二甲雙胍格列吡嗪片 - 西藥

二甲双胍格列吡嗪片，西药名。为降血糖药。用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

成分

本品為複方製劑，其組份為鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪。

性狀

（1）二甲雙胍格列吡嗪片：薄膜包衣片，除去包衣後顯白色或類白色。（2）二甲雙胍格列吡嗪片（Ⅱ）：內容物為類白色或淺黃色粉末。

適應症

本品適用於2型糖尿病的初始治療，用於改善單獨採取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

規格

（1）二甲雙胍格列吡嗪片：鹽酸二甲雙胍250mg，格列吡嗪2.5mg。（2）二甲雙胍格列吡嗪片（Ⅱ）：每粒膠囊含鹽酸二甲雙胍500mg與格列吡嗪2.5mg。

用法用量

1、總則：（1）本品應根據有效性和耐受性進行個體化給藥，且不能超過最大推薦給藥劑量即每日20mg格列吡嗪2000mg二甲雙胍。本品應與食物一起服且從較低劑量開始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免低血糖（主要由格列吡嗪引起），減少胃腸道不良反應（主要由二甲雙胍引起），並針對不同患者確定能充分控制血糖的最低有效劑量。（2）在初始治療及劑量調整時期，應採取適當的血糖監測措施以檢測患者對本品的治療反應，並確定最低有效劑量。此後應以約三個月為間隔期測定HbA_1c（糖化血紅蛋白）以評估治療的有效性。對所有2型糖尿病患者治療的目的是降低FPG、PPG和HbA_1c，儘可能使其達到正常或接近正常值。較理想的是使用HbA_1c值來評價對治療的反應，因為該值比僅用FPG能更好地反映長期血糖控制情況。（3）沒有進行研究來專門考察使用格列吡嗪（或其他磺脲類藥物）與二甲雙胍聯合用藥的患者在轉換本品後的安全性和有效性。這些患者仍然可能會出現血糖控制的變化，發生高血糖或低血糖。2型糖尿病治療的任何改變都應被仔細並適當地監測。2、本品作為初始治療：對於僅採取飲食及運動療法不能滿意控制高血糖的2型糖尿病患者，推薦的本品起始劑量為250mg/2.5mg，每日一次，與食物一起服用。對FPG為280mg/dl-320mg/dl範圍內的患者可考慮起始劑量為二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg，每日兩次。二甲雙胍格列吡嗪在FPG值超過320mg/dl患者中的有效性尚未確立。為了將血糖控制在適當水平，劑量增大方式可採取每隔2周增加每日一片，直到達到最大量1000mg/10mg或2000mg/10mg，並且分幾次給藥。在使用本品進行初始治療的試驗中，尚沒有每日給藥總劑量超過2000mg/10mg的臨床使用經驗。3、特殊患者人群：不推薦二甲雙胍格列吡嗪片在妊娠期或兒童患者中使用。由於存在腎功能降低的可能性，本品在老年患者中應採用保守的初始及維持劑量，任何劑量調整前都應該對腎功能進行評估，一般情況下，老年患者、過度疲勞以及營養不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發生低血糖的風險。特別在老年患者中，必須對腎功能進行監測以防止出現二甲雙胍相關的乳酸性中毒症。

