二甲雙胍格列本脲片（Ⅰ） - 西藥

二甲双胍格列本脲片（Ⅰ），西药名。为降血糖药。用于单纯饮食控制和/或运动疗法血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病病人；也可作为单用磺脲类或盐酸二甲双胍治疗，血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病病人二线用药。

成分

本品為複方製劑，其組分為二甲雙胍、格列本脲。

性狀

本品為白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

1、用於單純飲食控制和/或運動療法血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人。2、可作為單用磺脲類或鹽酸二甲雙胍治療，血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人二線用藥。

規格

每片含格列本脲1.25mg，鹽酸二甲雙胍250mg。

用法用量

個性化給藥。1、於飲食與運動療法已不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者，推薦開始劑量為1日1次，1次1片(格列本脲/二甲雙胍；1.25mg/250mg)，與飯同服。2、對於基線HbAlc9%或FPG200mg/dl的初次治療病人，開始劑量為1日2次，1次1片(1.25mg/250mg)，早晚飯時服。每隔兩週，可增加本品的每日劑量，以達到最小的有效治療劑量。3、用於以前已服用過其它降糖藥的病人，推薦開始劑量為1日2次，1次2片(2.5mg/500mg)或1日2次，1次4片(5mg/1000mg)，與飯同服。對於單用磺脲類或鹽酸二甲雙胍已不能很好控制血糖的病人，推薦開始劑量為1日2次，1次2片(2.5mg/500mg)或1日2次，1次4片(5mg/1000mg)，與早晚飯同服。為避免低血糖，開始劑量不應超過以前所服的磺脲類或鹽酸二甲雙胍的日劑量。日劑量逐步調整，每次增加量不超過2片(2.5mg/500mg)，直達到最小的有效治療劑量。4、建議最大日劑量不超過8片(10mg/2000mg)。

不良反應

1、胃腸道反應可有腹瀉、噁心、嘔吐、胃痛不適、口中有金屬味。2、有時有乏力、疲倦、頭暈、頭痛、皮疹。3、乳酸性酸中毒發生率很低，臨床表現為嘔吐、腹痛、過度換氣、神志障礙，血液中乳酸濃度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒解釋。4、少見而嚴重的有黃疸、肝功能損害、骨髓抑制、粒細胞減少(表現為咽痛、發熱、感染)、血小板減少症(表現為出血、紫癜)等。5、可減少腸道吸收維生素B12，使血紅蛋白減少，產生巨紅細胞貧血，也可引起吸收不良。

禁忌

1、腎臟疾病或腎功能不全（男性：血清肌酐；女性：血清肌酐≥1.4mg/dl。或肌酐清除率異常），由心源性休克、心肌梗塞、敗血症引起的腎功能不全。2、需藥物治療的充血性心衰。3、對二甲雙胍或格列本脲過敏者。4、急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性的酮症酸中毒。5、靜脈腎盂造影或動脈造影前、重大手術以及臨床有低血壓和缺氧情況。6、1型糖尿病患者。7、孕婦及哺乳期婦女禁用。8、兒童禁用本品。

