和副作用。2、達蘆那韋/利托那韋不應與高度依賴CYP3A4清除的藥物同服，因它們血漿濃度的升高與嚴重的和/或威脅生命的事件相關（較窄的治療指數）。這些藥物包括阿司咪唑、特非那丁、咪達唑侖、三唑侖、西沙必利、哌咪清和麥角生物鹼（如麥角胺、雙氫麥角胺、麥角新鹼和甲基麥角新鹼（見禁忌部分）。3、利福平是CYP450代謝的強力誘導劑。達蘆那韋/利托那韋不應與利福平聯合使用，因同服可引起達蘆那韋血漿濃度的明顯降低，導致達蘆那韋療效喪失（見注意事項部分）。4、達蘆那韋/利托那韋不應與含有聖約翰草（貫葉連翹）的產品伴隨使用，因為同服可引起達蘆那韋血漿濃度的明顯降低，導致達蘆那韋療效喪失（見注意事項部分）。5、抗逆轉錄病毒藥物：（1）核苷（酸）類逆轉錄酶抑制劑（N（t）RTIs）去羥肌苷：達蘆那韋/利托那韋（600/100mgb.i.d.）不會對去羥肌苷的暴露造成顯著影響。達蘆那韋與100mg利托那韋和去羥肌苷聯合應用時，無需進行劑量調整。去羥肌苷宜空腹服用，因此，應在達蘆那韋/利托那韋（它與食物服用）1小時前或2小時後服用。替諾福韋：與替諾福韋（替諾福韋酯300mg每天1次q.d.）相互作用的試驗結果顯示，當與達蘆那韋/利托那韋（300/100mgb.i.d.）同服時，替諾福韋的全身暴露量增加22%，該結果在臨床上意義不大。在同服期間，替諾福韋或達蘆那韋的尿中排洩沒有變化。替諾福韋對達蘆那韋的暴露量沒有明顯的影響。當這些藥物同服時，不需要調整達蘆那韋、利托那韋或替諾福韋的劑量。其它的NRTIs其它的NRTIs（齊多夫定，扎西他濱，恩曲他濱，司他夫定，拉米夫定和阿巴卡韋）：主要經過腎臟排洩，與達蘆那韋清除途徑不同，預期這些藥物與達蘆那韋/利托那韋之間沒有相互作用。（2）非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）依曲韋林（Etravitine）：一項針對達蘆那韋/利托那韋（600/100mgb.i.d.）與依曲韋林的相互作用的研究中，在達蘆那韋/利托那韋存在的情況下，依曲韋林的暴露降低了37%，而達蘆那韋的暴露未出現相應的改變。因此，達蘆那韋/利托那韋可與依曲韋林200mgb.i.d.合用且不需要調整劑量。依非韋倫：已經進行達蘆那韋/利托那韋（300/100mgb.i.d.）與依非韋倫（600mgq.d.）之間的相互作用試驗。與依非韋倫合用時，達蘆那韋的暴露量降低13%。當使用達蘆那韋/利托那韋時，依非韋倫的暴露量增加21%。這種差異臨床上沒有意義，達蘆那韋/利托那韋與依非韋倫可聯合使用，無需調整劑量。奈韋拉平：達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）與奈韋拉平（200mgb.i.d.）相互作用的試驗結果顯示，與奈韋拉平同時服用時，達蘆那韋暴露量不受影響。當與達蘆那韋/利托那韋合用時，奈韋拉平的暴露量增加27%（比起過去的對照）。這種差異在臨床上沒有意義，達蘆那韋/利托那韋與奈韋拉平可聯合使用，無需調整劑量。6、蛋白酶抑制劑（PIs）：（1）利托那韋：當達蘆那韋600mg單次劑量與利托那韋100mgb.i.d.同服時，利托那韋的總體藥代動力學效應可使達蘆那韋的全身暴露量提高14倍。因此，達蘆那韋應以100mg利托那韋作為藥代動力學增強劑與之聯合使用（見注意事項和藥代動力學部分）。（2）洛匹那韋/利托那韋：本品，加或者不加利托那韋與洛匹那韋/利托那韋（1200mg達蘆那韋b.i.d.加或不加100mg利托那韋b.i.d.與洛匹那韋/利托那韋400/100mgb.i.d.或533/133.3mgb.i.d.）相互作用的試驗結果顯示，達蘆那韋的暴露量（AUC）降低了40%。尚未確定合適的聯合應用劑量。因此，不推薦本品/利托那韋與洛匹那韋/利托那韋聯合應用。（3）沙奎那韋：在達蘆那韋（400mgb.i.d.）