依曲韋林 - 西藥

依曲韦林，西药名。常用剂型有片剂。为抗病毒药。与其它抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗有抗逆转录病毒治疗经历的Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。

成分

本品主要成分為依曲韋林。

性狀

依曲韋林片：白色至類白色橢圓形片。

適應症

本品與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，適用於治療有抗逆轉錄病毒治療經歷的Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。要求患者存在有病毒複製的證據，並有證據表明對某種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和其它抗逆轉錄病毒的藥物有耐藥性。該適應症是根據2項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的第48周結果分析得出的。2項試驗均由既往已接受治療並且對非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）耐藥（篩選期出現和/或病歷中記錄）以及對蛋白酶抑制劑（PI）耐藥的患者參加，在背景治療（BR）基礎上增加本品。使用本品時應考慮以下方面：患者的治療史以及耐藥試驗可指導本品治療。在接受NNRTI療法後病毒學失敗的患者中，不建議僅聯合使用本品加核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。不推薦本品用於兒童、青少年及初次接受抗病毒治療的成人患者。

規格

依曲韋林片：100mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。依曲韋林片：必須與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合使用。1、成人：本品的推薦劑量為200mg（2片），口服，一日二次，餐後服用（見【藥代動力學】部分）。應該向患者說明使用液體例如水將藥物整片吞服。不能整片吞服的患者可以將片劑放置在一玻璃杯的水中分散。應指導患者進行以下操作：（1）將片劑置於5ml（1茶匙）水中，或至少足以沒過藥物。（2）充分攪拌至水呈乳白色。（3）若需要，可加入更多的水或橙汁、牛奶（患者不應一開始就將片劑置於橙汁或牛奶中）（4）立即服下。（5）用水、橙汁或牛奶沖洗玻璃杯幾次，且將每次的沖洗液全部服下，確保患者服用的劑量完整。應避免使用溫水（>40℃）或碳酸飲料。2、兒童（小於12歲）和青少年（12至17歲）：不建議在兒童和青少年中使用。3、老年人：本品在老年人群中的資訊有限。肝功能受損：在輕度或中度肝功能受損患者（Child-Pugh評分A或B）中，不需要對本品進行劑量調整。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh評分C）中對本品的藥代動力學進行研究。4、腎功能受損：在腎功能受損患者中，不需要對本品進行劑量調整。如果患者漏服本品，並且與常規服藥時間相距6小時以內，則必須儘快在餐後服用本品，之後在預定時間接受下一次本品治療。如果患者漏服本品，並且與常規服藥時間相距6小時以上，則不得補服本品，僅需按照既定的給藥方案進行治療。

