琥珀酸美託洛爾緩釋片 - 西藥

琥珀酸美托洛尔缓释片，西药名。为β-受体阻滞剂。用于治疗高血压、心绞痛，以及伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。

成分

本品主要成分為琥珀酸美託洛爾。

性狀

本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

適應症

本品適用於治療高血壓、心絞痛，以及伴有左心室收縮功能異常的症狀穩定的慢性心力衰竭。

規格

以琥珀酸美託洛爾計：（1）23.75mg（相當於酒石酸美託洛爾25mg）。（2）47.5mg（相當於酒石酸美託洛爾50mg）。（3）95mg（相當於酒石酸美託洛爾100mg）。（4）190mg（相當於酒石酸美託洛爾200mg）。

用法用量

1、口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰開服用，但不能咀嚼或壓碎，服用時應該用至少半杯液體送服。同時攝人食物不影響其生物利用度。劑量應個體化，以避免心動過緩的發生。2、下列是有效的用藥指導：（1）高血壓：47.5-95mg，一日一次。服用95mg無效的患者可合用其它抗高血壓藥，最好是利尿劑和二氫吡啶類的鈣拮抗劑，或者增加劑量。（2）心絞痛：95-190mg，一日一次。需要時可臺用硝酸酯類藥物或增加劑量。（3）在症狀穩定的心力衰竭中，與血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑、也許還有洋地黃類藥物聯合治療：患者患有穩定性慢性心力衰竭，至少在最近6週末發生過急性心力衰竭，且至少在近2周未改變基本的治療。用β受體阻滯劑治療心力衰竭有時會引起暫時的症狀惡化。在某些病例，可以繼續治療或減少用量，而在另一些病例，可能需要停止治療。對於嚴重心力衰竭（NYHAⅣ）患者，只能由那些對心力衰竭治療特別訓練有素的醫生決定是否開始用琥珀酸美託洛爾緩釋片治療。（4）心功能Ⅱ級的穩定性心力衰竭患者的用量：治療起始的二週內，推薦的起始用量為23.75mg，一日一次。二週後，劑量可增至47.5mg，一日一次。此後，每二週劑量可加倍。長期治療的目標用量為190mg，一日一次。（5）心功能Ⅲ-Ⅳ級的穩定性心力衰竭患者的用量：推薦的起始用量為11.875mg（23.75mg片的半片），一日一次。劑量應個體化，在增加劑量過程中應密切觀察患者，因為某些患者的心力衰竭症狀可能會加重。1-2周後，劑量可加至23.75mg，一日一次。再過二週後，劑量可增至47.5mg，一日一次。對於那些能耐受更高劑量的患者，每二週可將劑量加倍，最大可至190mg，一日一次。對低血壓和（或）心動過緩的患者，可能需要減少所合用藥物量或減少本品的劑量。開始的低血壓不一定意味著在長期治療中患者不能耐受本品的用量，但必須在病情穩定後才能增加劑量。其他注意事項包括可能需要增加對腎功能的監測。（6）腎功能損害：腎功能對清除率無明顯影響，因此腎功能損害患者無需調整劑量。（7）肝功能損害：通常肝硬化患者所用琥珀酸美託洛爾的劑量與肝功能正常者相同。僅在肝功能損害非常嚴重（如旁路手術患者）時才需考慮減少劑量。

