巴利昔單抗 - 西藥

巴利昔单抗,西药名。常用剂型为注射剂。为免疫抑制剂。用于预防肾移植术后的早期急性器官排斥。

成分

本品主要成分為巴利昔單抗。

性狀

注射用巴利昔單抗:白色凍幹物。

適應症

1、本品適用於預防腎移植術後的早期急性器官排斥。2、本品通常與環孢素和皮質類固醇激素為基礎的二聯免疫抑制劑治療方案(成人和兒童)或長期的環孢素、皮質類固醇激素和硫唑嘌呤/嗎替麥考酚酯為基礎的三聯免疫抑制劑治療方案(僅成人)聯合使用。

規格

注射用巴利昔單抗:(1)10mg;(2)20mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。注射用巴利昔單抗:1、成人劑量:標準總劑量為40mg,分2次給予,每次20mg。首次20mg應於移植術前2小時內給予,第二次20mg應於移植術後4天給予。如果術後出現對巴利昔單抗移嚴重的高敏反應或植物丟失,則應停止第二次給藥(見注意事項)。2、經配製後的巴利昔單抗,既可在20-30分鐘內作靜脈滴注,也可一次性靜脈推注。巴利昔單抗的配置(見注意事項)。3、體重35kg的兒童:總量為40mg,分2次給予,每劑20mg。體重35kg兒童:總量為20mg,分2次給予,每劑10mg。首次應於術前2小時內給予,第二次用藥應於移植術後4天給予。如果發生術後併發症,如移植物失功等,則應停止第二次給藥。每盒巴利昔單抗包裝內另配1支5mL注射用水。向瓶內加入5mL注射用水,以配製靜脈滴注/注射液,輕搖小瓶使粉末溶解。溶液一經配製,應儘快使用,在室溫下可儲存4小時;2-8°C冰箱可儲存24小時。若配製液於24小時內未被應用,則將其丟棄。所配製的巴利昔單抗溶液是等滲的,可用作一次性靜脈推注,也可用生理鹽水或5%葡萄糖將它稀釋至50mL或以上,以用作靜脈滴注。因無巴利昔單抗與其它靜脈注射物質的配伍禁忌資料,故巴利昔單抗不應與其它藥物/物質混合使用,且通常應使用單獨的輸液系統給藥。

臨床應用及指南

姚許平,高文波等,透過對心臟死亡供者腎移植患者注射用巴利昔單抗免疫誘導治療效果觀察,得出結論在DCD腎移植圍手術期中應用注射用巴利昔單抗免疫誘導治療,急性排斥反應發生率不高,人/腎存活情況良好,不良反應較少,具有較好的效果。(現代實用醫學,2014,26(10):1204-1205.)

