伊曲康唑注射液 - 西藥

伊曲康唑注射液，西药名。为全身用抗真菌药。用于疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗等。

成分

本品主要成份為伊曲康唑。

性狀

本品為無色至微黃色澄明液體。

適應症

1、本品用於疑為真菌感染的中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗性治療。2、本品也可用於治療以下系統性真菌感染疾病：麴黴菌病；念珠菌病：隱球菌病（包括隱球菌性腦膜炎）；對於免疫受損的隱球菌病患者及所有中樞神經系統隱球病患者，只有在一線藥物不適用或無效時，方可適用本品治療；組織胞漿菌病。在治療前應採集真菌標本和進行其他相關的實驗室檢查（溼塗片、組織病理學、血清學）以分離和鑑別病原微生物。治療可在培養和其他實驗室檢查得出結果前進行；一旦得出有意義的檢查結果，抗真菌治療應進行相應的調整。

規格

（1）伊曲康唑注射液：25ml：0.25g；（2）氯化鈉注射液：50ml：0.45g（0.9%）。

用法用量

1、用藥說明：隨本品一同提供帶雙向開關和0.2μm管內過濾器的輸液延長管。必須使用包括管內過濾器在內的專用輸液延長管，保證按正確方法用藥。2、用法：靜脈滴注（參見說明書後附“使用介紹”）。3、用量：（1）開始2天給予本品每日2次，以後改為每日1次。（2）第1、2天的治療方法：每日2次，每日1個小時靜滴200mg伊曲康唑。（3）從第3天起的治療方法：每日1次，每次1個小時靜滴200mg伊曲康唑。靜脈用藥超過14天的安全性尚不明確。（4）或遵醫囑。4、腎功能損害患者：腎功能損害患者靜滴伊曲康唑的資料有限。本品必需成分羥丙基-β-環糊精透過腎小球濾過作用清除。因此，肌酐清除率（CrCl）低於30ml/min的重度腎功能損害患者禁用。輕度、中度腎功能損害患者應謹慎使用本品。密切監測血清肌酐水平，如發現可疑子毒性，應考慮改用口服膠囊。5、肝功能損害患者：肝功能損害患者使用伊曲康唑的資料有限，應謹慎使用本品。

臨床應用及指南

李全雙透過進行伊曲康唑注射液在重症監護病房侵襲性真菌感染患者治療中的應用研究，得出結論伊曲康唑注射液治療ICU侵襲性真菌感染患者能有效清除真菌，治療效果顯著，安全性高。（中國藥物經濟學，2017，12（01）：42-44.）