不良反應

不良反應的發生率約為10%，通常與劑量有關。美託洛爾的相關不良反應按照下列系統器官和發生頻率分類。發生頻率按照以下方式定義：十分常見（≥1/10），常見（≥1/100，＜1/10），偶見（≥1/1000，<1/100），罕見（≥1/10000，＜1/1000），十分罕見（＜1/10000）和未知（無法從現有資料估計）。1、血液及淋巴系統疾病罕見：血小板減少症。2、精神病類（1）偶見：抑鬱，夢魘，睡眠障礙。（2）罕見：記憶力損害，意識模糊，幻覺，神經質，焦慮。（3）未知：注意力損害。3、中樞及周圍神經系統（1）十分常見：疲勞。（2）常見：頭暈，頭痛。（3）偶見：感覺異常。（4）罕見：味覺改變。（5）未知：肌肉疼痛性痙攣。4、眼器官（1）罕見：視覺損害，乾眼和/或刺激性眼病。（2）未知：結膜炎樣症狀。5、耳及迷路類疾病罕見：耳鳴。6、心臟器官疾病（1）常見：肢端發冷，心動過緩，心悸。（2）偶見：心力衰竭暫時惡化，急性心肌梗死患者心源性休克。（3）罕見：房室傳導時間延長，心率失常，暈厥。（4）未知：伴有嚴重外周血管疾病的患者中出現壞疽。7、呼吸系統（1）常見：運動時呼吸短促。（2）偶見：支氣管哮喘或哮喘疾病的患者發生支氣管痙攣。（3）未知：鼻炎。8、胃腸系統（1）常見：腹痛，噁心，嘔吐，腹瀉，便秘。（2）未知：口乾。9、肝膽系統（1）罕見：轉氨酶升高。（2）未知：肝炎。10、面板及皮下組織（1）偶見：面板超敏反應。（2）罕見：銀屑病加重，光敏反應，多汗，脫髮。11、肌肉骨骼及結締組織未知：關節痛。12、生殖系統及乳腺罕見：可逆性性功能異常。13、全身性疾病及給藥部位各種反應偶見：胸痛，水腫，體重增加。

禁忌

以下情況禁用本品：1、心源性休克。2、病態竇房結綜合徵。3、Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯。4、不穩定的、失代償性心力衰竭患者（肺水腫、低灌注或低血壓），持續地或間歇地接受β受體激動劑正變力性治療的患者。5、有症狀的心動過緩或低血壓。6、本品不可給予心率0.24秒或收縮壓7、心力衰竭適應症患者，如果其平臥位收縮壓在多次測量時均低於100mmHg，在開始治療前應對其是否適用本品進行重新評估。8、伴有壞疽危險的嚴重外周血管疾病患者。9、對本品中任何成份或其它β受體阻滯劑過敏者。

