注射用左亞葉酸鈣 - 西藥

注射用左亚叶酸钙，西药名。与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗胃癌和结直肠癌。

成分

本品主要成分為左亞葉酸鈣。

性狀

本品為微黃白色至淡黃白色疏鬆塊狀物。

適應症

本品與5-氟尿嘧啶合用，用於治療胃癌和結直腸癌。

規格

25mg。

用法用量

左亞葉酸鈣100mg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈點滴1小時，之後予以5-氟尿嘧啶375-425mg/㎡靜脈點滴4-6小時。

不良反應

國外臨床試驗顯示，本品不良反應包括腹瀉（47.6%），食慾缺乏（47.6%），噁心、嘔吐（46.1%），口腔內膜炎（20.5%），發熱（19.0%）。Ⅲ級以上不良反應包括腹瀉（14%），食慾缺乏（13.4%），噁心、嘔吐（8%），發熱（1.5%），口腔內膜炎（0.9%）。實驗室檢查異常包括白細胞數減少（60.7%），血紅蛋白減少（40.5%），總蛋白降低（14.5%）；血小板計數減少（13.7%）。Ⅲ級以上實驗室檢查異常包括白細胞減少（17.6%），血紅蛋白減少（8.9%），血小板減少（2.4%）。嚴重不良反應：1、劇烈的腹瀉（5%以上）：劇烈的腹瀉有時會引起脫水，應嚴密監測，出現腹瀉應停止用藥，進行補液等適當處理。2、嚴重的腸炎（發生率不明）：有時會出現出血性腸炎、貧血性腸炎、壞死性腸炎等，嚴重腸炎，應嚴密監測，出現劇烈的腹痛、腹瀉等症狀時，應停止給藥並進行適當處理。3、骨髓抑制（發生率不明）：有時會出現全血細胞減少、白細胞減少、嗜中性白細胞減少、貧血、血小板減少等骨髓抑制情況，要嚴密監視，發現異常時，應減量停藥並進行適當處理。4、休克、過敏樣症狀（發生率不明）：有時會出現休克、過敏樣症狀，要嚴密監視，發現皮疹、呼吸困難、血壓降低等症狀時，應立即停藥並進行適當處理。5、大腦白質腦症、神經、精神障礙（發生率不明）：有時會出現大腦白質腦症（初期步態蹣跚、四肢末端麻木、舌不靈活等），同時有錐體外系症狀，語言障礙、運動失調、眼震顫、意識障礙、痙攣、顏面麻痺、健忘、譫妄、記憶力降低、尿失禁等精神神經症狀，應嚴密監測，出現這些症狀時要停止給藥。6、充血性心衰、心肌梗死（發生率不明）：有時會出現充血性心衰、心肌梗死，應嚴密監測，發現異常時，應減量停藥並進行適當處理。7、肝機能損害、黃疸（發生率不明）：出現AST（GOT）、ALT（GPT）、AL-P、r-GTP升高等肝功能損害以及黃疸時，應停止給藥並進行適當處理。8、急性腎功能不全（發生率不明）：有時會出現急性腎功能不全的嚴重腎機能損害，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥並進行適當處理。9、間質性肺炎（發生率不明）：有時會出現間質性肺炎，因此當出現發熱、咳嗽、呼吸困難等呼吸道症狀時，要停止給藥，進行X光等檢查，同時給予腎上腺皮質激素等。10、消化道潰瘍（發生率不明）、嚴重的口腔內膜炎（0.1%-5%以下）：有時會出現消化道潰瘍、嚴重的口腔內膜炎，要嚴密監測，發現異常時，應停止給藥並進行適當處理。11、手足症侯群（發生率不明）：有時會出現手足症侯群（手掌、足趾紅斑、疼痛性發紅腫脹、知覺過敏等），要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥並進行適當處理。12、瀰漫性血管內凝血（DIC）（發生率不明）：有時會出現瀰漫性血管內凝血，應定期進行血液檢查，發現其症狀時，應停止給藥並進行適當處理。13、嗅覺喪失（發生率不明）：有時有嗅覺障礙，甚至嗅覺喪失，要嚴密監測，出現異常時，應停止給藥並進行適當處理。14、重症肝炎、肝硬化、室性期前收縮、急性胰腺炎、腎病綜合徵、面板黏膜眼症狀群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壞死症（Lyell症侯群）、溶血性貧血（發生率不明）。15、其他不良反應：有時會出現下列不良反應，應嚴密監測，發現異常，應減量停藥，並進行適當處理。