不良反應

二甲雙胍格列吡嗪片：1、低血糖：在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg的對照臨床試驗中，記錄出現低血糖症狀（如頭暈、發抖、出汗、飢餓感等）以及手指血糖測定結果≤50mg/dl的患者數量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。接受二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg或二甲雙胍格列吡嗪片500mg/2.5mg的患者中，9例（2.6%）患者因低血糖症停藥，其中一例必須接受治療。在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5mg的對照二線治療臨床試驗中，記錄出現低血糖症狀以及手指血糖測定結果≤50mg/dl的患者數量分別為：格列吡嗪0例（0%），二甲雙胍1例（1.3%），二甲雙胍格列吡嗪片11例（12.6%），1例（1.1%）患者因低血糖症狀需要停藥，沒有患者因低血糖症狀需要治療。2、胃腸道反應：在初始治療試驗中出現最多的臨床不良反應為腹瀉和噁心/嘔吐，這些症狀的發生率在使用兩種規格的二甲雙胍格列吡嗪片中均低於單獨使用二甲雙胍。有4例（1.2%）患者在初始治療時因胃腸道反應而停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪片、格列吡嗪和二甲雙胍發生的腹瀉、噁心/嘔吐以及腹痛等胃腸道症狀情形基本相似。有4例（4.6%）患者在二線治療試驗中因胃腸道反應停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。3、其他（詳見說明書）。二甲雙胍格列吡嗪片（Ⅱ）：1、據國外文獻報道：二甲雙胍格列吡嗪片在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片進行初始治療的24周雙盲臨床試驗中，172例患者接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg，173例患者接受二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg，170例患者接受格列吡嗪，177例患者接受二甲雙胍，在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片作為二線治療的18周雙盲臨床試驗中，87例患者接受二甲雙胍格列吡嗪，84例患者接受格列吡嗪，75例患者接受二甲雙胍。2、低血糖：在一項使用二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg和500mg/2.5mg的對照初始臨床試驗中，出現低血糖症狀（如頭暈、發抖、出汗、飢餓感）以及手指血糖測定結果≤50mg/dL的患者數量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg或二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg的患者中，9例（2.6%）患者因低血糖症狀停藥，其中一例必須接受治療。在一項使用二甲雙胍格列吡嗪500mg/5.0mg的對照二線治療臨床試驗中，出現低血糖症狀以及手指血糖測定結果≤50mg/dL的患者數量分別為：格列吡嗪0例（0%），二甲雙胍1例（1.3%），二甲雙胍格列吡嗪11例（12.6%），1例（1.1%）患者因低血糖症狀需要停藥，沒有患者因低血糖症狀需要治療（見注意事項）。3、胃腸道反應：在初始治療試驗中最常發生的不良事件為腹瀉和噁心/嘔吐，使用兩種規格的二甲雙胍格列吡嗪片，這些症狀的發生率低於使用二甲雙胍治療。有4例（1.2%）患者在初始治療時因胃腸道反應停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪、格列吡嗪和二甲雙胍發生的腹瀉、噁心/嘔吐以及腹痛等胃腸道症狀情形基本相似。有4例（4.6%）患者在二線治療試驗中因胃腸道不良事件停止服用二甲雙胍格列吡嗪片。4、格列吡嗪：胃腸道反應很少有報道聯合使用格列吡嗪會引起膽汁鬱積、肝損傷並伴隨黃疸的形成，如發生以上情況應停止使用鹽酸二甲雙胍。

禁忌

在以下患者中禁用：1、由於心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和敗血症所引起的腎病或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。2、需用治療的充血性心臟衰竭患者。3、對格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過敏患者。4、急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或沒有昏迷症狀。糖尿病酮症酸中毒須用胰島素治療。5、接受血管中給予碘酸鹽對照物進行放射研究的患者應暫停使用二甲雙胍格列吡嗪片，因為這類產品可能導致急性腎功能改變。