不良反應

1、根據1203名參加III期安慰劑對照臨床試驗DUET-1和DUET-2的既往已接受抗逆轉錄病毒藥物治療的HIV-1感染的成人患者中的所有資料，對本品的安全性進行評估，其中有599名患者接受依曲韋林（200mg，一日二次）治療（見【臨床試驗】部分）。在這些臨床試驗中，依曲韋林治療組和安慰劑組患者的中位暴露時間分別為52.3和51.0周。程度至少為2級的最常見的藥物不良反應（ADR）（≥5％）為皮疹（依曲韋林治療組10.0％和安慰劑治療組3.5％）、腹瀉（依曲韋林治療組7.0％和安慰劑治療組11.3％）、高甘油三酯血癥（依曲韋林治療組6.3％和安慰劑組4.3％）和噁心（依曲韋林治療組5.2％和安慰劑組4.8％）（見下表）。在使用本品治療期間，大部分藥物不良反應為1級至2級。在本品治療組和安慰劑治療組中，分別有22.2%和17.2%的患者報告3級或4級藥物不良反應。其中最常見的3級或4級藥物不良反應包括高甘油三酯血癥（本品組和安慰劑組分別為4.2%和2.3%）、高膽固醇血癥（本品組和安慰劑組分別為2.2%和2.3%）、腎功能衰竭（依曲韋林組和安慰劑組分別為2.0%和1.2%）和貧血（依曲韋林組和安慰劑組分別為1.7%和1.3%）。2、在本品治療組中發生率大於或等於2%的治療中出現的臨床實驗室異常（3級或4級）可見表格“治療中出現的實驗室異常”。其它所有3級和/或4級藥物不良反應在本品治療組中的發生率小於1.5%。在本品治療組和安慰劑治療組中，分別有5.2%和2.6%的患者因藥物不良反應停止治療。導致患者停止治療的最常見的藥物不良反應為皮疹（治療組和安慰劑組分別為2.2%和0%）。研究期間，皮疹多為輕度至中度，通常為斑疹至斑丘疹或紅斑疹，多數皮疹出現在治療第2周，而在治療第4周後很少出現。多數皮疹為自限性，患者在繼續接受治療的情況下，通常在1至2周內恢復正常（見【注意事項】部分）。在DUET臨床試驗的治療組中，女性患者的皮疹發生率高於男性患者[9/60(15.0%)的女性和51/539(9.5%)的男性報告了≥2級的皮疹；3/60(5.0%)的女性和10/539（1.9%）的男性報告了皮疹導致的停藥]（見【注意事項】部分）。與沒有NNRTI-相關性皮疹病史的患者相比，曾經有過NNRTI-相關性皮疹病史的患者使用本品出現相關皮疹的危險性似乎並沒有增加。3、在接受本品治療的患者中，發生率小於1%的中度或中度以上（≥2級）治療中出現的藥物不良反應包括：（1）心臟疾病：心絞痛、心房顫動。（2）神經系統疾病：感覺異常、嗜睡、驚厥、感覺減退、暈厥、失憶、注意障礙、睡眠過度、震顫。（3）眼部疾病：視物模糊。（4）耳和迷路疾病：眩暈。（5）呼吸系統、胸部和縱膈疾病：運動性呼吸困難、支氣管痙攣。（6）胃腸道疾病：腹脹、胰腺炎、便秘、口乾、嘔血、乾嘔、口炎。（7）面板和皮下組織疾病：癢疹、多汗、面板乾燥、面部腫脹。（8）代謝和營養性疾病：食慾減退、血脂異常。（9）全身性疾病和給藥部位疾病：反應遲鈍。（10）免疫系統疾病：藥物過敏、免疫重建炎性綜合徵−肝膽疾病：肝腫大、細胞溶解性肝炎、肝脂肪變性、肝炎。（11）生殖系統和乳房疾病：男性乳腺發育−精神疾病：睡眠障礙、夢境異常、意識模糊狀態、定向力障礙、神經緊張不安、夢魘。4、免疫重建炎性綜合徵：在開始抗逆轉錄病毒聯合治療時存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能對無症狀或殘留的機會致病菌產生炎症反應（免疫重建炎性綜合徵）。在免疫重建炎性綜合徵的情況下亦有報告諸如毒性瀰漫性甲狀腺腫的自身免疫性疾病（見【注意事項】部分）。5、乙肝和/或丙肝病毒共感染患者：在DUET-1和DUET-2臨床試驗的合併後分析中，在乙肝和/或丙肝病毒共感染患者中（n=139），72名本品治療組和67名安慰劑治療組患者中分別有9.7%和6.0%的患者出現3級或4級AST水平升高，分別有11.1%和7.5%的患者出現3級或4級ALT水平升高。在乙肝和/或丙肝病毒共感染患者中，分別有1.4%使用本品的治療組患者和3.0%的安慰劑治療組患者因肝臟或膽道系統疾病停止研究藥物治療。使用本品時必須對慢性肝炎患者進行標準的臨床監測。