、沙奎那韋（1000mgb.i.d.）與利托那韋（100mgb.i.d.）之間的相互作用研究中，沙奎那韋/利托那韋存在時，達蘆那韋的暴露量降低26%；沙奎那韋的暴露量不受達蘆那韋/利托那韋影響。不推薦沙奎那韋與伴或不伴有低劑量利托那韋的達蘆那韋聯合使用。（4）阿扎那韋：達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）與阿扎那韋（300mgq.d.）之間的相互作用研究顯示，同服時，達蘆那韋和阿扎那韋的全身暴露量沒有受到顯著影響。阿扎那韋可以與達蘆那韋/利托那韋同服。（5）茚地那韋：達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）與茚地那韋（800mgb.i.d.）之間相互作用的研究顯示，茚地那韋/利托那韋存在時，達蘆那韋暴露量增加24%；達蘆那韋/利托那韋存在時，茚地那韋的暴露量增加23%。當與達蘆那韋/利托那韋聯合使用時，在不耐受的患者中，茚地那韋的劑量從800mgb.i.d.調整到600mgb.i.d.可能是合理的。（6）其他蛋白酶抑制劑：達蘆那韋/利托那韋與洛匹那韋/利托那韋、沙奎那韋、阿扎那韋及茚地那韋之外的PI聯合使用的研究尚未開展，因此，不推薦與這些藥物聯合使用。7、CCR5拮抗劑：當和本品/利托那韋聯用時，馬拉維若（Maraviro）的劑量應為150mg每日兩次。在本品/利托那韋（600/100mgb.i.d.）和Maraviroc（150mgb.i.d.）的相互作用試驗中，表明本品/利托那韋存在時，Maraviroc的暴露量增加305%。Maraviroc對本品/利托那韋的暴露量無明顯作用。8、其他藥物：（1）抗心律失常藥物（苄普地爾，全身性利多卡因，奎尼丁及胺碘酮）：與達蘆那韋/利托那韋同服時，苄普地爾，利多卡因，奎尼丁及胺碘酮的暴露量可能增加。需要謹慎用藥，條件許可時，建議對抗心律失常藥物進行監測。:（2）地高辛：達蘆那韋/利托那韋（600/100mgb.i.d.）與單次給予地高辛（0.4mg）的相互作用試驗表明，地高辛AUClast增加了77%（最小二乘法均值（LSM）的比值為1.77,90%CI為0.90至3.50）。當地高辛與達蘆那韋/利托那韋合用時，推薦起始採用最低劑量，然後逐漸遞增劑量至獲取滿意的臨床效果。應檢測血漿地高辛濃度以幫助進行滴定。（3）抗凝藥物：當與達蘆那韋/利托那韋同服時，華法林濃度可能受到影響。華法林與達蘆那韋/利托那韋聯合使用時，建議監測國際標準化比值（INR）。（4）抗驚厥藥物（苯巴比妥，苯妥類，卡馬西平）：苯巴比妥：苯妥類是CYP450酶的誘導劑。達蘆那韋/利托那韋不應與這些藥物聯合使用，因為同服可引起達蘆那韋的血漿濃度明顯降低，導致達蘆那韋的療效喪失（見注意事項部分）。卡馬西平：一項針對達蘆那韋/利托那韋（600/100mgb.i.d.）與卡馬西平（200mgb.i.d.）相互作用試驗表明，達蘆那韋與利托那韋聯用時，其暴露不會受到卡馬西平的影響。利托那韋的暴露（AUC12h）降低了49%。卡馬西平的AUC12h增加了45%。不推薦達蘆那韋/利托那韋進行劑量調整。如果需要聯用達蘆那韋/利托那韋和卡馬西平，應監測患者是否出現了卡馬西平相關的不良事件。應監測卡馬西平的濃度並逐漸滴定其劑量至足量。基於該試驗的結果，在於達蘆那韋/利托那韋聯用時，卡馬西平的劑量應降低25%至50%。（5）鈣通道阻滯劑：當與達蘆那韋/利托那韋合用時，鈣通道阻滯劑（如非洛地平，硝苯地平，尼卡地平）的暴露量可能增加。需要謹慎用藥，推薦進行密切的臨床監測。（6）克拉黴素：達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）與克拉黴素（500mgb.i.d.）之間相互作用的試驗表明，克拉黴素的暴露量增加57%，而達蘆那韋的暴露量不受影響。