注意事項

1、使用β受體阻滯劑治療的患者不應靜脈給予維拉帕米。2、美託洛爾可能使外周血管迴圈障礙疾病的症狀如間歇性跛行加重。對嚴重的腎功能損害、伴代謝性酸中毒的各種急症，及合用洋地黃時，必須慎重。3、在罕見的情況下，原有的中度房室傳導異常加重（很可能導致房室阻滯）。4、對支氣管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，應同時給予足夠的擴支氣管治療，β₂受體激動劑的劑量可能需要增加。5、美託洛爾的治療對糖代謝的影響或掩蓋低血糖的危險低於非選擇性β受體阻滯劑。6、患變異型心絞痛的患者，在使用β受體阻滯劑後可能會由於α受體介導的冠狀血管收縮而導致心絞痛發作的頻度和程度加重。因此，非選擇性β受體阻滯劑不能用於此類患者。選擇性β1受體阻滯劑在使用時也必須慎重。7、β受體阻滯劑的治療可能會妨礙對過敏反應的治療，常規劑量的腎上腺素治療並不總能得到預期的療效。嗜鉻細胞瘤患者若使用琥珀酸美託洛爾，應考慮合併使用α受體阻滯劑。8、在嚴重的症狀穩定性心力衰竭患者中，有關本品的有效性/安全性的臨床對照研究資料有限，因此，這類患者的治療只能由經驗豐富且訓練有素的醫生來開始。9、心力衰竭的臨床研究通常剔除了那些伴有急性心肌梗死和不穩定型心絞痛的有症狀心力衰竭患者，因此急性心肌梗死合併心力衰竭時，本品治療的有效性/安全性資料仍然缺乏。本品禁用於症狀不穩定的、失代償的心力衰竭。10、突然撤除β受體阻滯劑是危險的，特別是在高危病人，可能會使慢性心力衰竭病情惡化並增加心肌梗死和猝死的危險。因此，本品應儘可能逐步撤藥，整個撤藥過程至少用二週時間，每次劑量減半，直至最後減至半片23.75mg片劑，停藥前最後的劑量至少給4天。若出現症狀，建議更緩慢地撤藥。若手術前要停用本品，必須至少在48小時前停藥，除非有特殊情況，如甲狀腺毒症和嗜鉻細胞瘤。11、手術前應告知麻醉師患者已接受琥珀酸美託洛爾緩釋片治療。正在進行手術的患者，不推薦停用β受體阻滯劑治療。對於非心臟手術的患者，應避免迅速開始應用高劑量美託洛爾，因為迅速應用高劑量美託洛爾治療可能導致心動過緩、低血壓和中風，包括可能引起具有心血管風險因素患者死亡。12、運動員慎用。13、對駕駛汽車和操作機械的影響：在用本品治療過程中可能會發生眩暈和疲勞，因此在需要集中注意力時，如駕駛和操作機械時應慎用。14、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：目前尚未在孕婦中進行足夠的良好對照的臨床試驗，而動物實驗的研究結果並不是總是能預測人類的反應，所以除非明確獲益大於風險，方可考慮在懷孕的過程中使用本品。通常，β阻滯劑會減少胎盤灌注，可引起生長遲緩、宮內死亡、流產及早產。因此在妊娠最後3個月以及分娩前後，使用β受體阻滯劑時應考慮到上述危險性。（2）哺乳期婦女：美託洛爾可進入乳汁，但在治療劑量下不大可能會危及嬰兒。15、兒童用藥：兒童使用本品的經驗有限。16、老年用藥：無需調整劑量。17、藥物過量：（1）毒性：美託洛爾7.5g引起成人致死性中毒。一例5歲兒童誤服100mg經洗胃後無任何症狀。12歲兒童給予450mg引起中度中毒，成人給予1.4g引起中度中毒、給予2.5g引起重度中毒、給予7.5g引起極重度中毒。（2）症狀：心血管系統症狀最為顯著，但某些病例，特別是兒童和年輕患者，可能以中樞神經系統症狀和呼吸抑制為主要表現。主要的中毒症狀有心動過緩、I-III度房室傳導阻滯、心搏停止、血壓下降、外周迴圈灌注不良、心功能不全、心源性休克、呼吸抑制和窒息。其他症狀包括疲乏、精神錯亂、神志喪失、頻細震顫、痙攣、出汗、感覺異常、支氣管痙攣、噁心、嘔吐、可能有食管痙攣、低血糖（兒童特別容易發生）或高血糖症、高鉀血癥，對腎臟的影響，以及一過性肌無力綜合徵。（3）治療：診斷明確者，給予洗胃和活性炭，並嚴密觀察病情變化。注意！為減少迷走神經刺激的危險，洗胃前應先靜脈給予阿托品（成人0.25-0.5mg，兒童10-20μg/kg）。有指徵時，進行氣管內插管和呼吸支援治療。給予適當的容量替代治療，輸注葡萄糖，監測心電圖。阿托品1.0-2.0mg靜脈注射，必要時可重複注射（主要控制迷走神經症狀）。對心肌功能抑制的患者，可滴注多巴酚丁胺或多巴胺，葡乳醛酸鈣（9mg/ml）10-20ml。另一種替代方法是胰高血糖素50-150mg/kg，1分鐘內靜脈注射，繼以靜脈滴注，或用氨力農。部分患者加用腎上腺素有效。QRS波增寬和心律失常的患者，可輸注氯化鈉或碳酸氫鈉。可能需要安裝心臟起搏器。對心搏驟停的患者，有時需要長達數小時的復甦搶救。治療支氣管痙攣時，可使用特布他林（注射或吸入）。此外，進行對症治療。