禁忌

對本品或本品輔料過敏者禁用。

注意事項

1、重度面板和超敏反應警告：使用依曲韋林可能出現重度甚至危及生命和致死的面板反應；Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解罕見（<0.1%）。也報告了包括嗜酸性粒細胞增多及全身症狀的藥物性皮疹（DRESS）在內的超敏反應，特徵為皮疹、原發性病症和罕見器官功能障礙，包括肝功能衰竭。2、如果出現重度面板反應或者超敏反應的體徵或症狀時（包括，但是不限於重度皮疹或者伴隨發燒、全身不適、疲乏、肌肉或者關節痛、水皰、口腔潰瘍、結膜炎、肝炎、嗜酸性粒細胞增多症的皮疹），應立即停用依曲韋林。應監控臨床狀態，包括監測肝功能，並進行適當的治療。發生重度皮疹後，若延遲停用依曲韋林，可能引起危及生命的反應。3、皮疹：已經報告了使用依曲韋林出現皮疹。皮疹多為輕度至中度，多數皮疹出現在治療第2周，而在治療第4周後很少出現。多數皮疹為自限性，通常在持續治療的1至2周內恢復正常。女性中皮疹的發生率更高（見【不良反應】部分）。4、肝臟疾病：在輕度或中度肝功能受損患者中（Child-PughA或B），不需要對本品進行劑量調整。尚未在重度肝功能受損患者中對本品的藥代動力學進行研究（Child-PughC）（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。5、腎臟疾病：由於依曲韋林的腎清除率可忽略不計（<1.2%），因此在腎功能受損患者中不會出現本品的機體總清除率下降。在腎功能受損患者中尚無特殊的注意事項或劑量調整。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此不能透過血液透析或腹膜透析被顯著清除（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。6、脂肪重新分佈在HIV感染患者中，抗逆轉錄病毒聯合治療（CART）可導致身體脂肪重新分佈（脂肪營養不良）。這些事件的遠期影響未知。尚未完全瞭解其作用機制。研究者推測，內臟脂肪過多症與蛋白酶抑制劑相關，而脂肪萎縮與核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）相關。個體因素，例如老年以及藥物相關因素，例如長期抗逆轉錄病毒治療和相關的代謝紊亂可增加脂肪營養不良的風險。7、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦研究者尚未在孕婦中對依曲韋林進行適當和充分對照的臨床研究。在動物研究中，沒有證據證明依曲韋林存在發育毒性或對生殖功能和生育力有影響（見【藥理毒理】部分）。只有當患者的潛在收益超過潛在風險時，才可在妊娠期接受本品的治療。哺乳期依曲韋林是否經人類乳汁排洩尚且未知。由於乳兒存在HIV感染以及不良事件的風險，因此接受本品治療的母親不得哺乳。生育能力尚無依曲韋林影響人生育能力的試驗資料。依曲韋林治療對鼠的交配和生育能力無任何影響（見【藥理毒理】部分）8、兒童用藥：兒童（小於12歲）和青少年（12至17歲）：不建議在兒童和青少年中使用本品。本品對該患者人群的安全性和有效性的資料有限。9、老年用藥：本品在老年人群中的資訊有限。不能確認他們用藥後的效應是否不同於更年輕的受試者。據目前的臨床資料，還沒有發現老人和年輕的受試者之間在療效上有何差別。總之，因為老年人肝、腎或者心臟功能下降，同時合併疾病或者合併其他藥物治療的機率較高，對於老年患者的劑量選擇應當加以留意。在III期臨床試驗中，共有6名年齡在65歲或以上的患者和53名年齡在56-64歲的患者接受了本品治療。在年齡大於55歲的患者中，不良事件的型別和發生率與年輕患者相似（見【用法用量】和【藥代動力學】部分）。10、藥物過量：沒有針對過量使用依曲韋林的特異性解毒藥。依曲韋林藥物過量的人體經驗有限。對過量使用依曲韋林的治療包括一般的支援性措施，包括監測生命體徵和觀察患者的臨床狀況。如果有相關指徵，可透過催吐或洗胃法清除未被吸收的活性成份。也可使用活性炭清除未被吸收的活性成份。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此透析不可能顯著清除活性成份。

藥物相互作用

1、影響依曲韋林暴露水平的藥品：依曲韋林透過細胞色素P450（CYP）3A4、CYP2C9和CYP2C19進行代謝，之後透過二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉移酶（UDPGT）進行葡萄苷酸化。可誘導CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19的藥品可增加依曲韋林的清除作用，從而降低依曲韋林的血漿濃度。如果聯合使用本品和可抑制CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19的藥品，則會降低依曲韋林的清除作用，並增加依曲韋林的血漿濃度。2、受依曲韋林影響的藥品：依曲韋林是CYP3A4的弱誘導劑。聯合使用本品與主要經CYP3A4代謝的藥品可導致此類藥品的血漿濃度下降，從而降低或縮短它們的治療效果。依曲韋林是CYP2C9和CYP2C19的弱抑制劑。依曲韋林還是P-糖蛋白的弱抑制劑，但不是其底物。聯合使用本品與主要經CYP2C9或CYP2C19代謝或經P-糖蛋白轉運的藥品可導致此類藥品的血漿濃度升高，從而增加或延長它們的治療效果或不良事件。