不良反應

1、不良反應是基於對現有不良事件資訊的全面評估，認為與使用伊曲康唑有合理相關性的不良事件。在個體病例中，不能可靠地確定與伊曲康唑的因果關係。而且，由於臨床試驗在各種不同條件下進行，因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中不良反應發生率進行比較，並且可能無法反映在臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。2、安全性特徵總結：從臨床試驗和/或自發報告系統中確定的本品治療時最常報告的藥物不良反應（ADR）為咳嗽、腹瀉、嘔吐、噁心、皮疹和水腫（包括全身性水腫和麵部水腫）。最嚴重的ADR為嚴重過敏反應、心力衰竭/充血性心力衰竭/肺水腫、胰腺炎、嚴重肝臟毒性包括一些致命性急性肝衰竭病例)和嚴重面板反應。ADR頻率和觀察到的其他ADR請參見小節不良反應列表。其他嚴重不良反應的詳細資訊請參見【注意事項】。3、一項對中性粒細胞減少伴發熱患者進行經驗性治療的隨機、開放、活性對照的臨床研究中，在192例患者中，對伊曲康唑注射液的安全性進行評價。這些患者至少接受一次伊曲康唑注射液治療並提供了安全性資料。下列顯示了該臨床研究中接受伊曲康唑注射液治療的患者中報告率≥1%的藥物不良反應：（1）血液及淋巴系統疾病：粒細胞減少症。（2）免疫系統疾病：超敏反應、類速發過敏反應。（3）代謝及營養類疾病：高血糖症，血鎂減少。（4）精神疾病：意識模糊狀態。（5）各類神經系統疾病：頭痛、頭暈、嗜睡、震顫。（6）心臟器官疾病：心力衰竭，心動過速。（7）血管與淋巴類疾病：高血壓，低血壓。（8）呼吸、胸及縱膈疾病：咳嗽、肺水腫。（9）胃腸系統疾病：噁心、腹瀉、嘔吐、腹痛、便秘、胃腸障礙、消化不良。（10）肝膽系統疾病：高膽紅素血癥、肝炎、黃疸。（11）面板及皮下組織類疾病：皮疹、紅斑性發疹、多汗、瘙癢、蕁麻疹。（12）各種肌肉骨骼及結締組織疾病：肌痛。（13）腎臟及泌尿系統疾病：腎臟損害、尿失禁。（14）全身性疾病及給藥部位反應：全身水腫、面部水腫、發熱、胸痛、疼痛、疲乏、寒戰。（15）各類檢查：丙氨酸氨基轉移酶升高，天冬氨酸氨基轉移酶升高，血鹼性磷酸酶升高，血乳酸脫氫酶升高，血尿素增加，γ-谷氨醯轉移酶升高，肝酶升高，尿液分析異常。4、在一項臨床試驗中，＜1%使用伊曲康唑注射液治療的患者報告的藥物不良反應：（1）血液及淋巴系統疾病：血小板減少症。（2）代謝及營養類疾病：高鉀血癥。（3）各類精神系統疾病：味覺障礙、觸覺減退。（4）心臟器官疾病：左心室衰竭。（5）呼吸系統、胸及縱隔疾病：發音困難。（6）各類檢查：肝酶升高。5、以下為伊曲康唑膠囊和或伊曲康唑注射液臨床試驗中報告的，與伊曲康唑相關的其他不良反應列表，其中不包括專門針對注射給藥的不良反應術語“注射部位炎症”：（1）感染和侵襲：鼻竇炎，上呼吸道感染，鼻炎。（2）血液及淋巴系統疾病：白細胞減少症。（3）代謝及營養類疾病：血鉀過少。（4）各類神經系統疾病：周圍神經病、感覺錯亂。（5）耳鳴及迷路類疾病：耳鳴。（6）胃腸系統疾病：胃腸脹氣。（7）肝膽系統疾病：肝衰竭、肝功能異常。（8）各種肌肉骨骼及結締組織疾病：關節痛。（9）腎臟及泌尿系統疾病：尿頻。（10）生殖系統及乳腺疾病：勃起功能障礙、月經紊亂。6、兒童：（1）36例6個月到17歲兒童患者參與的三項開放性臨床試驗評價了伊曲康唑注射液的安全性。這些患者至少接受了一次伊曲康唑注射液預防或治療真菌感染，並提供了安全性資料。（2）基於上述臨床研究彙總的安全性資料，在兒童患者中常報告的藥物不良反應為發熱（16.8%）、嘔吐（11.1%）。觀察到的兒童患者藥物不良反應的特徵與成人患者類似，但通常成人患者中藥物不良反應發生率偏高。上市後經驗：全球上市後經驗報告的伊曲康唑（所有劑型）不良反應如下。不良反應的頻率分類為：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，且<110）；少見（211000且<1/100）；罕見（21/10000且<1/1000）；非常罕見（<1/10，000，包括個別病例）在表3中，按照自發報告的頻率分類列出不良反應。（3）伊曲康唑上市後確定的不良反應按自發報告率分類：①免疫系統疾病：非常罕見：血清病、血管神經性水腫、速發過敏反應。②代謝及營養類疾病：非常罕見：高甘油三酯血癥。③神經系統疾病：非常罕見：震顫。④眼器官疾病：非常罕見：視覺障礙（包括複視和視物模糊）。⑤耳及迷路類疾病：非常罕見：短暫性或永久性聽力喪失。⑥心臟器官疾病：非常罕見：充血性心力衰竭。⑦呼吸系統、胸肌綜合疾病：非常罕見：呼吸困難。⑧胃腸系統疾病：非常罕見：胰腺炎。⑨肝膽系統疾病：非常罕見：嚴重肝臟毒性（包括一些致死性急性肝臟衰竭病例）。⑩面板及皮下組織類疾病：非常罕見：中毒性表皮壞死鬆懈症、Stevens-Johnson綜合徵、急性全身發疹性膿包性皮病、多形性紅斑、剝脫性皮炎、白細胞破裂性血管炎、脫髮、光敏感性。⑪實驗室檢查：非常罕見：血肌酸磷酸激酶升高。

