吲達帕胺緩釋片 - 西藥

吲达帕胺缓释片,西药名。为低效利尿药,用于成人原发性高血压的治疗。

成分

本品活性成份為吲達帕胺。

性狀

本品為薄膜衣片,除去包衣後顯白色。

適應症

本品用於成人原發性高血壓的治療。

規格

1.5mg。

用法用量

每24小時服1片,最好早晨服用。藥片必須用水整片吞服且不要嚼碎。加大劑量並不能提高吲達帕胺的抗高血壓療效,只能增加利尿作用。

不良反應

1、安全性特徵總結: (1)最常報告的不良反應為超敏反應(面板為主),主要發生於具有過敏傾向、易於發生哮喘反應或斑丘疹的患者中。 (2)在臨床試驗過程中,治療4至6周後,在10%患者中觀察到低鉀血癥(血鉀<3.4mmol/L),4%的患者血鉀水平<3.2mmol/L。在治療12周後,血鉀平均下降0.23mmol/L。 (3)生物學和臨床不良反應在很大程度上是劑量依賴性的。 2、在吲達帕胺治療過程中觀察到了以下不良反應,並按以下頻率排序: 很常見(≥1/10);常見(≥1/100,<1/10);不常見(≥1/1000,<1/100);罕見(≥1/10000,<1/1000);極罕見(<1/10000),未知(不能從已知資料中推測)。 (1)血液及淋巴系統疾病(罕見):粒細胞缺乏症、再生障礙性貧血、溶血性貧血、白細胞減少症、血小板減少症等不良反應極。 (2)代謝和營養障礙(未知):低鈉血癥、鉀缺失低鈉血癥。 (3)神經系統疾病(未知):頭暈、疲勞、頭痛、感覺異常罕見,暈厥。 (4)眼部疾病(未知):近視、視力模糊、視力障礙。 (5)心臟疾病(未知):尖端扭轉型室性心動過速(可能是致命性的)。 (6)血管疾病(極罕見):低血壓。 (7)胃腸道疾病(極罕見):嘔吐不常見,噁心、便秘、口乾罕見,胰腺炎。 (8)肝膽疾病(未知):肝功能受損極罕見,肝功能不全時可能出現肝性腦病、肝炎。 (9)面板及皮下組織疾病(未知):超敏反應、斑丘疹常見,紫癜不常見,血管性水腫、蕁麻疹、中毒性表皮壞死、鬆解Stevens-Johnson綜合徵極罕見,可能會使已有的急性系統性紅斑狼瘡病情加重、光敏反應。 (10)腎及泌尿系統疾病(極罕見):腎衰竭。 (11)實驗室檢查(未知):心電圖QT間期延長、血糖增高、血尿酸增高、肝酶水平升高。