不良反應

1、不良反應的發生率:在4個安慰劑對照的臨床研究中,接受推薦劑量巴利昔單抗的590名患者的不良事件發生率與595名接受安慰劑治療的對照患者相比較,兩者無差別。同安慰劑比較,巴利昔單抗不增加嚴重不良事件的發生率。在每個研究中,所有病人總的與治療相關的不良事件發生率,巴利昔單抗組(7.1-40%)與安慰劑組(7.6%-39%)間無顯著性差異。在一個以活性藥物作為對照的研究中,使用巴利昔單抗的患者中出現的與治療有關的不良事件(11.4%)較接受ATG/ALG治療的患者(41.5%)少。2、成人的經驗:在巴利昔單抗組與安慰劑組或巴利昔單抗組與ATG/ALG組的比較中發現,無論是採用二聯用藥方案還是三聯用藥方案,兩組最常見的不良事件(大於20%)為便秘、泌尿道感染、疼痛、噁心、外周性水腫、高血壓、貧血、頭痛、高鉀血癥、高膽固醇血癥、術後創口併發症、體重增加、血肌酐增高、低磷血癥、腹瀉和上呼吸道感染。3、兒童的經驗:在接受巴利昔單抗及二聯免疫抑制劑治療的體重大於等於35kg和體重小於35kg的兩組中,最常見的不良事件(大於20%)為泌尿道感染、多毛症、鼻炎、發熱、高血壓、上呼吸道感染、病毒感染、敗血症和便秘。4、感染的發生率:接受二聯或三聯免疫抑制劑治療方案治療的患者,總的感染髮生率及型別相似,巴利昔單抗組為75.9%,安慰劑或ATG/ALG組為75.6%。嚴重感染的發生率,兩組相似,巴利昔單抗組為26.1%,對照組為24.8%。接受二聯或三聯治療的患者,鉅細胞病毒感染(CMV)的發生率,兩組相似,分別為14.6%和17.3%。5、惡性腫瘤的發生率:(1)每個研究中總的惡性腫瘤的發生率,在巴利昔單抗組及其對照組中是相似的。巴利昔單抗組中有0.1%(1/701)的患者出現淋巴瘤/淋巴細胞增殖性疾病,安慰劑組為0.3%(2/595),ATG/ALG組為0%(0/65)。其他惡性腫瘤的發病率在巴利昔單抗組為1.0%(7/701),安慰劑組為1.2%(7/595),ATG/ALG組為4.6%(3/65)。(2)在對兩個為期5年的延展性研究的薈萃分析中,淋巴細胞增殖性疾病(LPDs)和癌症的發病率是相等的,巴利昔單抗組為7%(21/295),安慰劑組為7%(21/291)。(3)在應用巴利昔單抗的患者中,人抗鼠抗體反應不常見(2%,見藥理毒理)。使用巴利昔單抗不影響繼續使用其他鼠抗淋巴細胞抗體制劑。(4)接受二聯或三聯免疫抑制劑治療方案治療的患者的死亡率和死亡原因,在巴利昔單抗組與其對照組相似。巴利昔單抗組的死亡率為2.9%,安慰劑或ATG/ALG組為2.6%。兩組中最常見的死亡原因均為感染(巴利昔單抗組為1.3%,安慰劑或ATG/ALG組為1.4%)。(5)在對兩個為期5年的延展性研究的薈萃分析中,死亡的發生率和死亡原因在兩治療組相似,巴利昔單抗組為15%,安慰劑組為11%。與心臟有關的疾病是主要的死因,巴利昔單抗組為5%,安慰劑組為4%。(6)上市後自發報告不良反應:基於上市後自發報告確認了下述藥物不良反應並按照系統器官分類。由於這些反應源自不確定人群的自發報告,不能可靠估算其發生頻率。過敏(樣)反應,比如皮疹、蕁麻疹、瘙癢、噴嚏、哮鳴、支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫、心衰、低血壓、心動過速、呼吸衰竭、毛細血管樓漏綜合徵、細胞因子釋放綜合徵。