禁忌

1、禁用於已知對本品或輔料過敏者。2、禁用於不能注射氯化鉀注射液的患者。3、輔料羥丙基-β-環糊精是透過腎小球濾過清除。因此重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用本品。4、禁忌與多種CYP3A4底物合用。與伊曲康唑合用導致的這些藥物血藥濃度的升高，可能會將療效和不良作用增加或延長至可能發生潛在嚴重情況的程度。例如，其中某些藥物的血漿濃度升高可導致QT間期延長及室性快速性心律失常，包括髮生尖端扭轉性室性心動過速，一種潛在的致死性心律失常。5、除治療危及生命或嚴重感染的病例外，禁用於有或曾有充血性心力衰竭（CHF0）病史的心室功能障礙的患者。除危及生命的病例，禁用於孕婦。6、除非危機生命的病例，禁用於孕婦。7、育齡婦女使用本品時，應採取適當的避孕措施，直至停藥後的下一個月經週期。

注意事項

1、交叉過敏：有關伊曲康唑與其他唑類抗真菌藥交叉過敏的資料有限，對其他唑類過敏的患者使用本品時應慎重。2、心臟影響：（1）在一項健康受試者的研究中，用伊曲康唑注射液治療，觀察到有一過性無症狀的左室射血分數降低，在下一次輸液前消失。這一發現與口服制劑的臨床相關性尚不明確伊曲康唑顯示有負性肌力作用，使用本品與充血性心力衰竭的報告有一定的相關性。日劑量400mg患者自發報告的心力衰竭頻率高於較低日劑量患者，提示發生心力衰竭的風險可能會隨使用伊曲康唑日劑量的增加而升高。（2）伊曲康唑不應用於患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者，除非獲益明顯大於風險。評估個體獲益風險應考慮病症嚴重程度、給藥方案（例如，日劑量）以及充血性心力衰竭的個體危險因素等。這些危險因素包括心臟疾病（如缺血或瓣膜病）、嚴重的肺部疾病（如慢性阻塞性肺病）、腎功能衰竭以及其他水腫性疾病。醫生應告知此類患者有關充血性心力衰竭的體徵和症狀，並謹慎用藥，且在治療期間監測其充血性心力衰竭的體徵和症狀。如果在治療期間出現這些體徵和症狀，則應停止本品治療。（3）通道阻滯劑具有負性肌力作用，從而會加強伊曲康唑的這一作用。此外，伊曲康唑可抑制鈣通道阻滯劑的代謝。因此，考慮到發生充血性心力衰竭的風險會升高，伊曲康唑和鈣通道阻滯劑的合用應謹慎。3、肝臟影響：（1）使用伊曲康唑時，非常罕見出現嚴重肝臟毒性（包括一些致命性的急性肝臟衰竭病例）。在這些出現嚴重肝臟毒性的病例中，大多數患者既往已存在肝臟疾病、接受系統性適應症治療、有其他嚴重的醫學狀況和/或同時接受其他肝毒性藥物治療。其中也有某些患者沒有明顯肝臟疾病的危險因素。這些病例有些在治療的第一個月內觀察到，包括治療的第一週內。接受本品治療的患者應該考慮進行肝功能監測。醫生應指導患者及時向其報告提示肝炎的症狀和體徵，如厭食、噁心、嘔吐、疲乏、腹痛或尿色加深。對於出現這些症狀的患者，應立即停藥，並進行肝功能檢查。（2）肝功能損害患者口服伊曲康唑的資料有限。該類患者使用本品時應謹慎，建議嚴格監測。當決定開始使用其他CYP3A4代謝的藥物治療時，建議考慮到如下因素，即在肝硬化患者單次口服劑量的伊曲康唑膠囊臨床試驗中，觀察到伊曲康唑的消除半衰期延長現象對於肝酶升高、肝酶異常、患有活動性肝病或受到過其他藥物肝毒性損害的患者，特別提醒不應使用本品，除非在嚴重或危及生命的情況下預期收益超過風險。建議對既往存在肝功能異常或曾受到其他藥物肝毒性損害的患者，應進行肝功能監測。4、聽力喪失：接受伊曲康唑治療的患者曾報告有短暫性或永久性聽力喪失。一些病例中患者合用了禁忌合用的藥物一奎尼丁。聽力喪失通常在治療停止後消失，但也會在一些患者中持續。5、神經病變：當發生可能由本品導致的神經病變時應終止治療。6、交叉耐藥性：對於系統性念珠菌病，如果懷疑耐氟康唑的念珠菌菌株感染，建議在開始伊曲康唑治療。前檢測菌株的藥物敏感性，不可直接假設對伊曲康唑敏感。7、互換性：不建議互換使用本品和伊曲康唑膠囊。因為當給予同等劑量的藥物時，口服液的藥物暴露量大於膠囊伊曲康唑口服液含有山梨醇，不應用於罕見的患有果糖不耐受遺傳問題的患者。