注意事項

1、低血糖本品可能引起低血糖，當熱量攝取不足、劇烈運動沒有及時補充熱量，同時使用其他降糖藥或乙醇時發生低血糖的危險增加。腎或肝功能不全可升高格列本脲和鹽酸二甲雙胍的血藥濃度，而肝腎功能不全可能減弱糖異生作用。所有這些都增加低血糖的危險性。2、服藥期間患者應經常檢查腎功能、肝功能、血糖，並進行眼科檢查等。鹽酸二甲雙胍主要經腎臟排出，鹽酸二甲雙胍積聚和乳酸酸中毒的危險性隨著腎功能損害的程度而增加。3、慎用影響腎功能或二甲雙胍消除的藥物。4、避免過量飲酒。5、肝功能不全者不宜用。6、適量補充體內VitB12。7、2型糖尿病患者在服用期間發現一些臨床疾病（特別是迷走神經疾病）應立即檢查是否是酮症酸中毒或乳酸酸中毒，此時應評估血漿電解質酮類，血糖水平是否正常，若出現血漿PH值下降或血中乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平升高，立即停止服用，並採用其它手段進行糾正。8、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕期及哺乳期婦女禁用。9、兒童用藥：兒童禁用本品。10、老年用藥：腎功能隨著年齡的增加而減退，高齡病人使用本品時應隨時對腎功能進行監視，一般地，高齡病人不可服用最高劑量的本品。11、藥物過量：格列本脲包括格列本脲片在內的磺醯脲類藥物一旦過量服用會產生低血糖，對於中度低血糖患者（意識尚清楚）應及時口服葡萄糖並及時調節給藥劑量和飲食方式，密切監視患者直到醫生確定已經脫離危險為止。重度低血糖症時常伴有昏迷、抽搐、神經受損等，需立即送醫院急救。若確診為低血糖昏迷應立即給病人靜注50%葡萄糖溶液，然後在保證患者的血糖≥100mg/dl的前提下，不斷靜注梯度稀釋後的葡萄糖溶液（10%），由於病人恢復知覺後仍有復發低血糖的可能，所以患者須至少監護24～48小時。鹽酸二甲雙胍當口服鹽酸二甲雙胍85g時尚未發生過低血糖症，但會產生乳酸酸中毒，二甲雙胍在透析條件下，透析率170ml/min，因此透析可以有助於清除蓄積在體內的過量二甲雙胍。

藥物相互作用

1、噻嗪類和其他利尿藥、皮質醇類、酚噻嗪類、甲狀腺製劑、性激素類、口服避孕藥、苯妥英鈉、煙酸、擬交感神經藥、鈣離子通道阻滯劑，異煙肼可產生難以控制的高血糖，當病人同服本品和上述藥物時，應注意觀察病人血糖水平的變化。停止服用上述藥物時，應注意觀察是否出現低血糖。某些蛋白抑制劑(如水楊酸鹽、磺醯胺類、氯黴素、丙磺舒等)對二甲雙胍的影響較小，而磺醯脲類與血清中蛋白結合率高，比二甲雙胍更易於與這些藥發生相互作用。2、非甾體抗炎藥、其他強蛋白抑制劑、水楊酸類、磺醯脲類可增強磺醯脲類的降血糖作用。有環丙沙星能增強格列本脲降糖作用的報道。有咪康唑與降糖藥同服可引起更為強烈低血糖反應的報道。3、二甲雙胍和速尿可互相影響對方的藥動學引數；呋喃苯胺酸和二甲雙胍可相互升高Cmax，AUC，對腎臟清除率影響不明顯；硝苯地平可增強二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響較小。4、阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎尼、雷尼替丁、三胺苯喋啶、TMP、萬古黴素因競爭腎小管轉換系統而增強二甲雙胍的藥理作用；口服西咪替丁可使二甲雙胍血漿濃度和峰值及整個血藥濃度都增加60%，血漿和全血AUC增加40%。單劑量的消除相半衰期沒有變化。病人服用從近曲小管分泌的陽離子藥物時，應密切監測並調整本品的劑量。

藥理作用

本品為口服抗高血糖藥格列本脲和鹽酸二甲雙胍組成的複方製劑。鹽酸二甲雙胍可減少肝糖元的產生，降低腸對糖的吸收，並且可透過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。格列本脲為磺醯脲類降糖藥，主要透過刺激胰島β細胞分泌胰島素產生降血糖作用。