對於腎臟損害的病人，克拉黴素的劑量應減少。（7）地塞米松：地塞米松全身用藥可誘導CYP3A4，降低達蘆那韋的暴露量，導致治療效果的喪失。因此，應謹慎聯合使用。（8）氟替卡松丙酸酯：吸入性氟替卡松丙酸酯與達蘆那韋/利托那韋合用時，可增加氟替卡松丙酸酯的血漿濃度。應選用其他藥物，尤其是長期使用時。（9）HMG-CoA還原酶抑制劑：與達蘆那韋/利托那韋同服時，高度依賴CYP3A4代謝的HMG-COA還原酶抑制劑，如洛伐他汀和辛伐他汀，預期血漿濃度會顯著升高。HMG-CoA還原酶抑制劑濃度升高可引起肌病，包括橫紋肌溶解。因此，不推薦達蘆那韋/利托那韋與洛伐他汀及辛伐他汀合用。與阿託伐他汀的相互作用試驗結果表明，阿託伐他汀（10mgq.d.）與達蘆那韋/利托那韋（300/100mgb.i.d.）聯合使用時，阿託伐他汀（40mgq.d.）的暴露量比單獨使用僅降低15%。當需要阿託伐他汀與達蘆那韋/利托那韋合用時，推薦阿託伐他汀的開始劑量為10mgq.d.，根據臨床反應逐漸增加阿託伐他汀的劑量。達蘆那韋/利托那韋（600/100mgb.i.d.）可使單次劑量普伐他汀（40mg）的暴露量增加大約80%，但又在部分受試者中發生。當需要將普伐他汀與本品/利托那韋聯用時，推薦普伐他汀以可能的最小劑量開始，並逐漸滴定至滿意的臨床效果，同時，應監測其安全性。（10）H₂-受體拮抗劑和質子泵抑制劑：奧美拉唑（20mgq.d.）或雷尼替丁（150mgb.i.d.）與達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）合用時，不影響達蘆那韋的暴露量。基於這些結果，達蘆那韋/利托那韋可與H2受體拮抗劑及質子泵抑制劑同服，而無需調整劑量。（11）免疫抑制劑（環孢黴素、他克莫司、西羅莫司）：與達蘆那韋/利托那韋同服時，環孢黴素、他克莫司、西羅莫司的暴露量增加。與達蘆那韋/利托那韋同服時，推薦對免疫抑制劑進行監測。（12）酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑：酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑都是CYP3A4的強力抑制劑和底物。全身使用酮康唑、伊曲康唑或伏立康唑和達蘆那韋/利托那韋時，可增加達蘆那韋的血漿濃度；同時，達蘆那韋/利托那韋也可增加酮康唑、伊曲康唑或伏立康唑的血漿濃度。在一項相互作用試驗中證實，酮康唑（200mgb.i.d.）和達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）同時使用時，酮康唑和達蘆那韋的暴露量分別增加212%和42%。當需要同服時，酮康唑或伊曲康唑每天的劑量不應超過200mg。儘管伏立康唑的代謝也涉及CYP3A4之外的酶，當與達蘆那韋/利托那韋同服時，伏立康唑的暴露量預期會增加。（13）美沙酮：一項研究本品/利托那韋（600/100mgb.i.d.）對穩定美沙酮維持治療影響的相互作用試驗表明，R-美沙酮AUC降低16%。根據藥代動力學和臨床試驗結果，當美沙酮與本品/利托那韋同服時，無需進行劑量調整。然而，因為可能需要對一些患者進行維持治療調整，因此應進行臨床監測。（14）雌激素為基礎的避孕藥物：本品/利托那韋（600/100mgb.i.d.）與炔雌醇和炔諾酮的相互作用試驗結果表明，穩態時對炔雌醇和炔諾酮的暴露分別降低44%和14%。可使用其他非激素類避孕藥進行替代。（15）PDE-5抑制劑：在一項相互作用試驗中，以西地那非100mg單劑作為對照，比較了西地那非25mg單劑與達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）合用時西地那非的全身暴露量。應謹慎同時使用PDE-5抑制劑和達蘆那韋/利托那韋。