8、潛在的藥物相互作用：特定藥物與伊曲康唑合用可能改變伊曲康唑和或合用藥物的療效或安全性。例如，伊曲康唑與CYP3A4誘導劑類藥物合用可能導致伊曲康唑的血漿濃度低於治療濃度，進而導致治療失敗。此外，伊曲康唑與某些CYP3A4底物類藥物合用可導致這些藥物的血漿濃度增加，進而導致發生嚴重和或可能危及生命的不良事件，例如QT間期延長和室性心動過速，包括髮生尖端扭轉型室性心動過速（一種可能致命的心律失常）。關於合用藥物的血漿濃度增加時可能發生的嚴重或危及生命不良事件的更多資訊，處方醫生應參閱合用藥物的說明書。禁用、不推薦及慎用藥物參見【藥物相互作用】。9、伊曲康唑注射液只能用隨包裝提供的50ml0.9%注射用生理鹽水稀釋。10、腎功能損害：腎功能損害患者口服伊曲康唑的資料有限。對於某些腎功能不全的患者伊曲康唑的暴露量可能更低，在接受膠囊製劑的此類受試者中觀察到較大的受試者間變異。對該患者人群使用本品時應謹慎，根據對臨床療效的評估，可以考慮調整劑量或改用其他抗真菌藥物。11、兒童患者：本品用於兒童患者的臨床資料有限。如在兒童患者中使用，應判定潛在的獲益大於風險，否則不予以推薦。12、老年患者：本品用於老年患者的臨床資料有限，因此只有潛在的獲益大於風險時，方可用於老年患者。一般情況下，老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮其肝、腎或心功能的降低，以及合併症或其他藥物治療的頻率更高的情況。13、重度中性粒細胞減少患者的治療：尚無重度中性粒細胞減少症患者使用本品治療口腔和或食道念珠菌病的研究。鑑於本品的藥代動力學特性，不推薦用於有直接風險發生系統性念珠菌病患者的初始治療。14、胃腸動力障礙患者在胃腸動力異常的患者中用於治療重度真菌感染或作為真菌感染預防治療時，應密切監測患者，適當時應考慮進行藥物治療監測。15、駕駛和使用機器能力影響：尚未對本品對於駕駛和使用機器能力的影響進行研究。必須考慮一定情況下在駕駛車輛或操作機器過程中可能發生的不良反應，如頭暈、視覺障礙和聽力喪失。16、其他：請置於兒童不易拿到處。17、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期婦女：本品不能用於妊娠期，除非疾病危及生命，且對母親的潛在收益大於對胎兒的潛在危動物研究顯示伊曲康唑有生殖毒性妊娠期使用本品的資料有限。據上市後用藥經驗，有先天畸形的病例報告，包括骨骼泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色體異常和多發性畸形。這些病例與本品的因果關係尚未建立據在妊娠期頭三個月內暴露於伊曲康唑（多為短期治療外陰陰道念珠菌病）的流行病學資料顯示，與未暴露於任何己知致畸劑的對照組相比，致畸性風險未增加。在大鼠模型中發現，伊曲康唑能夠透過胎盤。（2）育齡婦女：使用本品的育齡婦女，應採取適當的避孕措施，直至本品治療結束後的下一個月經週期。（3）哺乳期婦女：僅有很少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此應權衡本品治療的預期收益與哺乳的潛在風險。如有疑慮，患者應停止哺乳。（4）生育力：參見【藥理毒理】中與伊曲康唑和羥丙基-β-環糊精相關的動物生育力資料。18、兒童用藥：本品用於兒童患者的臨床資料有限。如在兒童患者中使用，應判定潛在的獲益大於險，否則不予以推薦。19、老年用藥：本品用於老年患者的臨床資料有限，因此只有潛在的獲益大於風險時，方可用於老年患者。一般情況下，老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮其肝、腎或心功能的降低，以及合併症或其他藥物治療的頻率更高的情況。20、藥物過量：（1）症狀和體徵般情況下，藥物過量時報告的不良事件與使用伊曲康唑報告的不良事件一致。（2）治療當發生藥物過量時，應採取支援療法。如果認為適當，可給予活性炭伊曲康唑不能透過血液透析清除無特效解毒藥。