禁忌

對巴利昔單抗或處方中其它任何成份過敏者均禁用。

注意事項

1、警告及注意事項:巴利昔單抗僅限於對器官移植術後進行免疫抑制治療有經驗的醫師使用。2、過敏反應:(1)注射蛋白質可能會出現過敏反應。已經發現在首次及再次使用巴利昔單抗後出現嚴重過敏發應(在24h內出現)的情況。出現的過敏反應包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、噴嚏、哮鳴、支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫、心衰、低血壓、心動過速、呼吸衰竭、毛細血管樓漏綜合徵、細胞因子釋放綜合徵。如果出現嚴重過敏發應,必須立即停用巴利昔單抗並且不能再次使用。如果患者以前使用過巴利昔單抗,當再次使用該藥進行治療時需謹慎。(2)越來越多的證據表明,部分使用巴利昔單抗的患者發生過敏反應的風險會增加。這些病人通常為首次使用巴利昔單抗後,比如因為放棄移植或者移植物早期丟失而提前終止伴隨的免疫抑制治療。其中部分病人準備再次移植而使用巴利昔單抗時可觀察到急性過敏反應。(3)患者接受巴利昔單抗治療,需在具備足夠的實驗室和臨床條件的地方,包括有治療嚴重過敏反應的藥物。3、腫瘤和感染:器官移植後,患者接受免疫抑制治療會增加患淋巴細胞增殖性疾病(LPD)(如淋巴瘤)和機會性感染(如鉅細胞病毒)的風險。臨床試驗中,使用巴利昔單抗或未使用巴利昔單抗免疫抑制方案的患者機會感染的發生率相似。對兩項為期5年延展性研究的薈萃分析表明,惡性腫瘤和LPDs的發生率在巴利昔單抗組和安慰劑組沒有區別(見【不良反應】)。4、預防接種:尚無有關活疫苗和滅活疫苗接種對接受巴利昔單抗患者的影響或活疫苗接種感染傳播的資料資料。建議免疫制患者不要接受活疫苗免疫接種。免疫抑制患者可以接受滅活疫苗免疫接種免疫應答可能與免疫抑制程度相關。5、使用和處置指導:(1)為配製注射用溶液將藥盒中另附的5ml注射用水加入到巴利昔單抗20mg瓶或將25ml注射用水加入到巴利昔單抗10mg瓶中。輕搖小瓶使粉末溶解。(2)所配製的巴利昔單抗溶液是等滲的可用作一次性靜脈小壺注入,也可用生理鹽水或5%葡萄糖將它稀釋至50ml或以上(20mg規格)或稀釋至25ml或以上(10mg規格)。以用作靜脈滴注。6、不相容性:因無巴利昔單抗與其它靜脈注射物質的相容性資料。故巴利昔單抗不應與其它藥物/物質混合使用。且通常應使用單獨的輸液系統給藥。7、孕婦及哺乳期婦女用藥:由於巴利昔單抗是一種免疫球蛋白G(lgG1k)抗體它可以透過胎盤以及經過乳汁排出。(1)妊娠:巴利昔單抗的動物研究未見本品對母體、胚胎產生毒性或有致畸性。尚未在妊娠或哺乳婦女中進行本品的研究。故妊娠婦女不應使用本品。除非本品對母親的預期益處超過對胎兒的潛在危險。育齡婦女須採用足夠的避孕措施,且須持續至服用最後一劑巴利昔單抗後4個月。(2)哺乳:沒有關於巴利昔單抗經動物或人乳汁分泌的資料。然而,根據巴利昔單抗為lgG1特性,可以推斷出其經乳汁分泌的結論。所以,應進免進行母乳餵養直至服用最後--劑巴利昔單抗4個月後。(3)生育力:尚無關於巴利昔單抗對人生育力影響的資料:關於對動物生育力的潛在影響,沒有進行過正式的研究。8、兒童用藥:(1)1-17歲兒童和青少年的使用劑量:體重35kg以下的兒科患者,推薦總劑量為20mg,分二次給藥,每次10mg。體重為35kg或35kg以上的兒科患者,推薦劑量與成人相同,也就是,總劑量為40mg,分二次給予,每次20mg。首次應於移植手術前2小時內給予,第二次應於移植術後4天給予。如果術後出現對巴利昔單抗嚴重的高敏反應或移植物丟失,則應停止第二次用藥(見注意事項)。(2)目前,巴利昔單抗用於兒童的經驗有限。因此,已經開始對巴利昔單抗與環孢素和皮質類固醇激素在兒童患者中的聯合應用,做進一步的非對照性研究(見藥理毒理部分的臨床療效)。9、老年用藥:(1)65歲以上老年人的用藥:巴利昔單抗用於老年人的資料有限。(2)巴利昔單抗只能在確定患者將接受移植手術治療時使用,並且要伴隨其他免疫抑制劑使用。10、藥物過量:在多個臨床試驗中,給予受試人單次劑量高達60mg以及在24天內多次累積劑量達150mg,未見不利的急性作用。

藥物相互作用

1、由於巴利昔單抗是一種免疫球蛋白,預計不存在代謝後的藥物與藥物間的相互作用。另外,在巴利昔單抗與環孢素微乳化劑、皮質類固醇激素、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯,以及其他器官移植後的常規用藥聯合應用的臨床試驗中,與安慰劑組比較,未見其不良反應的發生增多。這些合用的藥物包括:全身應用的抗病毒、抗細菌及抗真菌藥物;止痛劑;抗高血壓藥物,如:β受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑;利尿劑。2、巴利昔單抗與嗎替麥考酚酯加環孢素微乳化劑及皮質類固醇激素合用,人體巴利昔單抗總清除率平均減少51%。3、3個關於巴利昔單抗與包括硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯在內的三聯免疫抑制方案聯合應用的研究發現,巴利昔單抗與硫唑嘌呤加環孢素微乳化劑及皮質類固醇激素合用,人體巴利昔單抗總清除率平均減少22%。4、在III期臨床研究中,移植後早期(3個月內)巴利昔單抗組中14%的患者及安慰劑組中27%的患者因出現急性排斥反應而接受OKT3或ATG/ALG治療,未發現巴利昔單抗組患者感染或其他不良事件的發生較安慰劑組多。5、巴利昔單抗與包括硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯在內的三聯免疫抑制方案聯合應用,與安慰劑組比較,不增加感染或其他不良事件的發生率(見不良反應)。6、使用巴利昔單抗不影響隨後繼續使用其他鼠抗淋巴細胞抗體制劑的治療(見不良反應)。7、在對172名患者進行的臨床觀察中,觀察到人抗鼠抗體(HAMA)反應,但對臨床耐受性無預測性價值。在未使用Muromonab-CD3的138名患者中,2例出現HAMA反應,在同時使用Muromonab-CD3和巴利昔單抗的34名患者中的4例出現HAMA反應。

