瑞格列奈二甲雙胍片（Ⅰ） - 西藥

瑞格列奈二甲双胍片（Ⅰ），西药名。为降糖药。配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。适用于已经使用格列奈类和盐酸二甲双胍联合治疗的患者，或使用格列奈类或盐酸二甲双胍单药治疗而血糖控制不佳的患者，不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗，因为它对这些情况并没有效果。

成分

本品為複方製劑，其組份為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍。

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品配合飲食控制和運動，用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。適用於已經使用格列奈類和鹽酸二甲雙胍聯合治療的患者，或使用格列奈類或鹽酸二甲雙胍單藥治療而血糖控制不佳的患者。本品不適用於1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治療，因為它對這些情況並沒有效果。

規格

每片含瑞格列奈1mg與鹽酸二甲雙胍0.5g。

用法用量

1、推薦劑量：應根據患者當前的治療方案.療效以及耐受情況確定本品的個體化給藥方案。每日可給藥2-3次，每日最大劑量不應超過8mg瑞格列奈/2000mg鹽酸二甲雙胍。每次的服用劑量不應超過4mg瑞格列奈/1000mg鹽酸二甲雙胍。使用本品進行聯合治療時，應由醫生根據患者情況制定個體化的起始劑量和維持劑量。應定期監測血糖以確定患者對本品的治療應答反應。通常在餐前15分鐘以內服用本品，服藥時間也可掌握在餐前即刻至餐前30分鐘內。患者若漏餐，則應針對此餐相應的減少一次服藥。2、鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者：對於鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品的起始劑量為1mg瑞格列奈/500mg鹽酸二甲雙胍，每日兩次隨餐服用，根據血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低瑞格列奈的低血糖風險。3、格列奈類單藥治療不能有效控制血糖的患者：對於瑞格列奈單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品中鹽酸二甲雙胍的起始劑量為500mg，每日兩次，根據血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低與鹽酸二甲雙胍有關的胃腸道副作用。4、目前正在同時服用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的患者：對於由瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍聯合治療轉換為本品的患者，起始劑量可與患者當前聯合治療中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的劑量相近（但不能超過當前劑量）。可按需增加本品至每日最大劑量以達到血糖控制目標。在既往使用其它口服降糖藥轉換為本品治療的患者中，尚未開展本品的安全性和有效性研究。由於血糖控制有可能發生變化，應謹慎實施任何治療變更，並進行適當的監測。

不良反應

瑞格列奈在瑞格列奈的臨床試驗中，導致患者中止瑞格列奈治療的最常見的不良反應（>5%）是低血糖。鹽酸二甲雙胍在鹽酸二甲雙胍治療中，胃腸道反應（如腹瀉、噁心、嘔吐）是最常見的不良反應（>5%），在更高的鹽酸二甲雙胍劑量下發生更頻繁。

禁忌

本品在以下患者中禁用：1、1型糖尿病患者，C-肽陰性糖尿病患者。2、腎功能損害（如血清肌酐≥1.5mg/dL（男性）或≥1.4mg/dL（女性），或肌酐清除率異常）。3、肝功能損害、急性酒精中毒、酒精依賴。4、哺乳期婦女。5、急性或慢性代謝性酸中毒患者，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒應使用胰島素治療。6、合併使用吉非貝齊的患者。7、已知對瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍過敏的患者或對本品中的任何賦形劑過敏的患者。