藥物相互作用

1、伊曲康唑有很高的可能性會出現相互作用。不同型別的相互作用和相關的一殷性建議如下所述。此外，下表列出可能與伊曲康唑發生相互作用的藥物示例，並按藥物類別排列，便於參考。該示例列表並不全面，因此應該參考與伊曲康唑聯合給藥的每種藥物的說明書，以瞭解與代謝途徑、相互作用通路、潛在風險以及在聯合給藥時應採取的具體措施的相關資訊。2、伊曲康唑主要透過CYP3A4代謝。其他透過CYP3A4代謝或改變CYP3A4活性的物質可能影響伊曲康唑的藥代動力學。伊曲康唑與CYP3A4中效或強效酶誘導劑合用可能降低伊曲康唑和羥基伊曲康唑的生物利用度至療效降低的程度。伊曲康唑與CYP3A4中效或強效抑制劑合用可能增加伊曲康唑的生物利用度，可能導致伊曲康唑藥理作用增加或延長。3、伊曲康唑及其主要代謝產物羥基伊曲康唑是CYP3A4強效抑制劑。伊曲康唑是藥物轉運蛋白P糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）抑制劑。伊曲康唑可抑制由CYP3A4代謝的藥物代謝，並且可抑制P糖蛋白和或BCRP介導的藥物轉運，可能導致與伊曲康唑合用時此類藥物和或其活性代謝產物的血藥濃度增加。這些藥物和或其活性代謝產物的血漿濃度增加可能增加或延長藥物的治療效果和不良作用。部分藥物與伊曲康唑合用，可能導致藥物或其活性成分的血漿濃度降低，從而可能導致藥物療效降低。4、一旦停止治療，伊曲康唑血藥濃度在7至14天內降低到檢出限下，這取決於治療的劑量和持續時間。在肝硬化患者或接受CYP3A4抑制劑治療的患者中，血藥濃度的降低較為緩慢。在伊曲康唑影響代謝的藥物開始治療時，此點尤其重要。應遵循以下一般性建議，除非表中另有說明：（1）“禁用”：任何情況下此類藥物都不得與伊曲康唑合用。這適用於：CYP3A4底物，其血藥濃度升高可能會將療效和成不良作用增強或延長至可能發生潛在嚴重情況的程度。（參見【禁忌】）（2）不推薦”：建議避免使用該藥物，除非獲益超過潛在增加的風險。如果無法避免合用，建議進行臨床監測，且必要時調整伊曲康唑和或合用藥物的劑量。適當時建議測量血藥濃度。這適用於：①CYP3A4中效或強效誘導劑：在伊曲康唑治療之前2周和治療期間不推薦使用。②CYP3A4/P-糖蛋白/BCRP底物，其血藥濃度升高或降低會導致嚴重風險：在伊曲康唑治療期間和治療後2周內不推薦使用。（3）“慎用”：當藥物與伊曲康唑合用時，建議進行密切監測。聯合用藥時，建議對患者進行密切監測，並在必要時對伊曲康唑和或合用藥物的劑量進行調整，適當時建議測量血藥濃度。這適用於：①降低胃酸度的藥物（僅限伊曲康唑膠囊）。②CYP3A4中效或強效抑制劑。③CYP3A4/P糖蛋白BCRP底物，其血藥濃度升高或降低導致臨床相關風險相互作用藥物的示例如下表所示。本表中列出的藥物基於藥物相互作用研究或病例報告，或基於相互作用機制提示的潛在相互作用。（表格詳見說明書）。