注意事項

1、警告：鹽酸二甲雙胍：（1）乳酸中毒：乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝性疾病，可能發生於給予本品治療時二甲雙胍在體內的蓄積。發生該症的致死率約50%，乳酸性酸中毒的發生也可能與多種病理生理條件有關，包括糖尿病以及當出現顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特徵表現為血液中乳酸鹽水平升高（>5mmol/L）、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比例增大的電解質紊亂。如果二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，則二甲雙胍的血漿濃度水平一般>5μg/ml。（2）據報道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發生乳酸性酸中毒的機率非常低（約0.03/1000患者一年，約0.015致死例/1000患者一年），所報道的病例主要發生於有明顯腎功能不全的糖尿病患者中，包括內源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時進行多重內/外科治療以及接受多種藥物的患者中。必須接受藥物治療的充血性心衰患者，尤其是患有非穩定性或急性心衰的患者，容易出現低灌注和血氧不足的危險，是發生乳酸性酸中毒的高危人群。發生乳酸性酸中毒的危險隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加。採取定期監測接受二甲雙胍的腎功能以及給予最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸中毒發生的危險，對接受治療的老年患者應密切監測腎功能。對於年齡≥80歲的患者，因為這類患者較易發生乳酸性酸中毒只有透過測定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低後才能給予本品。當出現任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關的症狀時應立即停止使用本品。因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力，本品應避免在有臨床或實驗室肝病症狀的患者中使用。服用本品的患者應注意急性或慢性過量酒精的攝取，因為酒精可增強二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用。此外，在接受血管內造影術或任何外科手術前應暫時停止使用本品。（3）乳酸性酸中毒的發作通常比較輕微，僅伴有一些非特殊症狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特殊性腹部不適等。可能出現相關的體溫降低、低血壓以及伴有更明顯酸中毒跡象的抵抗性慢性心律失常。患者及醫生均均應充分意識到出現這些症狀可能的重要意義，應指導患者在出現這些症狀時立即通知醫生，直至清楚這一狀況前均應停止使用本品。血清電解質、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都是有參考價值的。如果患者穩定使用某一劑量的本品時，那些服用二甲雙胍初始治療時較常見的胃腸道症狀，可能與藥物無關。此後發生的胃腸道症狀可能是由於乳酸性酸中毒以及其它嚴重的疾病所引起。（4）接受本品的患者空腹時靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過正常值的上限但低於5mmol/L時，未必表明發生乳酸性酸中毒，這種情形可用其它機制進行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖，劇烈運動或樣品處理的技術問題。（5）對於缺少酮症酸中毒跡象卻伴有代謝性酸中毒症的糖尿病患者，可懷疑為乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種嚴重的急診疾病，患者必須入院治療。正在服用本品的乳酸性酸中毒患者應立即停止使用本品，並迅速採取常規支援性測定。因為二甲雙胍可被透析除去，推薦立即進行透析以矯正酸液過多併除去蓄積的二甲雙胍。這種處理方法可迅速改善症狀並恢復病情。2、對增加心血管死亡率風險的特別警告：據報道，與僅有飲食或飲食加上胰島素療法比較，口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關。這項警告是根據大學聯合糖尿病活動（UGDP）為評價降糖藥在預防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發作所進行的一項長期前瞻性研究的結果提出的，該項研究有823例患者參加，被隨機分為4組。在UGDP報道中，採用飲食加固定劑量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治療5-8年的患者，其心血管死亡率大約是僅採用飲食療法的2.5倍，沒有發現總體死亡率的明顯升高，但由於心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了對總體死亡率是否增加的研究。儘管對這些結果的解釋尚有爭議，UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據。患者應被告知使用格列吡嗪的潛在風險和益處以及可替代的其他治療方式。雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物（甲苯磺丁脲），從安全形度考慮，認為這項警告也適用此類藥物中的其他降糖製劑，因為它們具有相似的作用方式及化學結構。3、一般注意事項：（1）二甲雙胍格列吡嗪片：低血糖：本品可引起低血糖，因此，適當的患者選擇、劑量以及指導，對於避免出現潛在的低血糖風險就十分重要。當熱量攝取不足，緊張的運動後熱量補充不夠或同時使用其他降糖藥或酒精等，都會增加低血糖的風險。腎功能不足可導致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍兩種藥物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的藥物水平以及減小糖異生能力，兩種情況均可增加低血糖的風險。老齡、過勞、營養不良以及那些腎上腺或垂體分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影響。低血糖症狀在老年以及使用β-腎上腺素阻斷劑人群中往往比較難被識別。