毒理作用

1、遺傳毒性：格列本脲、二甲雙胍致突變試驗結果為陰性。2、生殖毒性：大鼠服用格列本脲300mg/kg/天(以mg/m2計，約為人最大日推薦劑量的150倍)，或服用二甲雙胍600mg/kg/天(以mg/m2計，相當於人每天最大推薦劑量2000mg的3倍)，未發現有致畸作用。最近一項研究表明，胎兒先天性不正常與孕婦孕期血糖異常有關，因此建議儘可能使用胰島素使孕婦血糖控制在正常水平。儘管尚不知道格列本脲是否在人乳中排洩，許多磺醯脲類藥物已知是在人乳中排洩的。哺乳期大鼠的研究結果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，並可達到在血漿的水平。3、致癌性：大鼠連續給予格列本脲18個月，劑量達300mg/kg/天，未見致癌性，小鼠連續給予2年也未見致癌性。二甲雙胍給大鼠104周，小鼠91周，劑量分別為900mg/kg/天和1500mg/kg/天(以mg/m2計，均相當於人每天最大推薦劑量2000mg的4倍)的致癌試驗，未發現致癌性。900mg/kg/天組的雌性大鼠有良性間質性子宮息肉增加的現象。

藥代動力學

根據文獻報道，口服單方鹽酸二甲雙胍後，血藥濃度達峰時間為服藥後2.4±0.8小時，峰濃度約為2μg／ml，經腸道吸收，與血漿蛋白結合率小於5％，不經肝臟代謝，大部分以原形經腎臟排洩，消除半衰期為3.15±1.29小時。口服單方格列本脲後，血藥濃度達峰時間為3.2土0.6小時，蛋白結合率為95％，在肝臟內代謝，透過膽汁和尿各排出50％，消除半衰期為7.85±2.97小時。服用格列本脲二甲雙胍片後，二甲雙胍的達峰時間和達峰濃度分別為2.1±0.1小時和1.66土0.33μg／ml，消除半衰期為3.69±1.62小時，與單獨使用二甲雙胍的藥代動力學引數相近；格列本脲的達峰時間為2.9±1.0小時，消除半衰期為7.47±2.42小時，與單獨使用格列本脲的藥代動力學引數相近。

貯藏方法

25℃以下，避光密閉儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於鹽酸二甲雙胍50mg，加水10ml，振搖使鹽酸二甲雙胍溶解，濾過，取續濾液2ml，加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液（等體積混合，放置20分鐘使用）10ml，3分鐘內溶液呈紅色。2、取含量測定鹽酸二甲雙胍項下的供試品溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401）測定，在233nm的波長處有最大吸收。3、在含量測定格列本脲項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。4、取鑑別1項下的濾液顯氯化物鑑別1的反應（通則0301）。