藥理作用

1、作用機制：體外試驗研究結果表明伊曲康唑可以破壞真菌細胞膜中麥角甾醇的合成。麥角甾醇是真菌細胞膜的重要組成部分，干擾它的合成將最終產生抗真菌作用。2、微生物學：伊曲康唑是三唑類衍生物，具有廣譜抗真菌活性對伊曲康唑來說，目前僅依據CLSI建立了淺表真菌感染來源的念珠菌屬的藥敏折點（CLSIM27A2）。CLSI藥敏折點為：敏感≤0.125；劑量依賴型敏感0.25-0.5；耐藥≥1μg/mL。尚未根據CLSI建立絲狀真菌的藥敏折點。已建立伊曲康唑對黃麴黴、煙麴黴、構巢麴黴和土麴黴的EUCAST藥敏折點，敏感≤1mg/L，耐藥>2mg/L。伊曲康唑對念珠菌屬的EUCAST藥敏折點尚未建立。3、體外試驗顯示伊曲康唑在劑量≤1μg/mL時可抑制多種人體致病真菌的生長。這些真菌包括：念珠菌屬（包括白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌和都柏林念珠菌）麴黴屬、皮炎芽生菌、枝孢黴屬、粗球孢子菌、新生隱球菌、地黴屬、組織胞漿菌屬（包括莢膜組織胞漿菌）、巴西副球孢子菌、馬內菲青黴、申克孢子絲菌、毛孢子菌屬。在體外試驗中，伊曲康唑還可作用於絮狀表皮癬菌、著色黴屬、馬拉色菌屬、小孢子菌屬、波氏假性阿利什菌、毛癬菌屬以及其它其他多種酵母菌和真菌。4、克柔念珠菌、光滑念珠菌和季也蒙念珠菌通常為敏感性最低的念珠菌菌種。在體外試驗中，個別菌株顯示其對伊曲康唑產生明顯耐藥性。5、不被伊曲康唑抑制的主要真菌有接合菌綱（根黴屬、根毛黴屬、毛黴菌屬和犁頭黴屬）、鐮刀菌屬、賽多孢子菌屬和帚黴屬。6、唑類藥物耐藥性的發展較為緩慢，且常由幾個基因突變所導致。已明確的機制為ERG11的過度表達，該基因編碼14α-去甲基化酶，ERG11的點突變可導致藥物與靶酶的親和力下降和或使藥物外排增加的轉運體過度表達。雖然對種唑類藥物耐藥並不一定會產生對其它唑類藥物的耐藥性，但已在唸珠菌屬中觀察到了唑類藥物間的交叉耐藥現象。已出現伊曲康唑麴黴耐藥菌株的報道。7、藥代動力學和藥效學的關係：與常用的三唑類藥物一樣，伊曲康唑的藥代動力學和藥效學關係尚不十分清楚。