注意事項

1、乳酸酸中毒：（1）鹽酸二甲雙胍：乳酸酸中毒是罕見但非常嚴重的代謝併發症，在使用本品治療期間，可能因二甲雙胍蓄積而發生乳酸酸中毒；當這種併發症出現時，大約有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多種病理生理條件下發生，包括糖尿病以及存在嚴重的組織灌注不足和低氧血癥時。乳酸酸中毒的特徵表現為血中乳酸濃度升高（5mmol/L）。血pH值下降，伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質紊亂。通常，當血漿二甲雙胍濃度；5μg/mL時，乳酸酸中毒的原因與二甲雙胍有關。據報道，在接受鹽酸二甲雙胍治療的患者中，乳酸酸中毒的發生率非常低（大約為0.03例/1，000患者-年暴露，致命性病例大約為0.015例/1000患者-年暴露）。在鹽酸二甲雙胍的暴露超過20000患者-年的臨床試驗中，沒有報告乳酸酸中毒。所報告的病例主要發生於伴有嚴重腎功能損害的糖尿病患者中，包括固有腎病和腎臟灌注不足，且通常在具有多種內/外科問題並使用多種伴隨藥物的情況下。對於需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不穩定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血癥風險，這些患者發生乳酸酸中毒的風險升高。發生乳酸性酸中毒的危險隨著患者腎功能損害的程度以及年齡增大而增加。因此，在服用本品的患者中，透過常規監測腎功能，以及使用最低的本品有效劑量，可顯著降低乳酸酸中毒風險。尤其是在老年患者的治療中，應密切監測腎功能。在80歲（含）以上的患者中，不應使用本品治療，除非肌酐清除率測定顯示腎功能沒有下降，因為這些患者更易發生乳酸酸中毒。此外，當出現任何與低氧血癥、脫水和敗血症有關的症狀時應立即停止服用本品。由於肝功能損害可顯著限制清除乳酸的能力，本品應避免在具有臨床或實驗室證據的肝病患者使用。服用本品的患者應避免急性或慢性過量酒精的攝入，因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用。此外，在進行血管內注射造影劑的放射學檢查前，以及在任何外科手術前，應臨時停用本品。乳酸酸中毒的發生常常難以覺察，起初僅伴有一些非特異性症狀，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特異性的腹部不適。更嚴重的酸中毒可能還伴有體溫下降，低血壓和頑固性的心動過緩。患者以及醫生充分意識到出現這些症狀的可能的重要意義，應告知患者在出現這類症狀時立即通知醫生，並停止使用本品，血清電解質，酮，血糖，特別是血pH值，乳酸鹽濃度甚至血液中二甲雙胍的濃度都具有重要的參考價值（參見警告與注意事項）。一旦患者已穩定使用某一劑量水平的本品，如出現胃腸道症狀（常見於初始治療），則可能與藥物無關。此後發生的胃腸道症狀可能是因乳酸酸中毒所致或其它嚴重疾病所致。在服用本品的患者中，如果空腹靜脈血漿乳酸濃度超過正常範圍上限但低於5mmol/L，並不意味著可能會發生乳酸酸中毒，這種情形可用其他機制進行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖，劇烈運動或樣品處理中的技術問題。在所有伴有代謝性酸中毒的患者中，如果沒有酮症酸中毒的證據（酮尿症和酮血癥），應懷疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是一種醫療急症，患者必須在醫院內接受治療。如果正在服用本品的患者發生了乳酸酸中毒，應立即停用本品，並迅速採取常規支援療法。因為二甲雙胍可被透析清除（在血液動力學良好狀態時，其清除率可高達170mL/分），推薦進行快速血液透析，以糾正酸中毒，並清除蓄積的二甲雙胍。這種處理方法可迅速改善症狀並恢復病情。（2）腎功能評估：二甲雙胍可經腎臟大量排洩，隨著腎功能損害程度的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風險隨之增加。因此，腎功能損害患者禁用本品治療。在開始本品治療前應評估腎功能，此後至少每年評估一次，腎功能被證實為正常才能使用本品。對預期發生腎功能損害的患者，應增加腎功能評估的頻率；如果出現腎功能損害證據，應停用本品。（3）使用血管內碘造影劑的放射性研究：放射診斷檢查中使用含碘造影劑（血管內給藥）可導致腎功能衰竭。這可能引起二甲雙胍的蓄積並且可能發生乳酸酸中毒。因此，根據腎功能的情況，必須在檢查前48小時或在檢查時停用本品，並且在檢查後48小時，經重新評估腎功能結果正常後才可以重新使用。（4）外科手術：在擇期外科干預前48小時必須停用本品，而且直到48小時後重新評估腎功能結果正常後才可以重新使用。（5）肝功能損害：已經發現肝功能損害與一些乳酸酸中毒的案例有關。所以肝功能損害的患者一般應避免使用本品。（6）酒精攝入：酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。應告誡患者服用本品時避免過量飲酒。（7）與NPH-胰島素聯用：瑞格列奈瑞格列奈不適用於與NPH-胰島素聯用。在7項對照臨床試驗中，瑞格列奈與NPH-胰島素聯合治療發生了6例（1.4%）心肌缺血的嚴重不良事件，單用胰島素的患者出現1例（0.3%）此類事件。2、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠及哺乳期婦女禁用本品。3、兒童用藥：本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。故兒童禁用。4、老年用藥：健康志願者在三餐前接受2mg瑞格列奈治療後，在65歲以下的受試者組與65歲以上的受試者組之間，瑞格列奈的藥代動力學沒有顯著差異。由於高齡患者通常伴有腎功能減退而可能導致二甲雙胍的藥代動力學發生改變，因此，在高齡患者中應謹慎調整本品的劑量，以確定可充分控制血糖的最低劑量。在老年患者中，尤其是80歲以上的患者中，應根據細緻的腎功能評估調整本品劑量。5、藥物過量：瑞格列奈二甲雙胍片：沒有瑞格列奈二甲雙胍片過量用藥的相關資料。與單藥成份有關的結果詳見如下。瑞格列奈：在一項臨床試驗中，受試者為期14天服用劑量不斷增加（劑量高達80mg/day）的瑞格列奈後，報道出現眩暈.頭痛和腹瀉。當這些高劑量藥物隨餐服用時，沒有發生低血糖。沒有意識喪失或神經學表現的低血糖患者，也應該透過口服葡萄糖和調整藥物劑量和/或進餐方式進行積極地治療。在醫生確定患者脫離危險之前應該保持密切監測。應該對患者進行至少24到48小時的密切監測，因為低血糖症會在表面上恢復之後復發。沒有證據表明瑞格列奈可經過血液透析排洩。伴有昏迷.癲癇或其他的神經學上損傷的嚴重低血糖反應很少發生，但如果發生醫療緊急事故則需要立刻住院治療。如果確診或懷疑是低血糖昏迷，應該給患者快速靜脈注射濃的葡萄糖溶液（50%）。此後應該持續輸注稀葡萄糖溶液（10%），以維持血糖濃度在100mg/dL以上。鹽酸二甲雙胍：已出現過鹽酸二甲雙胍的過量用藥，包括攝入50克以上的鹽酸二甲雙胍。約10%的患者報道出現低血糖，但是尚未確定與鹽酸二甲雙胍的因果關係。已經報道稱鹽酸二甲雙胍過量用藥的患者中大約有32%的患者出現乳酸酸中毒。在良好的血液動力學狀態下，二甲雙胍可經透析清除，其清除率高達170mL/min。所以，懷疑鹽酸二甲雙胍過量用藥的患者可使用血液透析來清除血液中蓄積的藥物。