藥物相互作用

本品應避免與下列藥物合併使用：1、巴比妥類藥物：巴比妥類藥物（對戊巴比妥作過研究）可透過酶誘導作用使美託洛爾的代謝增加。2、普羅帕酮：4例已經使用美託洛爾的患者，在給予普羅帕酮後，美託洛爾的血漿濃度增高2-5倍，其中2例發生與美託洛爾有關的副作用。這種相互作用在8例健康志願者中得到證實。對於這種相互作用的可能的解釋是，普羅帕酮與奎尼丁相似，可透過細胞色素P4502D6途徑抑制美託洛爾的代謝。由於普羅帕酮也具有β受體阻滯效應，其與美託洛爾的聯合使用很難掌握。3、維拉帕米：維拉帕米與β受體阻滯劑合用時（已有與阿替洛爾、普萘洛爾和吲哚洛爾合用的報道），有可能引起心動過緩和血壓下降。維拉帕米和β受體阻滯劑對於房室傳導和竇房結功能有相加的抑制作用。4、本品與下列藥物合併使用時可能需要調整劑量：（1）胺碘酮：一例報道顯示，同時使用胺碘酮和美託洛爾，有可能發生明顯的竇性心動過緩。胺碘酮的半衰期很長（約50天），這意味著在胺碘酮治療停止後較長的一段時間內，使用美託洛爾仍有可能發生兩藥的相互作用。（2）I類抗心律失常藥物：I類抗心律失常藥物與β受體阻滯劑有相加的負性肌力作用，故在左心室功能受損的患者中，有可能引起嚴重的血流動力學副作用。病態竇房結綜合徵和病理性房室傳導阻滯的患者，也應避免同時使用美託洛爾和I類抗心律失常藥物。丙吡胺和美託洛爾之間的相互作用已有明確的資料證明。（3）非甾體類抗炎/抗風溼藥（NSAID）：已發現NSAID抗炎鎮痛藥可抵消β受體阻滯劑的抗高血壓作用。在這方面，經過研究的藥物主要是吲哚美辛。β受體阻滯劑很可能不與舒林酸發生相互作用。在一項雙氯芬酸的研究中，未發現β受體阻滯劑與雙氯芬酸有相互作用。（4）苯海拉明：在快速羥化代謝人群中，苯海拉明使美託洛爾透過CYP2D6轉化代謝成α-羥美託洛爾的清除降低2.5倍。美託洛爾的作用因而增強。苯海拉明可能抑制其它CYP2D6底物的代謝。（5）地爾硫䓬：鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑對於房室傳導和竇房結功能有相加的抑制作用。已經有β受體阻滯劑與地爾硫䓬合併使用時發生明顯心動過緩的病例報道。（6）腎上腺素：約有10例報道顯示，接受非選擇性β受體阻滯劑（包括吲哚洛爾和普萘洛爾）治療的患者，在給予腎上腺素後發生明顯的高血壓和心動過緩。這些臨床觀察結果已經在對健康志願者的研究中得到證實。區域性麻醉藥中的腎上腺素在血管內給藥時有可能引起這種反應。根據推測，使用心臟選擇性的β受體阻滯劑時，發生這種反應的危險性較低。（7）苯丙醇胺：苯丙醇胺50mg單劑給藥能使健康志願者的舒張壓升高到病理的水平。普萘洛爾通常能拮抗這種由苯丙醇胺引起的血壓增高。但是在接受大劑量苯丙醇胺治療的患者中，β受體阻滯劑可反常地引起高血壓反應。在單獨使用苯丙醇胺治療的過程中，也有發生高血壓反應的報道。（8）奎尼丁：奎尼丁在所謂的“快速羥化者”（該型別在瑞典超過90%）中可抑制美託洛爾的代謝，結果使後者的血漿濃度顯著升高、β受體阻滯作用增強。其他經由同一酶解途徑（細胞色素P4502D6）進行代謝的β受體阻滯劑，也可能會與奎尼丁發生同樣的相互作用。（9）可樂定：β受體阻滯劑有可能加重可樂定突然停用時所發生的反跳性高血壓。（10）利福平：利福平可誘導美託洛爾的代謝，導致後者的血藥濃度降低。5、若與西咪替丁、肼屈嗪、選擇性的5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林合用，美託洛爾的血漿濃度會增加。6、應嚴密監控同時接受其它β受體阻滯劑（如：滴眼液）或單胺氧化酶（MAO）抑制劑的患者。在接受β受體阻滯劑治療的患者，吸入麻醉會增加心臟抑制作用。