（2）格列吡嗪：腎病和肝病：格列吡嗪在肝和/或腎功能損傷患者中的代謝和排洩速度可能減慢，如果低血糖症在這類患者中出現，其發作期可能會延長，應採取適當的處理。（3）鹽酸二甲雙胍：①腎功能的監測：已知二甲雙胍主要經腎臟排洩，二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒發生的風險會隨腎臟受損程度而增加，因此，血清肌酐水平超過年齡正常值上限的患者不得使用本品。對於老年患者，應仔細調整本品使用劑量使其達到能夠充分控制血糖的最低劑量。因為老齡與腎功能降低有關，在老年尤其是≥80歲的患者中，應定期對腎功能進行監測，般不得將本品增加至最大劑量（見警告和用法用量）。在開始使用本品治療以及此後至少每年一次，功能評估的頻率，如出現腎功能損傷的跡象應停止給予本品。②與可能影響腎功能及二甲雙胍分佈的藥物合用：對於可能影響腎功能或引起血液動力學明顯改變，或可能干擾二甲雙胍分佈的藥物，例如透過腎小管分泌清除的陽離子製劑，合用時要慎重。③使用血管內給予碘酸鹽對照物的放射造影研究：血管內給予碘酸鹽物質的造影研究可導致急性腎功能變化，與接受二甲雙胍患者出現乳酸性酸中毒有關。因此，任何準備進行這項研究的患者在研究開啟前、進行過程中以及完成後48小時內都應暫時停用本品，只有再對腎功能進行評價並認為正常後才能重新使用。（4）缺氧狀態：無論是何種原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其它有缺血癥狀的情形均與乳酸中毒症有關，也能引起腎前性氮血症。當患者出現這類症狀外科手術過程在接受任何外科手術時應暫時停止本品的治療（除非手術很小，食物以及液質的攝取不受到限制），只有在患者恢復口服攝取功能以及腎功能評價為正常後才能重新使用本品。（5）外科手術過程：在接受任何外科手術時應暫時停止本品的治療，只有在患者恢復口服攝取功能以及腎功能評價為正常後才能重新使用本品。（6）酒精攝取：已知酒精能增強二甲雙胍對乳酸的代謝作用，故應提醒患者在接受二甲雙胍治療時不要急性或慢性攝取過量酒精。由於對肝臟糖異生功能的影響，酒精可能增加低血糖發作的風險。（7）肝功能損害：由於受損的肝功能曾與一些乳酸中毒症的病例有關，本品一般應避免在患有臨床或實驗室肝病的患者中使用。（8）維生素B₁₂水平：①在二甲雙胍29周的臨床對照實驗期間，約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平，但沒有出現任何臨床表現。這種降低，可能是由於干擾了維生素B₁₂從B₁₂內在因子複合物中的吸收所致，與貧血症幾乎沒有關係，並且在停用二甲雙胍或補充B₁₂後可迅速得到恢復。建議接受二甲雙胍治療的患者每年測定一次血液學引數，如發現明顯的異常應調查原因並採取適當的處理措施。②某些個體（維生素B₁₂或鈣的攝取或吸收不足）似乎更易於形成維生素B₁₂亞正常水平在這類患者中，有必要每2年至3年進行一次例行的血清維生素B₁₂水平測定。（9）此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態的變化：對此前使用二甲雙胍己很好控制症狀但又出現實驗室檢查異常或臨床病情（尤其是定義模糊或不明確的疾病）的2型糖尿病患者應立即進行評價，考察是否發生酮酸中毒或乳酸中毒症。評價應包括血清電解質和酮、血糖，如果需要還有血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽以及二甲雙胍的水平。如出現任何形式的酸中毒症，應立即停用本品，並採用適當的糾正措施。4、給患者的資訊：（1）患者應當被告知使用本品的潛在風險和受益以及可替代的其他治療方式。也要告知他們堅持飲食治療、有規律的運動，以及定期檢測血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液引數的重要性。（2）應向患者說明與二甲雙胍治療有關的乳酸性酸中毒的風險，它的症狀以及形成的條件，見注意事項一節。要建議患者如出現異常的通氣過度、肌痛、不適、嗜睡及其他非特定症狀應立即停止使用本品並通知醫生。如果患者穩定使用某一劑量的本品時，那些服用甲雙胍初始治療時較常見的胃腸道症狀，可能與藥物無關。此後發生的胃腸道症狀可能是由於乳酸性酸中毒以及其它嚴重的疾病所引起。（3）患者以及負責監護的家庭成員應瞭解低血糖的危險，其症狀、治療方法以及形成的原因。（4）應告知患者在使用二甲雙胍格列吡嗪時避免過量酒精攝入。5、實驗室檢測：（1）應週期性檢測患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA_1c）以監測治療反應。（2）在初始治療以及此後至少每年週期性監測患者的血液學引數（如血色素/血容積以及血細胞的指數）以及腎功能（血清肌酐）。在二甲雙胍治療時出現巨紅細胞性貧血的情況極為罕見，如果懷疑出現，則應排除維生素B缺乏症。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用。7、兒童用藥：本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，故兒童禁用本品。8、老年用藥：（1）無論在初始治療或二線治療試驗中，均沒有發現老年患者與較年輕患者之間總體有效性和安全性有任何差異。在其他報道的臨床實踐中也沒有發現老年患者與較年輕患者之間反應性的差異，但不能排除年齡較大個體患者有更高的敏感性。（2）已知鹽酸二甲雙胍主要經腎臟排洩，且腎功能受損患者對該藥存在嚴重不良反應的風險，本品只可在腎功能正常的患者中使用。因為年齡增加與腎功能降低有關，本品在年齡較大的患者中應慎用。劑量選擇應慎重並根據定期、仔細的腎功能監測情況確定。一般情況下，老年患者不得增加到本品的最大使用劑量。9、藥物過量：（1）格列吡嗪：磺脲類包括格列吡嗪的藥物過量可導致低血糖，未出現意識喪失和神經症狀的輕度低血糖症狀應採取積極的口服葡萄糖以及調整給藥劑量和/或飲食方式等措施進行治療。應持續對患者進行密切監測直到確信患者已脫離危險。嚴重的低血糖反應如昏迷、癱癇發作以及其他神經損害的發生率很低，但需要給予急診處理以及住院治療。如果懷疑或診斷患者為低血糖引起的昏迷，應立即靜脈注射50%濃度的葡萄糖液，隨後靜脈輸注濃度較稀的10%葡萄糖液。輸注速度為維持血糖水平高於100mg/dL，因為即使在臨床上出現明顯的恢復後也可能再次發生低血糖，故應密切監測患者至少24-48小時。肝病患者血漿中格列吡嗪的清除期將會延長。因為格列吡嗪與蛋白髮生廣泛的結合，故血液透析似乎並無益處。（2）鹽酸二甲雙胍：包括攝取量超過50g時會發生鹽酸二甲雙胍的藥物過量，根據報道大約有10的病例出現低血糖，但尚不確定其原因與鹽酸二甲雙胍有關。據報道二甲雙胍藥物過量的患者中乳酸性酸中毒的發生率約為32%，在血液動力學良好的條件下，二甲雙胍透析的以達到170ml/min，因此，對疑有二甲雙胍藥物過量的患者採用血液透析來除去蓄積的藥物是一種有效的方法。