檢查

1、有關物質：取本品30片，包衣片除去包衣，研細，精密稱取適量（約相當於鹽酸二甲雙胍50mg），置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲約5分鐘使鹽酸二甲雙胍溶解放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；取雙氰胺對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，作為雙氰胺對照品溶液；另取三聚氰胺對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含0.2mg的溶液，作為三聚氰胺溶液。分別精密量取上述三種溶液各1ml，置同一200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（通則0512）試驗，用磺酸基陽離子交換鍵合矽膠為填充劑，以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨17g，加水1000ml溶解，用磷酸調節pH值至30）為流動相，檢測波長為218nm，理論板數按雙氰胺峰計算不低於5000，二甲雙胍峰與三聚氰胺峰的分離度應大於10.0。精密量取對照溶液與供試品溶液各10μl，分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖至二甲雙胍色譜峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雙氰胺峰，按外標法以峰面積計算，不得過鹽酸二甲雙胍標示量的0.04%如有其他雜質峰，單個雜質峰（保留時間在雙氰胺峰之後）的峰面積不得大於對照溶液中二甲雙胍峰面積的0.4倍（0.2%），其他各雜質峰（保留時間在雙氰胺峰之後）峰面積的和不得大於對照溶液中二甲雙胍峰面積的2倍（1.0%）。2、雜質Ⅰ與雜質Ⅱ：精密稱取有關物質項下的細粉適量（約相當於格列本脲12.5mg），置25ml量瓶中，加甲醇16ml，超聲約20分鐘並振搖使格列本脲溶解，放冷，用磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨1.725g，加水300ml溶解，用磷酸調節pH值至3.5±0.05）稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液濾過，續濾液作為供試品溶液;另取4[2-（5-氯2甲氧基苯甲醯胺）乙基]-苯磺醯胺（雜質I）對照品與4-[2-（5氯2-甲氧基苯甲醯胺）-乙基]-苯磺醯氨基-甲酸乙酯（雜質Ⅱ）對照品各適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含雜質Ⅰ與雜質Ⅱ各0.3mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定格列本脲項下的色譜條件，精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至格列本脲峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有與對照品溶液中雜質Ⅰ和雜質Ⅱ相應的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.6%。續濾液作為供試品溶液;另取4-[2-（5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺）-乙基]-苯磺醯胺（雜質I）對照品與4-[2-（5氯2-甲氧基苯甲醯胺）-乙基]-苯磺醯氨基-甲酸乙酯（雜質Ⅱ）對照品各適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含雜質I與雜質Ⅱ各0.3mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定格列本脲項下的色譜條件，精密量取對照品溶液與供試品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至格列本脲峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有與對照品溶液中雜質Ⅰ和雜質Ⅱ相應的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.6%。3、含量均勻度：（1）格列本脲：取本品1片，置25ml量瓶（格列本脲1.25mg規格）或置50ml量瓶（格列本脲2.5mg規格）中，加甲醇適量，超聲約20分鐘使格列本脲溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。照含量測定格列本脲項下的方法測定格列本脲的含量，應符合規定（通則0941）。4、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第三法），以0.02%三羥甲基氨基甲烷溶液250ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液10ml，濾過，濾液備用。5、鹽酸二甲雙胍：精密量取上述濾液適量，用溶出介質稀釋製成每1ml中含鹽酸二甲雙胍5μg（按標示量計算）的溶液，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在233mm的波長處測定吸光度，另精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品適量，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含5μg的溶液，作為對照品溶液，同法測定。計算出每片中鹽酸二甲雙胍的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。6、格列本脲：取上述濾液作為供試品溶液。另精密稱取格列本脲對照品約12.5mg，置25ml量瓶中，加甲醇適量，超聲約20分鐘使格列本脲溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml量瓶（格列本脲1.25ng規格）或置50ml量瓶（格列本脲2.5mg規格）中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定格列本脲項下的色譜條件，檢測波長改為225nm，精密量取供試品溶液和對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算出每片中格列本脲的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。7、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

1、鹽酸二甲雙胍：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於鹽酸二甲雙胍50mg），置100ml量瓶中，加水適量，超聲約5分鐘使鹽酸二甲雙胍溶解，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液1ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在233nm的波長處測定吸光度，另精密稱取鹽酸二甲雙胍對照品適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中約含5μg的溶液，作為對照品溶液，同法測定，計算，即得。2、格列本脲：（1）照高效液相色譜法（通則0512）測定。（2）色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨1.725g，加水300ml溶解，用磷酸調節pH值至3.5±0.05）（50:30）為流動相；檢測波長為300nm。取雜質I與雜質Ⅱ檢查項下的對照品溶液20μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖，雜質I峰與雜質Ⅱ峰的分離度應符合要求。（3）測定法：精密稱取鹽酸二甲雙胍含量測定項下的細粉適量（約相當於格列本脲5mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲約20分鐘使格列本脲溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取格列本脲對照品適量，精密稱定，加甲醇適量使溶解，並用流動相定量稀釋製成每1ml中含50μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含鹽酸二甲雙胍（C₄H₁₁N₅▪HCl）應為標示量的95%.0-105.0%；含格列本脲（C₂₃H₂₈ClN₃O₅S）應為標示量的90.0%-110.0%。