禁忌

1、對活性成分高度敏感或對其它磺胺類藥物或任一輔料過敏。 2、嚴重腎功能衰竭(肌酐清除率小於30ml/min)。 3、肝性腦病或嚴重肝功能受損。 4、低鉀血癥。

注意事項

1、特別警告: (1)當肝功能受損時,噻嗪樣利尿劑可能引起肝性腦病,特別是在電解質紊亂的情況下。如果發生肝性腦病,應立即停用利尿劑。 (2)光敏性:已有噻嗪類和噻嗪樣利尿劑的光敏反應報道。如果治療期間發生光敏反應,建議停止治療。如果必須再次服用此利尿劑,建議保護患者體表暴露區域避免陽光或人工UVA的照射。 (3)輔料:本品含有乳糖。患有罕見的先天性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或者葡萄糖和半乳糖吸收障礙症的患者禁用此藥。 2、使用中的注意事項:水和電解質平衡。 (1)血鈉:治療前必須測定血鈉,此後應進行規律的監測。血鈉降低起初可以無症狀,因此規律地監測血鈉十分必要;在高風險人群如年老和肝硬化的病人,監測的次數應更頻繁。任何利尿劑治療都可能導致低血鈉,有時會產生非常嚴重的後果。伴有低血容量的低鈉血癥可能導致脫水和直立性低血壓。合併丟失氯離子可能導致繼發性代償性代謝型鹼中毒:這一影響的發生率低,程度輕。 (2)血鉀:鉀缺乏而致的低鉀血癥是噻嗪類和噻嗪樣利尿劑導致的主要危險。在某些高危人群中,例如在老年人、營養不良和/或多種藥物治療者、以及具有水腫、腹水的肝硬化病人、冠心病和心力衰竭病人,必須預防低血鉀的發生(<3.4mmol/L)。在這些情況下,低鉀血癥可以增加洋地黃類藥物對心臟的毒性,增加心律失常的危險。 心電圖中QT間期延長的患者,無論是先天性還是醫源性的,用此藥都有一定危險。低鉀血癥和心動過緩都是嚴重心律失常(尤其有致命危險的尖端扭轉型室性心動過速)的誘發因素。 在所有上述病例中,必須更頻繁地進行血鉀監測。在治療開始後的1周內,應進行首次血鉀測定。測定出低血鉀後,應進行相應的糾正。 (3)血鈣:噻嗪類和噻嗪樣利尿劑可能減少尿中鈣的排洩,引起短暫輕微的血鈣升高。明顯的高鈣血癥可能由於先前未被發現的甲狀旁腺機能亢進所致。檢查甲狀旁腺功能之前,應停止治療。 (4)血糖:在糖尿病患者,對血糖的監測十分重要,尤其當存在低鉀血癥時。 (5)尿酸:在高尿酸血癥的病人,痛風發作的機率可能增加。 (6)腎臟功能和利尿劑:只有當腎臟功能正常或僅輕度受損(成年人血肌酐低於25mg/L,即220μmol/L)時,噻嗪類和噻嗪樣利尿劑才能發揮全效。老年人必須依據年齡、體重和性別對血肌酐進行調整。 在利尿劑治療初期,由於引起水鈉丟失而造成的低血容量使腎小球濾過減少,這可能導致血中的尿素和肌酐增加。這種短暫的功能性腎功能不全,對腎功能正常者沒有影響;但對於原有腎功能不全者,可能導致腎功能進一步惡化。 (7)運動員:此藥含有的活性成分可能造成興奮劑檢測呈陽性反應,運動員對此應予以注意。運動員慎用。 (8)對駕駛機動車和操作機器能力的影響:本品不會影響警覺,但某些病人可能會發生與血壓降低相關的個體反應,特別是在治療開始時,以及聯合應用其它抗高血壓藥物時。因此,可以造成有關人員駕駛機動車和操作機器的能力下降。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)妊娠期:有關妊娠婦女中使用吲達帕胺的資料有限(少於300例妊娠結局)。在妊娠末期長期暴露於噻嗪類藥物可減少母體血漿容量和子宮胎盤血流,進而可能導致胎兒-胎盤缺血和生長遲緩。動物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害影響。作為預防,最好避免在孕期使用吲達帕胺。 (2)哺乳期:關於吲達帕胺/代謝產物經人乳分泌的資訊不足。可能發生對磺胺源性藥物過敏和低鉀血癥。不能排除對新生兒/嬰兒造成風險。 吲達帕胺與噻嗪型利尿劑結構非常相近,後者與母乳餵養過程中乳汁分泌減少甚至抑制泌乳存在關聯。 不應在母乳餵養期間使用吲達帕胺。 (3)生育能力:生殖毒性研究顯示對雌性和雄性大鼠生育能力無影響。預計對人的生育能力無影響。 4、兒童用藥:本品在兒童和青少年中的安全性和有效性尚未建立,尚無可用資料。 5、老年用藥:老年人的血肌酐正常值必須依據年齡、體重及性別進行調整。腎功能正常或輕度受損的老年病人可用本品治療。 6、藥物過量: (1)症狀:吲達帕胺的劑量達40mg,即相當於治療量的27倍時,沒有任何毒性反應。急性中毒主要表現為水和電解質紊亂(低鈉血癥和低鉀血癥)。臨床症狀可能為噁心、嘔吐、低血壓、痛性痙攣、眩暈、嗜睡、思維混亂、多尿或少尿甚至可能無尿(低血容量所致)。 (2)治療:在專門的醫療中心採用的最初處理方法為:透過洗胃和/或服用活性炭,儘快清除攝入的藥物。此後,應補充水和電解質,恢復水和電解質的平衡。