藥物相互作用

1、二甲雙胍格列吡嗪片：某些藥物可能產生高血糖，導致對血糖控制功能的喪失，這些藥物包括噻嗪類及其他利尿劑、皮質激素類、酚噻嗪類、甲狀腺產品類、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經類藥物、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當服用上述藥物的患者接受本品治療時，應密切觀察血糖控制作用的喪失。而當接受本品治療的患者停止使用這些藥物時應密切觀察患者出現低血糖。二甲雙胍與血漿蛋白的結合率幾乎可以忽略不計，故與和血清蛋白廣泛結合的磺脲類藥物相比，二甲雙胍與蛋白結合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯黴素和丙磺舒發生相互作用的可能性很小。2、格列呲嗪：（1）蛋白高度結合的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯黴素、丙磺舒、香豆素類、單胺氧化酶抑制發生，而當接受本品治療的患者停止使用上述藥物時，應密切監測患者血糖控制作用的喪失。體外與人血清結合試驗研究表明，格列吡嗪的結合與甲苯磺丁脲不同，並且不與水楊酸鹽和雙香豆素髮生相互作用，然而，將這些結果推及至臨床情形以及本品與這類製劑合用時應予慎重。（2）據報道口服咪康唑與降糖藥能發生潛在的相互作用導致嚴重的低血糖，但尚不清楚透過靜脈、區域性和陰道給予咪康唑製劑是否也會發生這種相互作用。在正常志願者中進行的安慰劑對照交叉研究顯示了同時給予氟康唑和格列吡嗪會產生這種作用，所有受試者先單獨接受格列吡嗪，此後給予7天每日口服一次100mg的氟康唑，結果給予氟康唑後格列吡嗪的AUC平均百分比增加56.9%（範圍：35%-81%）。3、鹽酸二甲雙胍：（1）呋塞咪：在健康受試者中進行的單劑量二甲雙胍-呋塞咪的藥物相互作用試驗結果顯示，兩種藥物的藥代動力學引數均受到同時給藥的影響，呋塞咪可使二甲雙胍血漿C_max增加22%、AUC增加15%，但二甲雙胍的腎臟清除率沒有明顯變化。當與二甲雙胍合用時，呋塞咪的C_max和AUC分別比單用時減少31%和12%，末端半衰期降低32%，但腎臟清除率沒有明顯變化。尚沒有關於二甲雙胍和呋塞米長期合作相互作用的資料。（2）硝苯地平：在健康志願者中進行的單劑量、二甲雙胍-硝苯地平的藥物相互作用試驗結果顯示，同時給予硝苯地平分別使二甲雙胍的血漿Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排洩量增加，而T_max和半衰期不受影響，硝苯地平似乎能增強二甲雙胍的吸收，但二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。（3）陽離子藥物：經腎小管清除的陽離子藥物，理論上可透過競爭普通腎小管運輸系統而可能與二甲雙胍發生相互作用。在健康志願者中進行的單劑量和多劑量、二甲雙胍西米替丁藥物相互作用研究中證實了兩者的相互作用，二甲雙胍在血漿和全血中的峰濃度均增加60%，AUC值增加40%，單劑量研究中的消除相半衰期未見改變。二甲雙胍對西米替丁的藥代動力學沒有影響。雖然這種相互作用只是理論上的(西米替丁除外)，對於正在接受主要經過腎小管系統分泌的藥物的患者應密切監測，並建議對本品和干擾藥物的劑量進行調整。（4）其它：在健康志願者單劑量藥物相互作用研究中，二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍與布洛芬的藥代動力學不受同時給藥的影響。