禁忌

1、嚴重骨髓抑制患者。2、腹瀉患者。3、合併重症感染的患者。4、胸水、腹水多的患者。5、嚴重心臟疾病患者或有其既往史患者。6、全身情況惡化的患者。7、對本品成份或氟尿嘧啶有嚴重過敏症的既往史患者。8、與替加氟等合用或停止使用後7天之內的患者參照（藥物相互作用）項。

注意事項

1、左亞葉酸與氟尿嘧啶聯用可增強氟尿嘧啶細胞毒性。臨床試驗中曾出現死亡病例。本療法有高度危險性，必須在有充分經驗的醫師指導下使用。2、本療法有時會引起嚴重的骨髓抑制和腹瀉，並可能致命，故要定期（特別是給藥初期數次給藥）嚴密監測，出現異常應及時採取適當處置。另外本療法開始使用前，要熟讀左亞葉酸、氟尿嘧啶的說明書3、聯合使用其他化療或放療的安全性沒有確立。4、對本劑成分或氟尿嘧啶有過嚴重過敏的既往史患者，本療法不能使用。5、以下患者應慎重給藥：（1）骨髓抑制患者。（2）合併感染症患者。（3）心臟疾病患者或有其既往史患者。（4）肝損害患者。（5）腎損害患者。（6）肝轉移患者。（7）消化道潰瘍或出血患者。（8）水痘患者。（9）高齡者。（10）正在用其他化學療法和放射線療法的患者。（11）以前用過化學療法的患者。6、應嚴密檢測白細胞、血小板。給藥當天，應予以白細胞或血小板計數等檢查，如嚴重骨髓抑制表現時，應停藥，待骨髓機能恢復後，再繼續給藥。7、腹瀉患者，需待腹瀉停止後再繼續給藥。8、本品作為手術後輔助化療的有效性、安全性未確立。9、有時會引起骨髓抑制等嚴重不良反應，甚至可能致命，故應進行定期的（特別是用藥初期數次用藥）臨床檢查（如血液學檢查、肝功能、腎功能等檢查）等，發現異常時，應減量停藥，並進行適當處理。10、嚴重的腸炎有時會引起脫水，甚至可能致命，故要嚴密檢測，發現劇烈腹痛、腹瀉等症狀時，應停止給藥，並進行適當處理。11、要充分注意感染症、出血傾向的出現或惡化。12、聯合使用替加氟時，至少要停藥7天以上的間隔期才可使用本品。13、高齡患者用藥時，要特別關注不良反應，慎重給藥。14、對處在生殖年齡的患者，必需用藥時，要考慮到對性腺的影響。15、應用時注意事項（1）給藥途徑：本品為靜脈滴注用，不要皮下、肌肉注射。（2）給藥時：本品為靜脈給藥，可能會引起血管痛，血栓性靜脈炎，故應注意注射部位和注射方法。（3）配製方法：本品不含防腐劑，故配製時充分注意細菌汙染，配製後24小時內使用。16、其他注意事項：（1）有報道，氟尿嘧啶類藥劑和其他抗惡性腫瘤劑並用的患者，可誘發急性白血病和骨髓異常增生綜合徵（MDS）。（2）氟尿嘧啶異化酶，二氫嘧啶酶（DPD）缺損的患者，給與氟尿嘧啶類藥物時，在給藥初期可能發生嚴重的不良反應如腹瀉、口腔內膜炎、血液障礙、神經精神障礙等。17、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）大鼠和小鼠使用氟尿嘧啶後可引起多趾症、口蓋裂等畸形，故妊娠或可能妊娠的婦女不宜使用本品。（2）有關哺乳期中安全性未確立，故哺乳期婦女不宜使用本品。18、兒童用藥：低體重出生兒、新生兒、乳兒、幼兒或小兒的用藥安全性未確立，故不宜使用本品。19、老年用藥：高齡者生理機能低下多見，容易出現骨髓抑制，消化道反應（劇烈的腹瀉和口腔內膜炎等），面板毒性和神經精神系統毒性，故要注意用藥量和用藥間隔期，慎重用藥。20、藥物過量：過量甲醯四氫葉酸鈣劑量可使葉酸拮抗劑化療作用無效，無特別針對甲醯四氫葉酸鈣的解毒劑。若過量，給予適當的輔助治療。若與5-FU聯用時過量，依照5-FU過量方法處理。