藥物相互作用

1、不建議聯合使用的藥物: 鋰:在無鈉飲食時(尿中鋰的排出減少),吲達帕胺可增加血鋰濃度並導致鋰鹽過量。然而如果必須應用利尿劑,應當嚴格監測血鋰水平,並且調整用藥量。 2、聯合使用需謹慎的藥物: (1)引起尖端扭轉型室性心動過速的藥物包括Ia類抗心律失常藥(奎尼丁、二氫奎尼丁、丙吡胺)、III類抗心律失常藥(胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)、一些抗精神病藥比如吩噻嗪類(氯丙嗪,氰美馬嗪,左美丙嗪,硫利達嗪,三氟拉嗪),苯甲醯胺類(氨磺必利、舒必利,舒託必利,硫必利),丁醯苯類(氟哌利多,氟哌啶醇)、其它類包括苄普地爾,西沙必利,二苯馬尼,靜脈用紅黴素,滷泛群、咪唑斯汀、噴他脒、司帕沙星、莫西沙星、靜脈用長春胺。聯合應用增加室性心律失常的危險性,尤其是引起尖端扭轉型室性心動過速(低鉀血癥是一個危險因素)。在聯合用藥之前,應監測低鉀血癥,必要時應糾正。應進行臨床體徵、血漿電解質水平和心電圖的監測。一旦出現低鉀血癥,選擇無引起尖端扭轉型室性心動過速風險的藥物。 (2)非甾體類抗炎藥(全身性)包括選擇性COX-2抑制劑,及高劑量的水楊酸鹽(每日大於3克)可能會降低吲達帕胺抗高血壓的作用。脫水病人存在急性腎衰竭的危險性(腎小球濾過率降低)。補水,在治療開始前監測腎功能。 (3)血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑:在先前存在缺鈉的情況下(特別見於腎動脈狹窄時),吲達帕胺與血管緊張素轉換酶抑制劑合用,存在引起突發低血壓和/或急性腎衰竭的危險性。對原發性高血壓,先前應用利尿劑治療可能導致缺鈉,必須注意:在應用血管緊張素轉換酶抑制劑前3天停用利尿劑,必要時可重新開始應用排鉀利尿劑;或在給予血管緊張素轉換酶抑制劑時,採用低起始劑量,逐漸增加劑量。在充血性心衰病人,血管緊張素轉換酶抑制劑的起始量應很小,可在減少排鉀利尿劑的劑量後開始給藥。對於所有病人,在應用血管緊張素轉換酶抑制劑的前幾周時都要監測腎臟功能(血肌酐)。 (4)其它引起低血鉀症的化合物:兩性黴素B(靜注)、糖皮質激素和鹽皮質激素(全身給藥)、替可克肽、刺激性瀉藥等會增加低鉀血癥的危險性(協同作用)。監測血鉀,必要時加以糾正。在合用洋地黃類藥物時,要特別注意。應用非刺激性瀉藥。 (5)巴氯芬:加強降血壓作用。給病人補液;在治療開始時監測腎臟功能。 (6)洋地黃類藥物:低鉀血癥易於誘發洋地黃類藥物的毒性作用。應注意監測血鉀、心電圖,必要時調整治療。 3、須加考慮的聯合用藥: (1)保鉀利尿劑(阿米洛利、螺內酯、氨苯蝶啶):這種聯合用藥對某些病人有益,但仍可能發生低鉀血癥或高鉀血癥(特別是對於腎衰竭和糖尿病患者)。需要監測血鉀、心電圖,必要時調整治療。 (2)二甲雙胍:利尿劑(特別是髓袢利尿劑)可能誘發腎功能不全,從而增加二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒的危險。血肌酐水平在男性超過15mg/L(135μmol/L)、在女性超過12mg/L(110μmol/L)時,不要應用二甲雙胍。 (3)碘造影劑:在利尿劑造成的脫水情況下,碘造影劑增加急性腎衰竭的危險性,特別是應用大劑量時。在給予碘化合物前,必須先進行補液治療。 (4)類丙咪嗪抗抑鬱藥(三環類)、精神安定藥:具有抗高血壓作用,增加直立性低血壓的危險性(協同作用)。 (5)鈣鹽:尿中排鈣減少導致高鈣血癥的危險。 (6)環孢素、他克莫司:在不增加迴圈中環孢菌素水平,甚至在沒有水/鈉缺失的情況下,仍存在血肌酐升高的危險性。 (7)皮質激素、替可克肽(全身給藥):降低吲達帕胺抗高血壓療效(由於皮質激素造成的水/鈉瀦留)。