藥理作用

依曲韋林是一類I型人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷類逆轉錄酶抑制劑。依曲韋林能夠直接結合逆轉錄酶（RT），並導致酶催化位點斷裂，從而阻斷RNA依賴性和DNA依賴性DNA聚合酶活性。依曲韋林至少能透過2種不同的空間構象模式與逆轉錄酶發生結合。在特定的一種結合模式中，依曲韋林具有的扭轉撓性可適應逆轉錄酶不同的構象型，而依曲韋林的緻密性可確保它在與逆轉錄酶結合後再進行顯著的復位和再定向（翻譯和旋轉）。依曲韋林不會抑制人類DNA聚合酶α、β和γ的活性。體外抗病毒活性對急性感染實驗室病毒株或臨床分離的野生型HIV-1的T細胞系、人外周血單核細胞以及人單核細胞/巨噬細胞進行研究發現，依曲韋林具有很好的抗病毒活性，其中位EC50值波動在0.9至5.5nM之間（相當於0.4至2.4ng/mL）。體外研究證明，依曲韋林對於一系列M組HIV-1（亞型A、B、C、D、E、F、G）以及O組主要病毒株具有抗病毒活性，EC50值為0.7至21.7nM。這些EC50值低於50%細胞毒性濃度（15至>100μM）。存在人血清時，依曲韋林對於HIV-1的EC50值增加，中位係數為5.8。依曲韋林與任何接受研究的抗逆轉錄病毒藥物不存在拮抗作用。依曲韋林與蛋白酶抑制劑安潑那韋、阿扎那韋、達蘆那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、替拉那韋和沙奎那韋；核苷類或核苷酸類逆轉錄酶抑制劑扎西他濱、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋和替諾福韋；非核苷類逆轉錄酶抑制劑依法韋侖、地拉夫定和奈韋拉平；融合抑制劑恩夫韋肽聯合使用時，具有累加的抗病毒活性。依曲韋林與核苷類逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱、拉米夫定和齊多夫定聯合使用時，具有累加和協同的抗病毒活性。

毒理作用

1、臨床前安全性資料研究者已在小鼠、大鼠、家兔和犬中對依曲韋林進行了動物毒理學研究。在小鼠中，依曲韋林的關鍵靶器官為肝臟和凝血系統。僅在雄性小鼠中觀察到出血性心肌病，並且是維生素K途徑介導的重度凝血障礙的繼發表現。這一結果被認為與人類無相關性。在大鼠中，依曲韋林關鍵靶器官包括肝臟、甲狀腺和凝血系統。依曲韋林在小鼠中的暴露水平與人體暴露水平相等，在大鼠中，依曲韋林的暴露水平低於推薦劑量下的臨床暴露水平。在犬中，當暴露水平約為推薦劑量（200mg，一日二次）下人體暴露水平的8倍時，可出現肝臟和膽囊改變。2、在大鼠中進行的研究中，當本品劑量為500mg/kg/日，並且暴露水平等於臨床推薦劑量下的人體暴露水平時，動物的交配或生育力不受影響。在大鼠（1000mg/kg）和家兔（375mg/kg）中，當依曲韋林的暴露水平等於臨床推薦劑量下的人體暴露水平時，沒有致畸性。在大鼠中進行的產前和產後發育評估中，劑量為500mg/kg，並且暴露水平等於推薦臨床劑量下人體暴露水平的依曲韋林對於幼仔在哺乳期或斷乳後的發育沒有影響。小鼠和大鼠管飼給藥達到104周評價了依曲韋林的致癌性。小鼠每日給藥劑量為50、200和400mg/kg以及大鼠劑量達到70、200和600mg/kg。依曲韋林在大鼠和雄性小鼠中無致癌性。雌性小鼠中觀察到肝細胞腺瘤和癌的發生率增加。給予小鼠或者大鼠依曲韋林沒有引起其他任何良性或者惡性腫瘤的發生率統計學上顯著性增加。雌性小鼠中檢測的肝細胞學發現認為是齧齒類動物特有的，與肝酶誘導相關，且與人類的相關性有限。在檢驗的最高劑量時，依曲韋林的全身暴露（根據AUC）是人類中推薦治療劑量時（200mg，一日二次）檢測結果的0.6倍（小鼠）和0.2~0.7倍（大鼠）。3、在體外Ames回覆突變分析、人淋巴細胞的體外染色體畸變分析以及小鼠淋巴瘤的體外染色體誘裂性分析中，無論是否存在代謝活化系統，依曲韋林的試驗結果均為陰性。在小鼠的體內微核試驗中，依曲韋林不會誘導染色體損傷。