毒理作用

1、遺傳毒性：伊曲康唑未見致突變作用。2、生殖毒性：尚無證據表明接受伊曲康唑的治療對生殖能力有原發影響。在對大鼠和小鼠進行研究中，高劑量可觀察到與劑量相關的母體毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺陷，小鼠的畸形包括腦膨出和巨舌症。3、致癌性：在對大鼠和小鼠的研究中顯示，伊曲康唑不是原發致癌物。但對雄性大鼠，觀察到較高的軟組織肉瘤發生率，其原因為結締組織發生非腫瘤性慢性炎症反應，而導致結締組織膽固醇水平升高和膽固醇蓄積。4、其它：大鼠和犬經口給藥的重複給藥毒性研究發現了一些靶器官或靶組織（腎上腺皮質、肝臟和單核吞噬細胞系統），以及脂肪代謝紊亂，表現為在多個器官中出現了黃瘤細胞在高劑量下，對腎上腺皮質的組織學研究顯示了網狀區和束狀區出現伴有細胞肥大的可逆性腫大，有時伴隨血管球區變薄。在高劑量下，還可觀察到可逆性的肝臟變化：竇狀細胞和肝細胞發生空泡樣變化，後者的變化表明細胞功能發生障礙，但並未出現肝炎或肝細胞壞死。單核吞噬細胞系統的組織學改變主要為巨噬細胞的蛋白樣物質在間質性組織內增加。在長期給藥的幼犬中，觀察到全身性骨密度降低在對大鼠進行的3項毒理研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活動度降低、大骨骼密質區變薄和骨骼脆性增加。5、羥丙基-β-環糊精（HPB-CD）：（1）遺傳毒性：羥丙基-β-環糊精未見致突變作用。其化學結構不會增加遺傳毒性風險。DNA損傷研究、體外和體內的基因突變和染色體畸變研究均未見遺傳毒性。（2）生殖毒性：羥丙基-β-環糊精未見對生育力影響。羥丙基-β-環糊精未見直接的胚胎毒性和致畸作用。（3）致癌性：在小鼠致癌性試驗中，未見原發致癌活性的證據。在大鼠致癌性試驗中，大腸腫瘤（劑量為5000mg/kg天時）和胰腺外分泌部腫瘤（從500mg/kg/天的劑量起）的發生率升高。根據體表面積標準化的人體等效劑量計算，伊曲康唑口服液臨床推薦劑量下羥丙基-β-環糊精含量相當於500mg/kg/天劑量大鼠試驗中羥丙基-β-環糊精含量的1.7倍。羥丙基-β-環糊精誘導滲透力升高導致的結腸粘膜肥大增生和炎性改變，與大腸腺癌發生率略高相關，但是認為臨床相關性較低。大鼠胰腺腫瘤的發生與縮膽囊素酶的促有絲分裂作用有關，但尚未在小鼠致癌性試驗、犬12個月毒性試驗或雌性食蟹猴2年毒性試驗中觀察到。無證據表明縮膽囊素酶在人體內有促有絲分裂作用。但該研究結果的臨床相關性尚不明確。6、其他：小鼠、大鼠和犬的單次給藥和重複給藥毒性試驗顯示，羥丙基-B-環糊精（HP-B-CD）靜脈和經口給藥後的安全範圍廣。大多數影響（泌尿道組織學改變、與大腸內滲透性水瀦留有關的軟便、單核巨嗜細胞系統啟用）均可被適應並且恢復良好。在大約30倍於人體使用劑量時，羥丙基阝-環糊精可產生輕微的肝臟變化。幼年Beagle犬連續13周經口給予羥丙基環糊精1200mg/kg（4周恢復期）與對照組動物相比，實驗室檢查和病理組織學檢查均具有良好的臨床耐受性。