藥理作用

作用於腎皮質稀釋段的利尿效應(心血管系統)。 1、作用機制:吲達帕胺為一種磺胺類衍生物,具有吲哚環結構,藥理學上與噻嗪類利尿劑相關,透過抑制腎皮質稀釋段對鈉的重吸收達到利尿效果。此藥增加尿鈉和尿氯的排出,並在較小程度上增加鉀和鎂的排出,由此導致尿量增加,而發揮抗高血壓作用。 2、藥效學作用: (1)Ⅱ期和Ⅲ期研究表明,應用本品單藥治療的抗高血壓療效可持續24小時。出現這種療效時,所用劑量僅具有輕度利尿作用。 (2)本藥的抗高血壓作用與其改善動脈的順應性,降低小動脈和整個外周迴圈阻力有關。 (3)吲達帕胺可以減輕左心室肥厚。 (4)超過一定劑量,噻嗪型和噻嗪樣利尿劑的療效並不進一步提高,而副作用卻不斷增加。如果治療無效,不應增加藥物劑量。 (5)短期、中期和長期應用吲達帕胺治療高血壓病人時,發現吲達帕胺。不影響脂類代謝:如甘油三脂、LDL-膽固醇和HDL-膽固醇。不影響碳水化合物代謝,即使用於治療糖尿病性高血壓患者也是如此。

毒理作用

1、現有實驗未證實吲達帕胺存在致突變性和致癌性。給不同種屬的動物口飼大劑量藥物(高於治療量40-8000倍),結果顯示可以加強吲達帕胺的利尿作用。急性毒性試驗透過靜脈或腹腔內注射吲達帕胺,顯示引起的主要症狀與吲達帕胺的藥理作用有關,表現為呼吸徐緩和外周血管擴張。 2、生殖毒性研究未顯示胚胎毒性和致畸性。 3、雄性或雌性大鼠的生育能力均未受損。

藥代動力學

本品將吲達帕胺以緩釋劑量包含在基質中,該基質作為活性成分的支援物使藥物緩慢釋放出來。 1、吸收:釋放的吲達帕胺成分能夠迅速並且完全地被胃腸道吸收。進食可輕度加快此藥的吸收,但對藥物吸收量並無影響。一次服藥後12小時,血藥濃度達峰值。重複給藥可以減少兩次用藥間的血藥濃度的變化。吸收存在個體間的差異。 2、分佈:吲達帕胺與血漿蛋白的結合率為79%。血漿消除的半衰期為14-24小時(平均18小時)。用藥7天之後血藥濃度達穩態。重複給藥不引起藥物蓄積。 3、代謝:主要以非活性代謝物的形式經尿液(達給藥劑量的70%)和糞便(22%)排洩。 4、高風險人群:在腎功能衰竭的病人,藥代動力學引數無變化。