如果有指徵需要同時使用達蘆那韋/利托那韋與西地那非、伐地那非或他達拉非時，推薦西地那非48小時內單次劑量不超過25mg，伐地那非72小時內單劑量不超過2.5mg或他達拉非72小時內單次劑量不超過10mg。（16）利福布丁（利福布汀）：利福布丁（利福布汀）是CYP450酶的底物。在一項有關藥物相互作用的試驗中，達蘆那韋/利托那韋（600/100mgb.i.d.）與利福布汀（150mg隔日一次[q.o.d.]）聯用時，達蘆那韋的全身暴露增加了57%。基於本品/利托那韋的安全性特點，達蘆那韋暴露在利福布汀存在時所出現的增加並不需要對本品/利托那韋進行劑量調整。相互作用試驗表明，利福布汀在以300mgq.d.單用和以150mgq.o.d.與本品/利托那韋（600/100mgb.i.d.）聯用時的全身暴露是相當的，其活性代謝產物25-O去乙醯利福布汀的暴露增加。在接受二者聯用的患者中，應將利福布汀的常規劑量300mg/day降低75%（即利福布汀150mgq.o.d.），同時加強對利福布汀相關不良事件的監測。（17）選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）：帕羅西汀（20mgq.d.）或舍曲林（50mgq.d.）與達蘆那韋/利托那韋（400/100mgb.i.d.）之間的相互作用試驗中，帕羅西汀或舍曲林不影響達蘆那韋的暴露量。達蘆那韋/利托那韋存在時，舍曲林和帕羅西汀的暴露量分別降低49%和39%。如果SSRIs和達蘆那韋/利托那韋同服時，應根據抗抑鬱藥物應答的臨床評估，對SSRIs的劑量進行仔細摸索。另外，帕羅西汀或舍曲林劑量穩定的患者在使用達蘆那韋/利托那韋初期，應監測抗抑鬱藥物的應答。

藥理作用

1、作用機理：達蘆那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。達蘆那韋與HIV-1蛋白酶緊密結合，K_D值為4.5×10^-12M。達蘆那韋對於蛋白酶抑制劑耐藥相關的突變（RAM）具有一定的療效，但達蘆那韋對目前檢測到的13種人體細胞蛋白酶沒有抑制作用。2、體外抗逆轉錄病毒活性：在急性感染的T細胞系，人外周血單核細胞和人單核/巨噬細胞中，達蘆那韋具有抗HIV-1實驗室株和臨床分離株以及HIV-2實驗室株和臨床分離株的活性，EC₅₀的範圍在1.2-8.5nM（0.7-5.0ng/ml）。達蘆那韋在體外具有廣譜抗HIV-1活性，對於M組（A、B、C、D、E、F、G亞型）和O組原始分離株均具有抗逆轉錄病毒活性，EC₅₀的範圍在100μM）。在人血清中，達蘆那韋的EC₅₀增加的中位因子為5.4。達蘆那韋與蛋白酶抑制劑利托那韋、奈非那韋、或安普那韋聯合使用時具有協同作用，與蛋白酶抑制劑茚地那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、或替拉那韋，核苷（酸）類逆轉錄抑制劑齊多夫定、拉米夫定、扎西他濱、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋、恩曲他濱或替諾福韋，非核苷類逆轉錄酶抑制劑etravirine、奈韋拉平、地拉韋啶或依非韋倫，以及融合抑制劑恩夫韋肽聯合使用時具有相加作用。沒有發現達蘆那韋與其他抗逆轉錄病毒藥物之間具有拮抗作用。3、體外耐藥：HIV-1體外試驗中，從野生株中選擇出達蘆那韋耐藥株是一個漫長的過程（長於2年），在達蘆那韋濃度大於200nM時，選擇的病毒株不能生長。這些選擇性病毒株對達蘆那韋的敏感性降低（範圍6-21倍），蛋白酶序列發生3-6個氨基酸替換，目前正在鑑定和研究對達蘆那韋敏感性降低的耐藥決定簇。對於攜有多PI耐藥相關突變的9個HIV病毒株，體外藥物選擇試驗顯示，達蘆那韋耐藥HIV-1（EC₅₀的變化範圍：53-641倍）在蛋白酶序列出現22處突變，9例達蘆那韋耐藥分離株中L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V和I84V出現的頻率在50%以上。