藥理作用

1、巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體(lgG1K)。它能定向拮抗白細胞介素-2(IL-2)的受體鏈(CD25抗原),CD25抗原在抗原的激發反應中,表達於T-淋巴細胞表面。啟用的T-淋巴細胞對IL-2具極高的親和力,巴利昔單抗則能特異地與啟用的T-淋巴細胞上的CD25抗原結合,從而阻斷IL-2與IL-2受體,亦即阻斷了使T-細胞增殖資訊的傳導。2、在血漿巴利昔單抗濃度超過0.2ug/ml時,就能完全和穩定地阻斷IL-2受體。3、當血藥濃度降至0.2ug/ml以下時,CD25抗原的表達約在1-2周內回覆到治療前水平。本品不會造成細胞因子釋放或骨髓抑制。4、臨床研究:在多項安慰劑對照研究中,已證實了巴利昔單抗在腎移植中預防器官排斥的作用。二項重要的為期12個月的多中心研究顯示,巴利昔單抗、環孢素微乳劑及皮質激素合用組與安慰劑組的對比表明,巴利昔單抗能顯著減少急性排斥的發生。對268名接受巴利昔單抗的病人所作的抗個體基因型抗體的測試中,僅1例發生抗個體基因抗體反應。在另一項接受巴利昔單抗的172名病人的臨床試驗中,僅6例(3.5%)發生HAMA(人體抗鼠抗體)反應。

毒理作用

1、從恆河猴靜脈注射巴利昔單抗,劑量高達每公斤體重5mg,每週兩次,為期4周,停藥8周。或者每公斤體重24mg,每週給藥,為期39周,停藥13周的觀察結果來看,未見毒性。該劑量的系統暴露水平(AUC)約相當於病人與其他免疫抑制劑聯合應用時按推薦劑量給予巴利昔單抗後AUC的1000倍。2、在器官形成期,以5mg/kg的劑量給彌猴注射巴利昔單抗,一週兩次,未觀察到對母體、胚胎產生毒性和致畸性。體外試驗中未觀察到致突變傾向。3、對區域性耐受的臨床前研究:對兔模型靜脈注射高達4mg/ml的巴利昔單抗,未見區域性刺激性反應。

藥代動力學

1、成人:已在成人腎移植患者中進行了單劑量和多劑量的藥代動力學研究,其累積劑量為15至150mg。(1)吸收:在靜脈注射巴利昔單抗20mg後的30分鐘內,其血清的峰值濃度為7.1±5.1mg/L,在單次劑量不斷增加至最高60mg的過程中,峰濃度(Cmax)與濃度-時間曲線下面積(AUC)的增加與劑量成正比。(2)分佈:巴利昔單抗的穩態分佈容積為8.6±4.1升。其向人體各部位分佈的範圍和程度尚未全面研究。應用人體組織進行的體外研究顯示,巴利昔單抗僅與淋巴細胞以及巨噬細胞/單核細胞結合。臨床上未發現成年患者的體重或性別對其分佈容積或清除的影響。(3)清除終末半衰期為7.2±3.2天,總人體清除率為41±19ml/小時。清除半衰期不受年齡(20-69歲)、性別和種族的影響。2、特殊患者人群的藥代動力學:兒童一項對39名兒科早期腎移植患者進行的巴利昔單抗藥代動力學研究顯示,嬰兒和兒童(年齡1-11歲,n=25)的穩態分佈容積為4.8±2.1升,半衰期為9.5±4.5天,清除率為17±6ml/小時。分佈容積和清除率均約為成人腎移植患者的50%。在這個年齡段,年齡(1-11歲)、體重(9-37kg)或體表面積(0.44-1.20平方米)對分佈引數的影響未達到對臨床相關的程度。青少年(年齡12-16歲,n=14)的穩態分佈容積為7.8±5.1升,半衰期為9.1±3.9天,清除率為31±19ml/小時。巴利昔單抗在青少年患者中的藥代動力學引數與成年患者相似。在13例患者中進行了藥物血清濃度與受體飽和度之間關係的研究,結果與成年腎移植患者的結果相似。

貯藏方法

遠離兒童放置,冷藏條件下(2-8℃)運輸和貯存。

有效期

36個月

免責聲明:

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