藥理作用

1、本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的複方製劑，兩種藥物透過互補的作用機制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。2、格列吡嗪透過刺激胰腺中胰島素的釋放來降低血糖，這種作用依賴於胰島中的功能性β細胞。胰腺外作用在口服磺脲類藥物的降糖機制中可能也發揮一定的作用。格列吡嗪長期降糖的作用機制尚不完全明確。在人體中，格列吡嗪透過進餐刺激胰島素的分泌。即使長期服用格列吡嗪，在禁食狀態下胰島素水平也不會升高，但在服藥至少6個月後餐後胰島素的反應仍能得到提高。3、鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，降低基礎血糖和餐後血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對葡萄糖的吸收，透過增加外周葡萄糖的攝取和利用來提高胰島素的敏感性。

毒理作用

1、遺傳毒性：格列吡嗪的細菌和在人體致突變試驗結果均為陰性。鹽酸二甲雙胍在體外Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和在體小鼠微核試驗中的結果均為陰性。2、生殖毒性：在劑量達到臨床最大用量的75倍時，格列吡嗪沒有對大鼠生育力產生影響。與甲苯磺丁脲等磺脲類藥物類似，格列吡嗪在5ng/kg-50ng/kg劑量範圍內在大鼠生殖毒性試驗中顯示出輕度的胚胎毒性，這種作用發生在圍產期，且與格列吡嗪的藥理作用有關。在大鼠和家兔試驗中沒有發現格列吡嗪具有致畸作用。鹽酸二甲雙胍在劑量為本品中二甲雙胍每日最高用量的3倍時對雌性和雄性大鼠生育力均無影響。在劑量分別為本品中二甲雙胍每日最高用量的2倍和6倍時，在大鼠和家兔中無致畸作用。3、致癌性：在給藥20個月的大鼠試驗和給藥18個月的小鼠試驗中。在給藥104周的大鼠試驗和給藥91周的小鼠試驗中，鹽酸二甲雙胍的劑量在本品中二甲雙胍每日最高用量的4倍（按體表面積折算）時，在小鼠和雄性大鼠中均未顯示出致癌性，但該劑量可引起雌性大鼠良性子宮間質息肉的發生率升高。