藥物相互作用

1、陽離子藥物：理論上，經過腎小管分泌消除的陽離子藥物（例如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄氨嘧啶和萬古黴素）可能會與二甲雙胍競爭共用的腎小管轉運系統，因此可能會發生相互作用。建議對正在服用經近端腎小管分泌系統排洩的陽離子藥物的患者進行嚴密監測，並調整本品和/或干擾藥物的劑量。2、CYP2C8和CYP3A4抑制劑/誘導劑：瑞格列奈主要透過CYP2C8代謝，但也透過CYP3A4代謝。CYP2C8抑制劑（吉非貝齊、甲氧苄氨嘧啶、地拉羅司）、CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、酮康唑）或CYP2C8/3A4誘導劑（利福平）可能會改變瑞格列奈的藥代動力學和藥效學。在健康受試者中進行的一項評價吉非貝齊和瑞格列奈聯合用藥的體內試驗資料表明，瑞格列奈的血藥濃度顯著升高。不推薦患者同時服用本品和吉非貝齊。在同時服用吉非貝齊和伊曲康唑的患者中，瑞格列奈的暴露量增加到20倍以上。

藥理作用

瑞格列奈二甲雙胍片為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍組成的複方製劑。1、瑞格列奈：瑞格列奈為短效口服降血糖藥，透過促進胰腺β細胞的胰島素分泌，降低血糖水平。其作用機理是透過與β細胞膜上的特定位點結合，關閉細胞膜上ATP依賴性鉀通道，使β細胞去極化，導致其鈣通道開放，鈣的內流增加，從而促使胰島素分泌。2、二甲雙胍：二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，具有降低基礎和餐後血糖的作用。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，並透過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應，但通常胰島素分泌沒有變化。

毒理作用

尚未進行本複方的非臨床安全性研究。1、瑞格列奈：（1）遺傳毒性：瑞格列奈Ames試驗、V79（HGPRT）體外正向細胞突變試驗、人體淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞程式外性DNA合成試驗、小鼠和大鼠體內微核試驗結果均呈陰性。（2）生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別給予瑞格列奈300和80mg/kg/日（以mg/m²計，是臨床暴露量的40倍以上），未見對生育力的不良影響。（3）致癌性：小鼠104周的致癌性試驗中，瑞格列奈最高劑量500mg/kg/日（以mg/m²計，是臨床暴露量的125倍），未發現對小鼠致癌的證據。大鼠104周的致癌性試驗中，瑞格列奈最高劑量120mg/kg/日，雄性大鼠的甲狀腺和肝臟良性腺瘤的發生率升高。在30和60mg/kg/日給藥組（以mg/m²計，分別超過臨床暴露量的15和30倍），未發現雄性大鼠甲狀腺和肝臟腫瘤發生率升高。2、二甲雙胍：（1）遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。（2）生殖毒性：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍600mg/kg/日，生育力未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當於人類推薦每日最大用量的3倍。（3）致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當於人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發生率增加。