對達蘆那韋耐藥（倍數變化[FC]>10）的HIV-1株，其蛋白酶序列上至少需要8個達蘆那韋體外選擇的突變，其中在選擇前蛋白酶序列上已存在至少2個突變。在對安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和/或替拉那韋耐藥的1113例臨床分離株，以及POWER1、POWER2和POWER3試驗收錄的886例基線分離株中，只有攜帶10個以上PI耐藥相關突變的病毒株對達蘆那韋耐藥的平均倍數變化（FC）才大於10。4、體外交叉耐藥：蛋白酶抑制劑之間存在交叉耐藥。對安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和/或替拉那韋耐藥的3309例臨床分離株中，90%對達蘆那韋的敏感性下降<10倍，這說明對大多數PI耐藥的病毒株對達蘆那韋仍然敏感。從PI耐藥病毒株中選擇的9例對達蘆那韋耐藥的病毒株中7例具有替拉那韋的表型耐藥試驗資料，其中6例替拉那韋EC50的倍比變化小於3，提示這兩種蛋白酶抑制劑之間交叉耐藥的程度有限。達蘆那韋與核苷（酸）類逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸類逆轉錄酶抑制劑、侵入抑制劑或整合酶抑制劑之間不可能存在交叉耐藥，因為達蘆那韋與這些抑制劑之間作用於病毒的靶位不同。

毒理作用

1、達蘆那韋單藥的動物毒性試驗已在小鼠、大鼠和犬中進行，與利托那韋合用的毒性試驗已在大鼠和犬種進行。2、在大鼠和犬慢性毒性試驗中，達蘆那韋僅有侷限的毒副作用。在大鼠試驗中，暴露量在100mg/kg/天或以上和低於臨床暴露水平時，藥物作用的主要靶器官為造血系統、凝血系統、肝臟和甲狀腺。許多紅細胞相關的引數出現小幅下降，伴有啟用的PTT（部分促凝血酶原激酶時間）延長。肝臟和甲狀腺的變化可能是對大鼠酶誘導作用的適應性反應，而非不良反應。在與利托那韋合用藥的毒性試驗中，在大鼠中沒有關於其它靶器官毒性的報道。高達120mg/kg/天的劑量以及在臨床推薦劑量的暴露量之下，在犬種沒有發現嚴重的毒性反應或靶器官損害。3、大鼠試驗顯示，達蘆那韋劑量達1000mg/kg/天時對交配和繁殖沒有影響，暴露水平（AUC-0.5fold）低於人體臨床推薦的治療量。在同樣劑量水平下，達蘆那韋單藥對大鼠和兔沒有致畸作用，與利托那韋合用時對小鼠也沒有致畸作用，暴露水平低於人體臨床推薦的劑量。在大鼠出生前後的發育評估試驗中，達蘆那韋無論是否與利托那韋聯合均可引起哺乳期子鼠體重的短期下降，這可能與透過乳汁導致的藥物暴露有關，在斷奶後，藥物對子鼠的各項功能沒有影響。4、在直接接受達蘆那韋（從20mg/kg至1000mg/kg）的年齡在23天至25天的幼年大鼠中觀察到了死亡的現象，同時，在一些動物中，還觀察到驚厥的現象。在這個年齡範圍內，血漿、肝臟和大腦中的暴露量取決於劑量和年齡，同時，該暴露量大大高於在成年大鼠中觀察到的暴露量。這些結果的出現與達蘆那韋代謝涉及的CYP450肝酶的個體發生與腦血屏障不成熟有關。年齡為26天的幼年大鼠接受1000mg/kg達蘆那韋（單次給藥）或年齡為23至50天的幼年大鼠接受500mg/kg（重複給藥）時，未觀察到治療相關死亡，同時，其暴露和毒性特點與成年大鼠中所觀察到的特點相當。在人體中，藥物代謝酶的活性在3歲時即已達成年時的數值。5、透過管飼法給藥（最多104周）評價了達蘆那韋在小鼠和大鼠中的致癌性。小鼠接受的每日劑量包括150、450和1000mg/kg，而大鼠接受的每日劑量包括50、150和500mg/kg。在兩個物種的雌性和雄性中均觀察到肝細胞腺瘤和肝細胞癌的發生率隨劑量的增加而增加。在雄性大鼠中觀察到了甲狀腺濾泡細胞腺瘤。