阿託伐他汀鈣分散片 - 西藥

阿托伐他汀钙分散片,西医名。为调节血脂类药。用于治疗高胆固醇血症以及降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

成分

本品主要成分為阿託伐他汀鈣。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

1、高膽固醇血癥:(1)原發性高膽固醇血癥患者,包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血症(相當於Fredrickson分類法的Ⅱa和Ⅱb型)患者,如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意,應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。(2)在純合子家族性高膽固醇血癥患者,阿託伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨使用(當無其它治療手段時),以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。2、冠心病:冠心病或冠心病等危症(如:糖尿病,症狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合併高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者,本品適用於降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、降低因充血性心力衰竭而住院的風險、降低心絞痛的風險。

規格

10mg。

用法用量

1、本品可直接吞服或口服,也可將本品放入適量溫開水中待分散均勻後再口服。2、病人在開始本品治療前,應進行標準的低膽固醇飲食控制,在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標和患者的治療效果進行劑量的個體化調整。3、常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。阿託伐他汀每日用量可在一天內的任何時間一次服用,並不受進餐影響。4、對於心血管事件的低危患者治療目標是LDL-C<414mmoL(或<160mg/dL)和總膽固醇<622mmoL(或<240mg/dL),中危患者治療目標是LDL-C<337mmoL(或<130mg/dL)和總膽固醇<5.18mmoL(或<200mg/dL),高危患者治療目標是LDL-C<2.59mmoL(或<100mg/dL)和總膽固醇<4.14mmo(或<60mg/dL),極高危患者治療目標是LDL-C<207mmoL(或<80mg/dL)和總膽固醇<311mmoL(或<120mg/dL)。5、原發性離膽固醇血癥和混合性高脂血症的治療:大多數患者服用阿託伐他汀鈣10mg每日一次,其血脂水平可得到控制。治療2周內可見明顯療效,治療4周內可見最大療效。長期治療可維持療效。6、雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療:患者初始劑量應為10mg/日。應遵循劑量的個體化原則以每4周為間隔逐步調整劑量至40mg/日。如果仍然未達到滿意療效,可選擇將劑量調整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸鰲合劑治療。7、純合子型家族性高膽固醇血癥的治療:(1)在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中,其中46例患者有確認的LDL受體資訊。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。(2)對於純合子型家族性高膽固醇血癥患者,本品的推薦劑量是10-80mg/日。阿託伐他汀鈣應作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療。或當無這些治療條件時,本品可單獨使用。8、腎功能不全患者用藥劑量:腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產生影響,也不會對其降脂效果產生影響,所以無需調整劑量。

不良反應

1、臨床不良反應:(1)臨床試驗實施過程中受試者病情複雜,因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應發生率不能直接進行比較,同時可能不能反映臨床實踐中不良反應的發生率。(2)阿託伐他汀安慰劑對照臨床試驗共納入16066名患者(阿託伐他汀n=8755,安慰劑n=7311,年齡從10歲到93歲,39%為女性;91%為高加索白人,3%為黑人,2%為亞洲人,4%為其他人種),中位治療期為53周;在不考慮因果關係的情況下,阿託伐他汀組和安慰劑組分別有97%和95%患者因不良反應停藥。導致患者停藥且阿託伐他汀組發生率高於安慰劑組最常見的5種不良反應分別是:肌痛(0.7%),腹瀉(0.5%),噁心(0.4%),ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。(3)在不考慮因果關係的情況下,阿託伐他汀安慰劑對照試驗(n=8755)中最常見(≥2%)且發生率高於安慰劑的不良反應依次為:鼻咽炎(8.3%),關節痛(6.9%),腹瀉(6.8%),四肢痛(6.0%)和泌尿道惑染(5.7%)。2、安慰劑對照研究中報告的其它不良反應:(1)全身:身體不適、發熱。(2)消化系統:腹部不適、胃腸脹氣、肝炎、膽汁淤積。(3)肌肉骨骼系統:骨骼肌痛、肌肉疲勞、頸痛、關節腫脹。(4)營養和代謝系統:轉氨酶升高、肝功能檢查異常、血鹼性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖。(5)神經系統:夢魘。(6)呼吸系統:鼻衄。(7)面板及附屬物:蕁痳疹。(8)特殊感覺:視物模糊、耳鳴。(9)泌尿生殖系統:尿白細胞陽性。