貯藏方法

密封,置於陰涼乾燥處。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品,除去包衣,研細,稱取適量(約相當於吲達帕胺15mg),加乙醇5ml,振搖使吲達帕胺溶解,離心,取上清液作為供試品溶液;另取吲達帕胺對照品適量,加乙醇製成每lml中含3mg的溶液,作為對照品溶液,照薄層色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VB)試驗,吸取上述兩種溶液各10μl,分別點於同一矽膠GF薄層板上(薄層板預先飽和30分鐘),以甲苯丙酮(8:2)為展開劑,展開12cm後,取出,晾乾,置紫外光燈(254nm)下檢視,供試品溶液所顯主斑點的位置與熒光強度應與對照品溶液的主斑點相同。 2、在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間致。

檢查

1、釋放度:取本品,照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法),採用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄ⅩC)第三法裝置,以水150ml為溶出介質,轉速為每分鐘75轉依法操作,在2小時、8小時與14小時分別取溶液5ml,用0.45μm濾膜濾過,並即時在操作容器中補充水5ml,取續濾液,照紫外可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄ⅣA),在240nm的波長處測定吸光度。另取吲達帕胺對照品適量,精密稱定,用水製成每1ml中含10μg的溶液,取續濾液作為對照品溶液,同法測定吸光度,分別計算每片在不同時間點的釋放量。本品每片在2小時、8小時與14小時的釋放量應分別為標示量的30%以下、30%-65%和70%以上。 2、含量均勻度:取本品1片,置乳缽中,加乙醇適量,研磨。並用乙醇分次轉移至10ml量瓶中,充分振搖使吲達帕胺溶解,加乙醇稀釋至刻度,搖勻,離心,精密量取上清液2ml置5m量瓶中,加含量測定項下流動相稀釋至刻度,搖勻。照含量測定項下的方法測定,應符合規定(中國藥典2005年版二部附錄XE)。 3、有關物質:取本品5片,研細,加乙醇適量,研磨並分次轉移至25ml量瓶中,充分振搖使吲達帕胺溶解,加乙醇稀釋至刻度,搖勻,離心,精密量取上清液2ml置5ml量瓶中,加含量測定項下流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;精密量取該溶液2ml置100ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件,精密量取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%-20%,再精密量取上述兩種溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍,供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰,單一雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的1/2,各雜質峰面積之和不得大於對照溶液主峰面積的3/4。 4、其他應符合片劑項下有關的各項規定(中國藥典2005年版二部附錄IA)。

含量測定

照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄ⅤD)測定。 1、色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑,以水-乙腈異丁醇-三乙胺十二烷基磺酸鈉溶液(取十二烷基磺酸鈉5g,加冰醋酸3μl,加水100ml,搖勻)(690:310:20:10:6)(用55%磷酸調節pH至3.0)為流動相,檢測波長240nm,理論板數按吲達帕胺峰計算不低於2000。 2、測定法:取本品30片,精密稱定,研細。精密稱取適量(約相當於吲達帕胺15mg),置50ml量瓶中,加乙醇適量充分振搖使吲達帕胺溶解並稀釋至刻度,搖勻,離心,精密量取上清液10ml,置50ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另取吲達帕胺對照品15mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加乙醇適量充分振搖使吲達帕胺溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取10ml,置50ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,作為對照品溶液。 3、精密量:取對照品溶液及供試品溶液各20μl分別注人液相色譜儀記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算供試品中吲達帕胺(C16H16CIN3O3S)含量,即得。 4、本品含吲達帕胺(C16H16CIN3O3S)應為標示量的95.09%-105.0%。

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