達蘆那韋給予小鼠或大鼠後並未導致其他任何良性或惡性腫瘤的發生率出現具有顯著統計學意義的增加。所觀察到的在齧齒類動物中的肝細胞結果被認為與人類的相關性有限。重複給予大鼠達蘆那韋可誘導肝微粒體酶並增加甲狀腺激素的清除，這些會導致大鼠（但非人類）更易發生甲狀腺腫瘤。在所測試的最高劑量下，達蘆那韋的系統暴露（基於AUC）分別是人接受推薦治療劑量（600/100mg、每天兩次或800/100mg、每天一次）時所觀察到的暴露的0.4至0.7倍（小鼠）和0.7至1倍（大鼠）。達蘆那韋在細菌回覆突變試驗（Ames）、在人淋巴細胞內的染色體畸變以及在小鼠體內的微核試驗中，結果均為陰性。

貯藏方法

低於30℃儲存。

有效期

24個月

附註

藥代動力學：本品與利托那韋合用的藥代動力學特點，在健康成人志願者和HIV-1感染者中已獲得評估。HIV-1感染者達蘆那韋的暴露量高於健康受試者，其原因可能在於HIV-1感染者α-1-酸性糖蛋白（AAG）的濃度較高，達蘆那韋與血漿AAG結合較多，從而導致達蘆那韋血漿濃度較高。達蘆那韋主要透過CYP3A4代謝，利托那韋可抑制CYP3A4的活性，因此，在與利托那韋合用時，達蘆那韋的血漿濃度會顯著增加。1、吸收：口服後，達蘆那韋快速吸收。與低劑量利托那韋同服時，達蘆那韋的最大血漿濃度通常在服藥後2.5-4.0小時達到。600mg單劑量本品的絕對口服生物利用度大約為37%，與利托那韋100mgb.i.d.合用時，生物利用度增加到82%。在利托那韋的作用下，達蘆那韋的全身暴露量增加約14倍。與進餐時服用相比，不與食物同服時本品與低劑量利托那韋合用的相對生物利用度降低30%，因此，本品片劑應當與利托那韋和食物同服，食物的型別不影響達蘆那韋的暴露量。2、分佈：約95%的達蘆那韋與血漿蛋白結合，主要與血漿α-1-酸性糖蛋白結合。3、代謝：人肝微粒體（HLM）的體外試驗顯示，達蘆那韋主要進行氧化代謝，被肝臟CYP系統廣泛代謝，絕大多數被CYP3A4同工酶代謝。一項在健康志願者中進行的14C-達蘆那韋試驗顯示，單次服用本品/利托那韋400/100mg後血漿中大部分放射活性物質來源於達蘆那韋本身，在人體內已發現至少3種氧化代謝產物，這些產物對於野生型HIV的活性小於達蘆那韋活性的至少10倍。4、清除：單次服用400/100mg14C-達蘆那韋/利托那韋后，糞便和尿液中檢測的14C-達蘆那韋大約分別佔79.5%和13.9%。達蘆那韋原藥大約分別佔糞便和尿液中劑量的41.2%和7.7%。與利托那韋合用時，達蘆那韋的終末清除半衰期約為15小時。達蘆那韋（150mg）單獨用藥以及與低劑量利托那韋合用是，靜脈清除率分別為32.8l/h和5.9l/h。5、特殊人群：（1）兒童：本品與利托那韋合用在兒童受試者中的藥代動力學尚在研究階段，目前沒有關於兒童的推薦劑量。（2）老年人：人群藥代動力學分析顯示，HIV感染人群（n=12，年齡≥65歲）本品的藥代動力學在18-75歲這一年齡範圍內並無明顯差異（見注意事項部分）。（3）性別：人群藥代動力學分析顯示，女性達蘆那韋的暴露量略高於男性（16.8%），這一差異無臨床意義。（4）腎功能障礙：¹⁴C-達蘆那韋/利托那韋的質量守恆試驗的結果顯示，大約7.7%的達蘆那韋以原型從尿中排出。儘管本品沒有在腎功能障礙的患者中進行研究，人群藥代動力學分析顯示，本品的藥代動力學在中度腎功能障礙（肌酐清除率在30-60ml/分鐘，n=20）的HIV患者中沒有顯著影響（見用法用量及注意事項部分）。（5）肝功能障礙：在一項針對本品/利托那韋（600/100mg）、每日兩次的多次給藥研究結果表明，達蘆那韋在輕度（ChildPughA級，n=8）和中度（ChildPughB級，n=8）肝損傷受試者體內的穩態藥代動力學引數與其在健康受試者的引數相當。尚未研究嚴重肝功能損傷對達蘆那韋的藥代動力學影響（見用法用量及注意事項部分）。