依洛尤單抗 - 西藥

依洛尤单抗,西药名。常用剂型是注射液。为降血脂药。用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白(LDL)治疗(例如他汀类药物、依折麦布、LDL分离术)合用,用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)的患者。

成分

本品主要成份為人單克隆免疫球蛋白G2(IgG2)。

性狀

依洛尤單抗注射液:一種無菌、無色至淡黃色澄明液體,可帶輕微乳光。

適應症

純合子型家族性高膽固醇血癥:1、用於成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。2、可與飲食療法和其他降低密度脂蛋白(LDL)治療(例如他汀類藥物、依折麥布、LDL分離術)合用,用於患有純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)且需要進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)的患者。

規格

依洛尤單抗注射液:1mL:140mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。依洛尤單抗注射液:1、皮下給藥。2、使用一次性使用的預充式自動注射器,在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、紅腫或變硬的部位透過皮下注射給予瑞百安。3、對於HoFH患者,推薦瑞百安皮下給藥劑量420mg每月1次。鑑於對治療的應答取決於LDL-受體功能的水平,應在瑞百安給藥4-8周後檢測HoFH患者的LDL-C水平。4、如果錯過每月1次的給藥,應指導患者:如果距離下一次計劃給藥的時間長於7天,儘快進行瑞百安給藥,或者,省略該次錯過的給藥,並根據原計劃進行下一次給藥。5、重要的給藥說明:(1)瑞百安420mg的給藥可在30分鐘內,連續使用一次性使用的預充式自動注射器,給予3次注射。(2)使用前,根據使用說明,向患者和/或護理人員提供有關如何準備和注射瑞百安的適當培訓,包括無菌技術。告知患者和/或護理人員每次使用瑞百安時均應閱讀並遵守使用說明。(3)將瑞百安儲存在冰箱中。在使用前,讓瑞百安恢復至室溫至少30分鐘。請勿使用其他方法加溫。或者,對於患者和護理人員,瑞百安可在20℃-25℃的室溫下儲存在原包裝盒中。但是,在這些條件下,瑞百安必須在30天內使用【參見貯藏】。(4)給藥前應檢查瑞百安的外觀是否存在顆粒物或變色。瑞百安應為澄清至乳白、無色至淡黃色的液體。如果溶液渾濁、變色或含有顆粒物,請勿使用。(5)請勿在同一注射部位同時注射瑞百安和其他注射藥物。(6)每次注射時應輪換使用注射部位。