藥代動力學

據國外文獻報道：一項在健康受試者中進行的生物等效性試驗結果顯示（見說明書），本品（瑞格列奈/鹽酸二甲雙胍）1mg/500mg和2mg/500mg的複方片劑與相應劑量的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍單方片劑聯合給藥具有生物等效性。已經證明，瑞格列奈在瑞格列奈二甲雙胍片（2mg/500mg）和瑞格列奈二甲雙胍片（1mg/500mg）之間存在劑量比例關係。1、吸收和生物利用度：（1）瑞格列奈：健康受試者或2型糖尿病患者在接受單次或多次口服給藥後，血漿藥物濃度在1小時（T_max）內達到峰值（C_max）。瑞格列奈在血液中消除半衰期大約為1小時。平均絕對生物利用度為56%。當瑞格列奈與食物一起服用時，平均達峰時間（T_max）不變，但是，平均血漿峰濃度（C_max）和血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）分別下降20%和12.4%。（2）鹽酸二甲雙胍：在空腹狀態下服用500mg鹽酸二甲雙胍片劑後，絕對生物利用度大約為50%-60%。使用500-1500mg和850-2550mg鹽酸二甲雙胍進行的單次口服給藥試驗表明二甲雙胍隨劑量增加並不存在劑量比例關係，這是由於吸收程度的下降而非消除速率改變所致。與食物同時服用單劑量850mg鹽酸二甲雙胍片劑後，與同等規格的片劑空腹給藥相比，血漿峰濃度（C_max）下降40%，血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）下降25%，達峰時間（T_max）延長35分鐘；因此，食物可降低二甲雙胍的吸收程度，輕度延緩其吸收。尚不清楚這些下降與臨床的相關性。2、分佈：（1）瑞格列奈：健康受試者靜脈（IV）給藥後，穩態分佈容積（Vss）為31L，總清除率（CL）為38L/h。蛋白結合率和人血清白蛋白結合率大於98%。（2）鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍單次口服給藥850mg後，表觀分佈容積（V/F）平均為654±358L。二甲雙胍與血漿蛋白的結合可以忽略不計。二甲雙胍可部分進入紅細胞，極有可能隨時間而變化。在通常的臨床劑量及給藥方案下，二甲雙胍在24~48小時內達到穩態血漿濃度，一般小於1μg/mL。在多項有對照的臨床試驗中，即使在最大劑量下，二甲雙胍血漿濃度也不超過5μg/mL。3、代謝和消除：（1）瑞格列奈：靜脈或口服給藥後，瑞格列奈透過氧化生物轉化以及與葡萄糖醛酸直接結合，可被完全代謝。主要代謝產物是氧化二羧酸（M2）、芳香胺（M1）和醯基葡萄糖醛酸苷（M7）。細胞色素P450酶系統，尤其是CYP2C8和CYP3A4，已被證明參與瑞格列奈的N脫烴基作用形成M2，以及進一步氧化形成M1。瑞格列奈的代謝產物並不具有降糖作用。單次口服給予14C瑞格列奈後96小時內，在糞便中可回收大約90%的放射性標記物，在尿液中大約可回收8%。僅有給藥劑量的0.1%以母體化合物的形式清除到尿液中。主要代謝產物（M2）佔給藥劑量的60%。糞便中可回收到的母體藥物低於2%。瑞格列奈是主動肝攝取轉運蛋白（有機陰離子轉運蛋白OATP1B1）的底物。（2）鹽酸二甲雙胍：在正常受試者中進行的單次靜脈給藥試驗證明，二甲雙胍以原型藥物經尿液排洩，並不經肝臟代謝（在人體中尚未發現其代謝產物），也不透過膽汁排洩。腎清除率大約比肌酐清除率高3.5倍，這表明經腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑。口服給藥後，大約90%的吸收藥物在前24小時內經腎臟途徑消除，血漿消除半衰期大約為6.2小時。在血液中，消除半衰期大約為17.6小時，這表明紅細胞可能是一個分佈房室。

貯藏方法

遮光，密封，不超過25℃儲存。

有效期

24個月