藥物相互作用

1、替加氟：可能會出現早期嚴重的血液學毒性和腹瀉、口腔內膜炎等消化道反應，故不能同時使用，至少7天內不能同時使用。2、苯妥英：有時出現語言障礙、運動失調、意識障礙等苯妥英中毒症狀。3、苄丙酮香豆素鉀：氟尿嘧啶有時會增強苄丙酮香豆素鉀的作用。4、其他化療、放療：有時會增強血液學毒性，消化道反應的不良反應。

藥理作用

亞葉酸是四氫葉酸（THF）的5-甲醯衍生物的非對映異構體混合物，其生物活性物質為左旋體稱為左亞葉酸。亞葉酸不需要經過二氫葉酸還原酶的還原作用而直接參與使用葉酸作為體內轉移“一碳基團”載體的生物反應。L-亞葉酸（L-5甲醯四氫葉酸）快速代謝（依次為5,10-甲基四氫葉酸，5,10-亞葉酸四氫葉酸）為L-5-甲基四氫葉酸。L-5-甲基四氫葉酸能夠透過其他途徑代謝為5，10-亞甲基四氫葉酸，5，10-亞甲基四氫葉酸透過PDAH2和NADPH輔酶的催化還原，不可逆地轉化為5-甲基四氫葉酸。使用亞葉酸能夠抵消抑制二氫葉酸還原酶的鹽酸拮抗劑（例如甲氨蝶呤）的治療效果和毒性。亞葉酸能夠增強氟嘧啶（如5-氟尿嘧啶）在腫瘤治療中的療效和毒性作用。同時使用亞葉酸似乎並不改變5-氟尿嘧啶在血漿中的藥代動力學過程。5-氟尿嘧啶在體內代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，結合並抑制胸苷酸合成酶（該酶在DNA修復和複製中十分重要）。亞葉酸在體內很容易轉化成5，10-亞甲基四氫葉酸，該轉化物能夠穩定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，進而增強對該酶的抑制作用。

毒理作用

大鼠和兔的生殖毒性研究顯示，亞葉酸鈣在人用劑量的至少50倍時，未見胚胎毒性。

藥代動力學

國內藥代動力學研究顯示，健康受試者，每組12人，男女各半，靜脈滴注不同劑量左亞葉酸鈣試驗製劑（100mg、200mg、300mg加入100ml生理鹽水中）後，血漿中左亞葉酸鈣的濃度資料符合一室開放模型，左亞葉酸鈣的主要藥代動力學引數（均數±標準差）C_max為7223±1242、15723±2580、22857±4035ng/ml；Vd為6.17±1.09、5.98±1.17、6.06±1.15L；t_1/2為0.75±0.05、0.73±0.05、0.72±0.07h；AUC_(0-3)為9700±1503、20152±3611、29573±5291ng·h/ml;AUC₀_→∞為10820±1686、22329±3982、32689±5831；MRT為1.30±0.04、1.31±0.03、1.29±0.04h。AUC₀_→₁₀、AUC₀_→∞、C_max與給藥劑量呈線性關係。在日本進行的人體藥代動力學研究顯示，健康受試者靜脈滴注左亞葉酸按125mg/㎡2小時，血藥濃度為1.7μg/ml，半衰期為0.67小時。腫瘤患者靜脈滴注左亞葉酸按125和250mg/㎡2小時，血藥濃度分別為9.7和25.9μg/ml，半衰期分別為0.92和1.17小時。靜脈給藥後，血漿中代謝產物S-methyltetrahydrofolate(S-5-CH₃-THF)C_max及AUC與左亞葉酸呈相關性。健康受試者給藥24小時左亞葉酸或S-5-CH₃-THF尿中排洩率分別為46.4%和31.8%。

貯藏方法

遮光，密閉，在乾燥處儲存。

有效期

18個月