不良反應

1、臨床研究經驗:(1)由於臨床研究在各種不同的條件下開展,一種藥物臨床研究中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物臨床研究中的發生率進行直接比較,並且可能無法反映臨床實踐中所觀察到的發生率。純合子型家族性高膽固醇血癥患者中的不良反應在一項49例HoFH患者的12周雙盲、隨機、安慰劑對照研究(TESLA)中,33例患者接受了瑞百安420mg每月1次皮下給藥[參見臨床試驗]。平均年齡為31歲(範圍:13-57歲),49%為女性,90%為白人,4%為亞洲人,6%為其他種族。在瑞百安治療的患者中至少發生2例(6.1%),且發生率高於安慰劑治療的患者的不良反應包括:上呼吸道感染(9.1%和63%)、流感(9.1%和0%)、胃腸炎(6.1%和0%)、鼻咽炎(6.1%和0%)。(2)成人原發性高脂血症(包括雜合子型家族性高膽固醇血癥,HeFH)患者中的不良反應:下列資料反映了8項安慰劑對照研究中2651例接受了瑞百安治療的患者對瑞百安的暴露情況,包括557例暴露了6個月以及515例暴露了1年的患者(中位治療持續時間為12周)。人群的平均年齡為57歲,49%為女性,85%為白人,6%為黑人,8%為亞洲人,2%為其他種族。(3)一項為期52周的對照研究中的不良反應:在一項為期52周的雙盲、隨機、安慰劑對照研究(DESCARTES)中,599例受試者接受了420mg瑞百安每月1次皮下給藥。平均年齡為56歲(範圍:22-75歲),23%年齡大於65歲,52%為女性,80%為白人,8%為黑人,6%為亞洲人,6%為西班牙裔。 DESCARTES研究中至少3%的接受瑞百安治療的患者報告的,且發生率高於安慰劑治療患者的不良反應請見表1。不良反應導致2.2%的接受瑞百安治療的患者以及1%的接受安慰劑治療的患者停止治療。導致停止瑞百安治療且發生率高於安慰劑組的最常見的不良反應為肌痛(瑞百安和安慰劑分別為0.3%和0%)。(4)下列描述的不良反應來源於1項為期52周的研究(DESCARTES)和7項為期12周的研究的彙總。在該8項研究彙總中,瑞百安的平均和中位暴露持續時間分別為20周和12周。①區域性注射部位反應:分別有3.2%的瑞百安治的患者以及3.0%的安慰劑治療的患者發生了注射部位反應。最常見的注射部位反應為紅還、疼痛和淤青。在瑞百安治療的患者和安慰劑治療的患者中,因區域性注射部位反應而終止治療的患者比例分別為0.1%和0%。②過敏反應:分別有5.1%的瑞百安治療的患者以及4.7%的安慰劑治療的患者發生了過敏反應。最常見的過敏反應為皮疹(瑞百安和安慰劑分別為1.0%和0.5%)、溼疹(0.4%和0.2%)、紅斑(0.4%和0.2%)和蕁麻疹(0.4%和0.1%)。(5)在心血管結局研究中的不良反應:在一項雙盲、隨機、安慰劑對照的心血管結局研究(心管結局研究,FOURIER)中,27525例患者接受了至少1劑瑞百安或安慰劑治療。患者的平均年齡為62.5歲(範圍:40-86歲),45%的患者年齡在65歲及以上,9%的患者年齡在75歲及以上,25%為女性,85%為白人,2%為黑人,10%為亞裔,8%為西班牙裔。患者的瑞百安或安慰劑的中位暴露時間為24.8個月;91%患者的暴露時間≥12個月,54%患者的暴露時間≥24個月,5%患者的暴露時間≥36個月。瑞百安在這些患者中的安全性特徵與上述12-和52-周的在高脂血症(包括HeFH)患者中的對照研究的安全性特徵一致。嚴重不良事件在瑞百安治療組和安慰劑組的發生率分別為24.8%6和24.7%。瑞百安組中有4.4%和安慰劑有4.2%發生了導致研究治療終止的不良事件。常見不良反應(發生在>5%接受瑞百安治療的患者中,且瑞百安治療患者的發生率高於安慰劑)包括糖尿病(瑞百安組8.8%,安慰劑組8.2%),鼻咽炎(瑞百安組7.8%,安慰劑組7.4%)和上呼吸道感染(瑞百安組5.1%,安慰劑組4.8%)。在基線時沒有糖尿病的16676例患者中,研究期間新發糖尿病的發生率在瑞百安組為8.1%和安慰劑組為7.7%。2、免疫原性:(1)與所有治療性蛋白質一樣,存在免疫原性的可能。抗體形成的檢出高度依賴於檢測方法的靈敏度和特異性。此外,一種檢測方法中觀察到抗體(包括中和抗體)陽性的發生率可能受到多種因素的影響,包括檢測方法、樣本處理、樣本採集時間、合併用藥和基礎疾病。由於這些原因,將下述研究中瑞百安的抗體發生率與其他研究或其他藥物的抗體發生率進行比較可能會產生誤導。(2)透過使用電化學發光橋接篩選免疫分析來檢測結合性抗藥抗體從而評估瑞百安的免疫原性。對於篩檢免疫分析中血清呈陽性的患者,使用了體外生物分析檢測中和抗體。(3)在安慰劑對照和活性對照的臨床研究彙總中,接受了至少1劑瑞百安治療的患者中有0.3%(17992名患者中有48名)的患者結合抗體檢測呈陽性。血清結合抗體陽性的患者進一步接受了中和抗體的評估,這些患者中未檢測到中和抗體。(4)無證據表明抗藥結合抗體的存在影響了瑞百安的藥代動力學特徵、臨床應答或安全性,但在存在抗藥結合抗體的情況下繼續瑞百安治療的長期後果尚屬未知。

禁忌

禁用於對瑞百安有嚴重過敏反應史的患者。

注意事項

過敏反應:在接受瑞百安治療的患者中已報道了過敏反應(例如皮疹、蕁麻疹),包括導致終止治療的過敏反應。如果發生嚴重過敏反應的體徵或症狀,終止瑞百安治療,根據標準治療方案進行治療,並進行監測直至體徵和症狀緩解。

藥物相互作用

1、尚未開展正式的瑞百安藥物相互作用研究。2、在臨床試驗中對他汀類藥物與本品的藥代動力學相互作用進行了評價。在合併使用他汀類藥物的患者中,觀察到本品清除率上升大約20%。這一升高作用部分由他汀類藥物升高PCSK9濃度引起,這對本品對脂類的藥效學作用無不良影響。合併使用本品時無須調整他汀類藥物劑量。3、尚未對本品與他汀類藥物和依折麥布以外降脂藥物之間的藥代動力學和藥效學相互作用進行研究。

藥物過量

瑞百安過量無特定的治療方法。如果發生藥物過量,患者應接受對症治療,並且如有需要,給予支援措施。

藥理作用

1、作用機制:依洛尤單抗是一種針對人PCSK9的人單克隆IgG2。依洛尤單抗與PCSK9結合,抑制迴圈PCSK9與LDL受體(LDLR)的結合,從而阻止了PCSK9介導的LDLR降解,使得LDLR可重新迴圈至肝細胞表面。透過抑制PCSK9與LDLR的結合,依洛尤單抗增加了能夠清除血液中LDL的 LDLRs的數目,從而降低LDL-C水平。2、藥效學:單次皮下給以140mg或420mg依洛尤單抗後,4小時之內迴圈中游離PCSK9的抑制程度達到最大。當依洛尤單抗濃度降低至定量限度以下時,遊離PCSK9濃度返回至基線。