禁忌

1、活動性肝臟疾病,可包括原因不明的肝臟轉氨酶持續升高。2、已知對本品中任何成分過敏。3、妊娠:本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時可能對胎兒造成損害。正常懷孕狀態下體內血清膽固醇和甘油三酯水平升高,而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發育的必需物質。動脈粥樣硬化為慢性病變過程,因此原發性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關孕婦服用阿託伐他汀的對照研究;但偶有報告現察到宮內暴露於他汀類藥物時可出現胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未現察到阿託伐他汀具有致畸的證據。對於育齡期婦女,只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者,可以被處方阿託伐他汀。患者用藥期間受孕需立即停藥,並考慮藥物可能對胎兒的潛在危害。4、哺乳期婦女:阿託伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知;但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因為他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴重不良反應,因此服用本品的女性禁止哺乳。

注意事項

1、骨骼肌:阿託伐他汀和其它他汀類藥物偶有少數因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發急性腎功能衰竭的病例報告。腎損害病史可能是出現橫紋肌溶解的一個危險因素,這類患者需密切監測藥物對骨骼肌的影響。與其它他汀類藥物一樣,阿託伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力,同時伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上)。對於任何瀰漫性肌痛、肌肉壓痛或無力,和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應考慮為肌病。應建議患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力,尤其是伴有不適或發熱時。如果出現肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病,應中斷阿託伐他汀治療。2、肝功能異常:同其它降脂治療一樣,他汀類藥物可引起肝功能生化指標異常。臨床試驗結果顯示接受阿託伐他汀治療的患者有0.7%出現血清轉氨酶持續升高(2次或2次以上超過正常值上限3倍)。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉氨酶異常的發生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。3、內分泌功能:他汀類藥物能干擾膽固醇合成,從理論上說可抑制腎上腺和(或)性腺類固醇物質的合成。臨床研究表明,阿託伐他汀不減少基礎血漿皮質醇濃度或損害腎上腺儲備。他汀類藥物對男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究,對閉經前婦女垂體-性腺軸的影響目前尚不清楚。當他汀類藥物與能夠降低內源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑,安體舒通和西咪替丁合用時應謹慎使用。4、中樞神經系統毒性:(1)在一隻給予阿託伐他汀120mg/kg/日3個月的雌性犬中出現腦出血。增加劑量給予另一隻雌性犬阿託伐他汀280mg/kg/日11周後,在瀕死狀態處死,也發現腦出血和視神經空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計算,則其全身暴露約為人血漿曲線下面積的16倍。在一項為期2年的研究中,現察到2只雄性犬(一隻給藥為10mg/kg/日,另一隻為120mg/kg/日)各出現一次強直性驚厥。在長期給藥2年,劑量最大達400mg/kg/日的小鼠和劑量達100mg/kg/日的大鼠中未現察到中樞神經系統損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計算,這些給藥量是人體曲線下面積的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。(2)在給予其它他汀類藥物時,觀察到犬中樞神經系統血管損害,特徵為血管周圍的出血,水腫和單核細胞血管周隙浸潤。在臨床正常的犬中,化學結構相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高於推薦的人最大劑量30倍時,以劑量依賴性方式產生視神經變性視網膜-膝狀體纖維Wallerian變性。5、肝功能損害患者用藥:阿託伐他汀禁用於有活動性肝病的患者,包括不明原因的肝臟轉氨酶水平持續升高。6、哺乳期婦女用藥:阿託伐他汀是否經人乳分泌尚不清楚,但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿託伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動物乳汁藥物濃度水平可能不能準確反映人類乳汁藥物濃度水平,因為另外一種同類藥物可透過人類乳汁分泌,同時他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒造成嚴重不良反應,因此服用本品的母親不應哺乳。7、兒童用藥:本品應只由專科醫生在兒童中使用。本品在兒童的治療經驗僅限於少數(4-17歲)患有嚴重脂質紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無本品對該人群生長髮育的安全性資料。8、老年用藥:臨床研究中39828名服用阿託伐他汀的患者,15813名(40%)≥65歲,2800名(7%)≥75歲。這兩個人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經驗報告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對藥物敏感性更高,高齡(≥65歲)是肌病的一個易感因素,因此阿託伐他汀應用於老年人群應謹慎。9、過量用藥:本品過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量,患者應根據需要採取對症治療及支援性治療措施。由於阿託伐他汀與血漿蛋白廣泛結合,血液透析不能明顯增加阿託伐他汀的清除。