藥代動力學

1、吸收：依曲韋林無靜脈用製劑，因此，依曲韋林的絕對生物利用度未知。餐後口服依曲韋林後，通常在4小時內達到最大血漿濃度。在健康成人受試者中，依曲韋林的吸收作用不受口服雷尼替丁或奧美拉唑的影響，已知後兩種藥物均可增加胃pH值。2、食物對於吸收的影響：攝入標準的正常熱卡膳食（561kcal）或高脂高熱卡膳食（1160kcal）後服用依曲韋林後的暴露水平相似。與攝入標準的正常熱卡膳食後服藥相比，在攝入標準的正常熱卡膳食前服用（17%）、攝入新月形麵包後服用（20%）或空腹狀態下（51%）服用依曲韋林後的暴露水平下降。因此，為了達到最佳的暴露水平，必須在餐後服用依曲韋林。3、分佈：在體外，依曲韋林與血漿蛋白的結合率約為99.9%，主要與白蛋白（99.6%）和α1-酸性糖蛋白（97.66%至99.02%）結合。研究者尚未在人類中對依曲韋林在血漿之外的隔室（例如腦脊液、胃腸道分泌物）中的分佈進行評估。4、代謝：在人肝臟微粒體（HLM）中進行的體外試驗表明，依曲韋林主要透過肝臟細胞色素CYP450（CYP3A）系統進行氧化代謝，也透過CYP2C家族進行代謝，但程度較低，之後進行葡萄苷酸化。5、清除：服用放射性標記的14C-依曲韋林後，糞便和尿液中的劑量回收率分別為93.7%和1.2%。在糞便中，依曲韋林的藥物原型佔81.2%至86.4%。尿液中未檢出依曲韋林的藥物原型。依曲韋林的終末清除半衰期約為30至40小時。6、兒童和青少年：目前國際上已有依曲韋林在兒童和青少年（6歲至18歲）的藥代動力學研究資料，正在進行依曲韋林在小於6歲兒童患者的藥代動力學研究。7、老年人：在HIV感染患者中的群體藥代動力學分析表明，在接受評估的年齡範圍（18至77歲）內，依曲韋林的藥代動力學無顯著差異。8、性別：在男性和女性患者中，依曲韋林的藥代動力學無顯著差異。參加研究的女性人數有限。9、人種：在HIV感染患者中進行的依曲韋林群體藥代動力學分析表明，人種對於依曲韋林的暴露水平無明顯影響。10、肝功能受：損依曲韋林主要在肝臟中進行代謝和清除。在一項比較8名輕度肝功能受損患者（Child-Pugh評分A）與8名匹配對照以及8名中度肝功能受損患者（Child-Pugh評分B）與8名匹配對照的研究中，依曲韋林在輕度至中度肝功能受損患者中的多次給藥，藥代動力學分佈不受影響。在輕度或中度肝功能受損患者中，不需要對劑量進行調整。尚未在重度肝功能受損患者（Child-Pugh評分C）中對依曲韋林進行研究。11、腎功能受損：人們尚未在腎功能不全患者中對依曲韋林的藥代動力學進行研究。使用放射性標記物¹⁴C-依曲韋林的質量平衡研究的結果表明，尿液中排洩的放射性標記物劑量<1.2%。尿液中沒有檢測到藥物原型，因此腎功能受損對於依曲韋林清除作用的影響極小。由於依曲韋林與血漿蛋白高度結合，因此不可能透過血液透析或腹膜透析被顯著清除（見【用法用量】和【注意事項】部分）。

貯藏方法

不超過30°C密閉儲存。

有效期

24個月