藥代動力學

1、一般藥代動力學特性：口服伊曲康唑口服液2.5小時內可達血藥濃度峰值。伊曲康唑的藥代動力學呈非線性，因此多次給藥後可出現血漿中藥物蓄積。口服給藥後15日內可達穩態，其C_max和AUC分別比單次給藥後觀察值高4-7倍。口服日劑量200mg時，穩態C_max值可達到約2μg/ml。單次給藥後，伊曲康唑的終末半衰期一般在16-28小時範圍內，多次給藥時，增加至34-42小時。治療停止後，根據給藥劑量和持續時間不同，伊曲康唑的血藥濃度在7-14日內下降至幾乎無法測得。靜注後伊曲康唑總血漿清除率平均值為278ml/min。在較高劑量時，由於肝臟代謝飽和，伊曲康唑清除率下降。2、吸收：口服伊曲康唑口服液後吸收迅速。單劑量空腹口服伊曲康唑口服液後，2.5小時內可達血藥濃度峰值。觀察到伊曲康唑餐後服用絕對生物利用度約為55%，而空腹狀態服藥，口服液的生物利用度可增加30%。當給予相同劑量時，使用本品的暴露量大於膠囊。3、分佈：伊曲康唑的血漿蛋白結合率較高（99.8%），主要是與白蛋白結合，羥基代謝產物的蛋結合率為99.6%。伊曲康唑與脂質具有很高的親和力，血漿中僅有0.2%的伊曲康唑以遊離形式存在。伊曲康唑的表觀分佈容積較高（>700L），表明其組織分佈廣泛，在肺、腎臟肝臟、骨骼、胃、脾和肌肉中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高2-3倍，而角質層和面板中的藥物濃度比相應的血漿藥物濃度高4倍，腦脊液的藥物濃度比血漿藥物濃度低，但是已經證實在腦脊液中有抗感染療效。4、代謝：伊曲康唑主要經肝臟代謝成多種代謝產物。體外試驗顯示，CYP3A4是參與伊曲康唑代謝的主要酶。主要代謝產物為羥基伊曲康唑，該產物在體外試驗中顯示了與伊曲康唑相當的抗真菌活性，其血漿谷濃度為伊曲康唑的2倍。5、排洩：（1）單次給予口服液之後一週內，伊曲康唑主要以無活性的代謝產物經尿（35%）和糞便（54%）排洩。腎臟排洩的伊曲康唑和活性代謝產物羥基伊曲康唑少於1%靜注劑量。單劑量口服放射性標記藥物，經糞便排洩的原型藥物約為劑量的3-18%。（2）伊曲康唑從角質化組織的再分佈可忽略不計，因此伊曲康唑從這些組織的消除與表皮再生相關。在連續4周用藥的治療結束後，與血藥濃度不同，面板中藥物濃度可以持續2-4周。甲角質中的藥物濃度早在用藥開始後1周內即可測得，在3個月療程結束後可持續至少6個月。6、特殊人群：（1）肝功能損害患者：伊曲康唑主要經肝臟代謝。一項藥代動力學研究中，給予12例肝硬化患者和6例健康受試者單劑量口服伊曲康唑膠囊100mg。與健康受試者相比，觀察到肝硬化患者的平均C_max出現統計學顯著下降（下降47%），平均消除半衰期出現2倍的延長（分別為37±17和16±5小時）。但根據AUC值，肝硬化患者和健康受試者伊曲康唑的總暴露量相似。尚無肝硬化患者長期使用伊曲康唑的資料。（2）腎功能損害患者：①腎功能損害患者口服伊曲康唑的資料有限。一項藥代動力學研究中，給予3組腎功能損害患者（尿毒症：n=7；血液透析：n=7；持續性非臥床腹膜透析：n=5）單次使用200ng伊曲康唑（4粒50mg膠囊）。根據AUC，平均肌酐清除率為13mmin×173m2的尿毒症患者的暴露量較正常人群稍低。此研究並未證實血液透析或連續性非臥床腹膜透析對伊曲康唑的藥代動力學（T_max，C_max和AUC_0-8h）有任何顯著影響。在3組患者中，藥時曲線均表現出較大個體間差異。②單劑量靜脈給藥後，伊曲康唑在輕度（CrCl50-79ml/min）、中度（CrCl20-49ml/min）、重度（CrCl<20ml/min）腎功能損害患者體內的平均終末半衰期與健康受試者相似（腎功能損害患者平均值的範圍為42-49小時；健康受試者為48小時）。根據AUC值，中度和重度腎功能損害患者伊曲康唑的總暴露量與腎功能正常者相比約下降30%和40%。③尚無腎功能損害患者長期使用伊曲康唑的資料。透析對伊曲康唑和羥基伊曲康唑的半衰期和清除率無影響。7、兒童：兒童人群中使用伊曲康唑的資料有限。伊曲康唑膠囊、口服液和靜注製劑在年齡為5個月至17歲的兒童和青少年中進行了臨床藥代動力學研究。膠囊和口服液製劑的個體劑量介於1.5至12.5mg/kg天之間，按每日一次或每日兩次給藥。靜注製劑以25mg/kg單次輸注或者每日一次或每日兩次輸注2.5mg/kg。對於相同日劑量，每日兩次給藥較每日單次給藥產生的峰濃度和谷濃度與成人每日單次給藥相近。未觀察到伊曲康唑AUC和總體清除率與年齡相關，但觀察到年齡和伊曲康唑分佈容積、C_max和終末消除率有微弱關聯。伊曲康唑表觀清除率和分佈容積似乎與體重相關。8、羥丙基-β-環糊精：羥丙基-β-環糊精作為口服液中伊曲康唑的增溶劑，其口服生物利用度平均低於0.5%，這與羥丙基環糊精單獨給藥類似。羥丙基-β-環糊精的低水平口服生物利用度不會因進食而發生改變，且在單次和多次給藥後類似。

貯藏方法

1、伊曲康唑注射液：於25℃以下貯藏。不得拆除原包裝。2、氯化鈉注射液：於25℃以下貯藏。不得冷凍。3、混合後的溶液：避免直接光照，不得冷凍。從微生物學的角度考慮，混合後的溶液應當立即使用。如果不能立即使用，使用者必須注意使用前的貯藏時間和條件，一般在2-8℃儲存下不超過24個小時，除非混合是在控制和保證無菌的條件下進行的。

有效期

24個月