藥物相互作用

1、與他汀類可能產生相互作用的藥物包括:HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋)、唑類抗真菌藥(如伊曲康唑、酮康唑)、大環內酯類抗感染藥(如紅黴素、克拉黴素、泰利黴素)、貝特類調脂藥(如吉非貝特、苯扎貝特)、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。2、在應用他汀類藥物治療期間,與下列藥物合用可增加發生肌病的危險性,如:纖維酸衍生物、調脂劑量的煙酸、環孢黴素或CYP3A4強抑制劑(如克拉黴素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)。(1)CYP3A4強抑制劑:阿託伐他汀透過細胞色素P4503A4代謝。阿託伐他汀與CYP3A4強抑制劑聯合用藥可引起阿託伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強取決於不同產品對CYP3A4的影響程度。①克拉黴素:與阿託伐他汀單獨用藥比較,阿託伐他汀80mg與克拉黴素(500mg,每日二次)聯合用藥時阿託伐他汀AUC顯著增加。因此應用克拉黴素的患者,阿託伐他汀用量>20mg時應謹慎使用。②與蛋白酶抑制劑合用:與阿託伐他汀單獨用藥比較,阿託伐他汀40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg,每日二次)聯合用藥或阿託伐他汀20mg與洛匹那韋+利托那韋(400mg+100mg,每日二次)聯合用藥時,阿託伐他汀AUC顯著增加。因此應用HIV蛋白酶抑制劑的患者,阿託伐他汀用量>20mg時應謹慎使用。③伊曲康唑:阿託伐他汀40mg與伊曲康唑200mg聯合用藥時阿託伐他汀AUC顯著增加。因此應用伊曲康唑的患者,阿託伐他汀用量>20mg時應謹慎使用。(2)葡萄柚汁:包含抑制細胞色素P4503A4的一種或更多成分,能增加阿託伐他汀的血漿濃度,尤其當攝入大量柚子汁時(每天飲用超過1.2升)。(3)環孢黴素:阿託伐他汀及其代謝產物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環孢黴素)能增加阿託伐他汀的生物利用度。與阿託伐他汀單獨用藥比較,阿託伐他汀10mg與環孢黴素5.2mg/kg/日聯合應用使阿託伐他汀的AUC顯著增加。在阿託伐他汀與環孢菌素必須合用的情況下阿託伐他汀的劑量不應該超過10mg。(4)利福平和其它細胞色素P4503A4誘導劑:阿託伐他汀與細胞色素P4503A4誘導劑(如依法韋侖、利福平)聯合應用能使阿託伐他汀血漿濃度產生不同水平的降低。由於利福平的雙重相互作用機制,在利福平給藥後延遲給予阿託伐他汀與阿託伐他汀血漿濃度的顯著降低有關,因此建議阿託伐他汀與利福平同時給藥。(5)地高辛:當多劑量阿託伐他汀與地高辛合用時,地高辛的穩態血漿濃度增加約20%,患者服用地高辛時應適當地監測。(6)口服避孕藥:阿託伐他汀與口服避孕藥合用時,分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇的藥時曲線下面積AUC約30%和20%。當服用本品的婦女選擇口服避孕藥時應考慮到AUC的增加。(7)華法林:當患者接受華法林長期治療時,阿託伐他汀對凝血酶原時間無臨床顯著影響。

藥理作用

1、作用機制(1)阿託伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單醯輔酶A轉化成甲羥戊酸,即包括膽固醇在內的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學研究顯示,總膽固醇(TC),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進人動脈粥樣硬化形成,是心血管疾病發生的危險因素,而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風險的降低相關。(2)在動物模型中,阿託伐他汀透過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平,並透過增加肝臟細胞表面的LDL受體數以增強低密度脂蛋白的攝取和分解代謝;阿託伐他汀也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數。阿託伐他汀可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平,通常其它降脂類藥物對這類患者很少有臨床療效。(3)阿託伐他汀降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿託伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平,並可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿託伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,甘油三酯,和非高密度脂蛋白膽固醇,並增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿託伐他汀可降低β脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。2、藥效學阿託伐他汀及其一些代謝產物在人體內具有藥理學活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點和主要部位。給藥劑量而不是系統藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關。個體化給藥劑量應根據治療的療效而定。