藥理作用

1、本品是一種選擇性的β₁受體阻滯劑，其對心臟β₁受體產生作用所需劑量低於其對外周血管和支氣管上的β₂受體產生作用所需劑量。琥珀酸本品的選擇性是劑量依賴的，由於緩釋片血藥濃度的峰值明顯低於同劑量的普通平片，使該劑型有相對更高的β₁受體選擇性。2、本品無β受體激動作用，幾乎無膜啟用作用。β受體阻滯劑有負性變力和變時作用。3、本品的治療可減弱與生理和心理負荷有關的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血壓。在應激狀態下，腎上腺分泌的腎上腺素增加，本品不會妨礙生理性血管擴張。在治療劑量，本品對支氣管平滑肌的收縮作用弱於非選擇性的β受體阻滯劑，該特性使之能與β₂受體激動劑合用，治療合併有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者。本品對胰島素釋放及糖代謝的影響小於非選擇性β受體阻滯劑，因而可用於糖尿病患者。與非選擇性β受體阻滯劑相比，美託洛爾對低血糖的心血管反應如心動過速的影響較小，血糖回升至正常水平的速度較快。4、對於高血壓患者，琥珀酸本品可明顯降低直立位、平臥位及運動時的血壓，作用持續24小時以上。本品治療開始時可觀察到外周血管阻力的增加，然而，長期治療獲得的血壓下降可能是由於外周血管阻力下降而心排出量不變。對於男性中/重度高血壓患者，本品可降低心血管病死亡的危險。本品不會引起電解質紊亂。5、對慢性心力衰竭的作用：在一項涉及3991例心功能NYHAⅡ-Ⅳ級、射血分數下降（≤0.40）的心力衰竭患者的研究（稱為MERIT-HF）中，琥珀酸本品能增加存活率，減少入院治療次數。長期接受治療的患者的總體症狀改善（紐約心臟病協會分級和總體治療評估分值）。6、另外，琥珀酸本品能增加射血分數，減少左心室收縮末期和舒張末期的容量。7、對快速型心律失常的患者，本品可阻斷交感神經活性增加的作用，使心率減慢。這主要透過降低起搏細胞的自律性，及延長室上性傳導的時間來實現。在心肌梗死後患者中，本品可減少再次心肌梗死的危險，減少心源性死亡特別是心肌梗死後猝死的危險。

藥代動力學

1、本品由琥珀酸美託洛爾微囊化的顆粒組成；每個顆粒是一個獨立的貯庫單位。每個顆粒用聚合物薄膜包裹，以控制藥物的釋放速度。藥片接觸液體後快速崩解，顆粒分散於胃腸道巨大的表面上，藥物的釋放不受周圍液體pH值的影響，以幾乎恆定的速度釋放約20小時。該劑型的血藥濃度平穩，作用超過24小時。2、本品口服後吸收完全，藥物吸收發生在整個胃腸道，包括結腸。本品的生物利用度為30%-40%。美託洛爾在肝臟代謝，三個主要的代謝物已被確定，均無有臨床意義的β受體阻滯作用。約5%的美託洛爾以原形由腎排洩，其餘的均被代謝。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

36個月