毒理作用

1、致癌性、致突變性和生育力損害:(1)在一項倉鼠終生研究中,評價了依洛尤單抗10、30和100mg/kg每兩週1次給藥的致癌可能。基於血漿AUC,在最高劑量下,其暴露水平分別相當於人體推薦劑量140mg每兩週1次和420mg每月1次的38和15倍的水平,未觀察到與依洛尤單抗有關的腫瘤。尚未評依洛尤單抗的致突變可能;然而,單克隆抗體預計不會改變DNA或染色體。(2)在一項倉鼠生育力和早期胚胎髮育毒理學研究中,依洛尤單抗以10、30、和100mg/kg每兩週1次的劑量皮下給藥,在最高劑量下未觀察到對生育力(包括髮情周、精子分析、交配行為和胚胎髮育)的不良影響。基於血漿AUC,測試的最高劑量的全身暴露水平分別相當於人體推薦劑量140mg每兩週1次和420mg每月1次的暴露水平的30倍和12倍。此外,在一項為期6個月的長期毒理學研究中,性成熟的猴子以3、30或300mg/kg每週1次的依洛尤單抗皮下給藥後,未觀察到依洛尤單抗對生育力替代指標(生殖器官組織病理學、月經週期或精子引數)產生不良影響。基於血漿AUC,測試的最高劑量分別相當於人體推薦劑量140mg每兩週1次和420mg每月1次的暴露水平的744倍和300倍。2、動物毒理學和/或藥理學:在一項為期3個月的毒理學研究中,成年猴子接受了依洛尤單抗10和100mg/kg每兩週1次聯合瑞舒伐他汀5mg/kg每日1次給藥,暴露1-2個月後,未觀察到依洛尤單抗對鑰孔血藍蛋白(KLH)體液免疫具有影響。基於血漿AUC,測試的最高劑量的暴露水平分別相當於入體推薦劑量140mg每兩週1次和420mg每月1次的暴露水平的54倍和21倍。類似地,在一項為期6個月的研究中,食蟹猴接受了劑量高達300mg/kg每週1次的依洛尤單抗治療,基於血漿AUC,暴露水平分別相當於人體推薦劑量140mg每兩週1次和420mg每月1次的暴露水平的744倍和300倍,未觀察到依洛尤單抗對KLH體液免疫具有影響(暴露34個月後)。

藥代動力學

由於是與PCSK9相結合,依洛尤單抗表現出非線性動力學。健康志願者給藥140mg後,Cmax均值(標準差[SD])為18.6(7.3)ug/mL,AUClast均值(SD)為188(98.6) day ug/mL。健康志願者給藥420mg後,Cmax均值(SD)為59.0(17.2)ug/mL,AUClast均值(SD)為924(346)day ug/mL。單次420mg靜脈給藥後,平均(SD)系統清除率估計為12(2)mL/hr。140mg每兩週1次皮下給藥或420mg每月1次皮下給藥後,血清谷濃度發現大約2-3倍的蓄積,分別為 Cmin[SD]7.21[6.6]和Cmin[SD]11.2[10.8];給藥12周後血清谷濃度接近穩定狀態。單次皮下給予中國健康受試者依洛尤單抗140mg或420mg後,依洛尤單抗的藥代動力學特徵和依洛尤單抗對PCSK9和LDL-C水平的影響與在全球人群中研究基本一致。這表明依洛尤單抗的藥代動力學和藥效學性質沒有種族差異。1、吸收:健康成人依洛尤單抗140mg或420mg單次皮下給藥3-4天后達到中位血清峰濃度,估計絕對生物利用度為72%。2、分佈:420mg單次靜脈給藥後,平均(SD)穩態分佈容積估計為3.3(0.5)L。3、代謝與消除:觀察到瑞百安有2個消除相。在低濃度時,消除主要透過與靶點(PCSK9)的可飽和結合,而在高濃度時,瑞百安主要透過非可飽和蛋白質降解途徑而消除。瑞百安消除的有效半衰期為11-17天。

貯藏方法

瑞百安是一種無菌、澄清至乳白、無色至淡黃色的溶液,適用於皮下注射,裝於一次性使用的預充式 SureClick自動注射器內。每支瑞百安一次性使用預充式 Sureclick"自動注射器用於1mL的140 mg/ml溶液的給藥。1、藥房:以原包裝紙盒存放2℃-8℃的冰箱中避光儲存。請勿冷凍。請勿振搖。2、患者/護理人員:(1)以原包裝紙盒存放2-8℃的冰箱中。或者,瑞百安可在室溫下(20℃-25℃)儲存於原包裝紙盒紙盒中;但是,在該條件下,瑞百安必須在30天內使用。如果未在30天內使用,應當丟棄。(2)請將瑞百安避光儲存,請勿暴露於25℃以上的溫度。

有效期

24個月

免責聲明:

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