毒理作用

致癌、致畸、生殖損害:1、在大鼠進行的一項2年研究中,給予大鼠的劑量水平10,30和100mg/kg/日,在高劑量的雄性大鼠肌肉中發現2個罕見的腫瘤:一個是橫紋肌肉瘤,另一個是纖維肉瘤。這個劑量顯示的血漿曲線下面積(0-24)值約為口服最大劑量80mg後人類平均血漿藥物暴露的16倍。2、在小鼠進行的一項2年致癌性研究中,給藥劑量是100,200或400mg/kg/日,導致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發現發生在血漿曲線下面積(0-24)值約為人體暴露80mg口服劑量後平均血漿藥物濃度的6倍。3、在體外研究中,阿託伐他汀在下列有或無代謝活性的實驗中無致突變或致致畸:用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進行的Ames實驗,在中國倉鼠肺細胞中進行的HGPRT促突變測定分析,及在中國倉鼠肺細胞中進行的染色體畸變測定分析。阿託伐他汀在小鼠體內微核實驗中是陰性的。4、在大鼠中進行的劑量高達175mg/kg/日(人體暴露量的15倍)的研究中,阿託伐他汀未對動物的生育能力產生任何影響。給予10只大鼠阿託伐他汀100mg/kg/日(為給予人80mg劑量時的曲線下面積的16倍),共3個月,其中有2只大鼠附睪發育不全和無精;30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降,100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿託伐他汀100mg/kg/日,共11周,精子活動力和精子細胞頭部濃度下降,而畸形精子增加。給予犬10,40或120mg/kg/日阿託伐他汀兩年,對精液引數或生殖器官的組織病理學未產生不良影響。

藥代動力學

1、吸收:阿託伐他汀口服後吸收迅速;1-2小時內血漿濃度達峰(Cmax)。吸收程度隨阿託伐他汀的劑量成正比例增加。阿託伐他汀(母體藥物)的絕對生物利用度約為14%而HMG-CoA還原酶抑制活性的系統生物利用度約為30%。系統生物利用度較低的原因在於進入體迴圈前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過效應。與早晨給藥相比,晚上給藥血漿濃度稍低(Cmax和AUC約30%)。然而,無論一天中何時給藥,低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的。2、分佈:阿託伐他汀的平均分佈容積約為381L。血漿蛋白結合率≥98%。血液/血漿比約0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細胞內。根據在大鼠中的觀察,阿託伐他汀可能分泌入人乳中。3、代謝:阿託伐他汀廣泛代謝成鄰位和對位羥基衍生物及多種β氧化產物。體外實驗中,鄰位和對位羥基化代謝物對HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿託伐他汀相當。對HMG-CoA還原酶的迴圈抑制活性約70%是由活性代謝產物產生。體外研究顯示了細胞色素P4503A4在阿託伐他汀代謝中的重要性,同時服用已知的同工酶抑制劑紅黴素與人體內阿託伐他汀的血漿濃度增加相一致。在動物中,鄰位-羥基代謝產物經過進一步的葡萄醛酸化過程。4、排洩:阿託伐他汀及其代謝產物主要經肝臟和/或肝外代謝後經膽汁清除;但是阿託伐他汀似無明顯的肝腸再迴圈。阿託伐他汀的人體平均血漿消除半衰期約為14小時,但因其活性代謝產物的作用,阿託伐他汀對HMG-CoA還原酶抑制活性的半衰期約20-30小時。阿託伐他汀口服給藥後,尿回收率不到給藥量的2%。5、特殊人群:(1)老年患者:在健康老年人群(年齡≥65歲)中,阿託伐他汀的血藥濃度較青年人的高(Cmax約為40%,AUC約為30%)。臨床資料顯示,給予任意劑量的阿託伐他汀,在老年人群中其降低LDL-C的程度要明顯高於青年人。(2)兒童:兒童人群中藥代動力學資料尚不充分。(3)性別:阿託伐他汀的血藥濃度存在性別差異(就Cmax而言女性比男性高約20%,就AUC而言,女性較男性低10%)。然而臨床應用中,阿託伐他汀降LDL-C作用不存在有臨床意義的明顯性別差異。(4)腎功能不全患者:腎臟疾病對阿託伐他汀的血藥濃度和降LDL-C作用無影響,因此,腎功能不全的患者無需調整劑量。(5)血液透析的患者:儘管仍未對終末期腎病的患者進行研究,由於這兩個藥物與血漿蛋白廣泛結合,因此血透並不能顯著提高阿託伐他汀的清除率。(6)肝功能不全患者:在慢性酒精性肝病的患者中,阿託伐他汀的血藥濃度顯著增加;在Childs-Pugh A患者中,Cmax和AUC均增加了4倍,而在Childs-Pugh B患者Cmax和AUC分別增加了16倍和11倍。

貯藏方法

遮光,密封儲存(10-30℃)。

有效期

24個月

免責聲明:

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