藥代動力學

1、吸收和生物利用度：（1）METAGLIP：在健康志願者單劑口服本品的研究中，METAGLIP（格列吡嗪/鹽酸二甲雙胍片）5mg/500mg的生物利用度等同於格列吡嗪片5mg（GLUCOTROL）和鹽酸二甲雙胍500mg（GLUCOPHAGE）一起服用。一次給予健康志願者METAGLIP5mg/500mg與20%葡萄糖溶液，或20%葡萄糖溶液和食物同服，食物對本品格列吡嗪的峰值濃度（C_max）影響較小，對其藥時曲線下面積（AUC）無影響;給予相同規格的本品時，進食與空腹給予20%葡萄糖溶液相比，其格列吡嗪組分的達峰時間（T_max）延遲1小時。此外，食物可使二甲雙胍組分的C_max下降約14%，使二甲雙胍的T_max延長1小時，而對AUC無影響。（2）格列吡嗪：胃腸道吸收迅速、完全。單劑量口服1-3小時達到峰值。重複給藥，格列吡嗪在血漿中無蓄積。健康志願者中單劑給藥總的吸收及分佈不受食物的影響，但吸收時間延遲約40min。（3）鹽酸二甲雙胍：空腹下口服500mg鹽酸二甲雙胍的絕對生物利用度大約為50%-60%。單劑口服500mg、1500mg以及從850到2250mg二甲雙胍片的研究顯示，吸收量不隨劑量增加而成比例增長，其原因是吸收減少而不是清除發生變化。進食可降低鹽酸二甲雙胍吸收程度且略微延遲吸收，進食條件下給予單劑量850mg二甲雙胍片，與空腹時服用相比，食物使二甲雙胍的峰濃度減少約40%，AUC減少約25%，並使血漿濃度達峰時間延遲35min。2、分佈：（1）格列吡嗪：健康志願者口服或靜脈注射給予格列吡嗪1h後，血清蛋白結合率均為98%-99%。靜脈給予格列吡嗪後的表觀分佈容積為11升，顯示其主要分佈於細胞外液中。透過放射自顯影未在檢測到雄性和雌性小鼠的腦和脊髓、以及妊娠的小鼠的胚胎中檢測有格列吡嗪或其代謝物。在另一項研究中，給予放射性標記的格列吡嗪後，在大鼠胚胎中檢測到極少量的放射活度。（2）鹽酸二甲雙胍：單劑量口服二甲雙胍850mg，表觀分佈容積（V/F）約為654±358L。二甲雙胍幾乎不與血漿蛋白結合。二甲雙胍逐步進入紅細胞，這種分佈與時間有關。按常規臨床劑量及給藥方式，24-48小時內達到穩態血漿濃度，其一般小於1μg/ml。在臨床對照實驗中，二甲雙胍在最大給藥劑量下，其最大血漿濃度不超過5ug/ml。3、代謝和消除：（1）格列吡嗪：格列吡嗪代謝廣泛且主要在肝臟代謝，主要的代謝物為無活性的羥基化物質和極性結合物，主要經尿液排出體外。在尿液中發現不足10%的格列吡嗪原形藥。在健康志願者中，無論靜脈或口服給藥，格列吡嗪的消除半衰期均為2-4小時，且兩種給藥途徑的代謝和清除模式相似，說明格列吡嗪的首過代謝不明顯。（2）鹽酸二甲雙胍：健康受試者單劑量靜脈給藥後，二甲雙胍以原形藥隨尿液排洩，不經肝臟代謝，也不經膽汁排洩，腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，表明腎小管分泌是二甲雙胍的主要清除途徑。口服二甲雙胍，大約90%被吸收的藥物在24小時內從經腎臟清除，血漿消除半衰期大約為6.2h。二甲雙胍在血液中的消除半衰期約為17.6小時，其可能分佈在紅細胞中。4、特殊人群：（1）2型糖尿病患者：腎功能正常時，二甲雙胍在2型糖尿病患者和健康人中的單次或多次給藥的藥代動力學無差異，在常規臨床劑量下二甲雙胍在兩種人群中均沒有蓄積。（2）肝功能不全：在肝功能損傷患者中，格列吡嗪的代謝及排洩可能變慢（見注意事項）。未在肝功能不全患者中進行二甲雙胍的藥代動力學研究。（3）腎功能不全：在腎功能損傷患者中，格列吡嗪的代謝和排洩可能會減慢。腎功能降低（基於肌酐清除率）的患者，二甲雙胍的血漿和血半衰期延長，腎清除率和肌酐清除率同比例降低。（4）老年患者：尚沒有格列吡嗪在老年患者中藥代動力學的有關資料。在健康老年受試者中進行的二甲雙胍對照藥代動力學研究的有限資料顯示，與年輕健康受試者相比，總血漿清除率降低，半衰期延長，C_max增大。這些資料表明老年人群二甲雙胍藥代動力學的變化主要因腎功能的變化引起。在年齡≥80歲的患者中，只有在肌酐檢測顯示腎功能沒有下降時才應該使用二甲雙胍進行治療。（5）兒童：尚沒有關於格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍在兒童中的藥代動力學研究資料。（6）性別：尚沒有關於性別對格列吡嗪藥代動力學影響的資料。根據不同性別（男性16例、女性16例）的使用情況分析，二甲雙胍在2型糖尿病和非2型糖尿病的男女受試者人群中的藥代動力學引數沒有明顯的差異。同樣，在2型糖尿病患者的臨床對照研究中，顯示二甲雙胍在男性和女性中的降糖效果是相似的。（7）人種：尚沒有有關不同種族格列吡嗪藥代動力學差異的資料。沒有進行二甲雙胍在不同種族中藥代動力學引數的研究。2型糖尿病患者二甲雙胍臨床對照研究顯示，該藥在白人（n=249）、黑人（n=51）和拉丁美洲人（n=24）中的降血糖效果是相似的。

貯藏方法

密閉，25℃以下乾燥處儲存。

有效期

24個月