甲苯磺酸索拉非尼片 - 西藥

甲苯磺酸索拉非尼片，西药名。为抗肿瘤用药。用于治疗不能手术或远处转移的肝细胞癌；治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

成分

本品主要成分為甲苯磺酸索拉非尼。

性狀

本品為紅色圓形片。

適應症

用於治療不能手術或遠處轉移的肝細胞癌；治療不能手術的晚期腎細胞癌。

規格

0.2g。

用法用量

1、推薦劑量：推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。口服，以一杯溫開水吞服。應持續治療直至患者不能臨床受益或出現不可耐受的毒性反應。對疑似不良反應的處理包括暫停或減少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量減為每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。2、兒童患者尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性及有效性資料。3、老年人（65歲以上），性別和體重：不需根據患者的年齡（65歲以上）、性別或體重調整劑量。輕度到中度肝損害患者（Child-PughA和B）無需調整劑量。尚未進行重度肝損害患者（Child-PughC）應用索拉非尼的研究。輕度到中度腎功能損害的患者無需調整劑量。尚無重度腎功能損害或進行透析的患者應用索拉非尼的研究。

不良反應

1、歐美關鍵性的支援本品上市的臨床研究的安全性資料：索拉非尼作為單一藥物治療的1286位患者（以白種人為主，包括少數非裔、亞裔、西班牙人及其他人種）。2、最常見的藥物相關的不良事件有腹瀉，皮疹，脫髮和手足綜合徵。試驗11213任以治療組至少5%患者出現的與藥物相關的不良反應表3列出了多個臨床實驗中根據不同系統器官（MedDRA）和發生頻率報告的藥物相關的不良事件（按照CHMP關於藥品說明書的指導原則，歐盟EMEA）。3、多個試驗臨床中所有報告的藥物不良反應（按照MedDRA編碼）實驗室檢查異常服用索拉非尼後通常會出現脂肪酶和澱粉酶升高。研究11213中，索拉非尼組12%患者為CTCAE3或4級脂肪酶升高，安慰劑組患者為7%。索拉非尼組1%患者出現CTCAE3或4級澱粉酶升高，安慰劑組患者為3%。451例服用索拉非尼的患者2例發生胰腺炎（CTCAE4級），而安慰劑組451例患者中為1例發生（CTCAE2級）。亞洲人安全性資料結果試驗11515是在日本進行的一項非隨機、非對照、開放索拉非尼治療晚期腎癌的II期臨床研究，與歐美關鍵性的臨床研究相比較，試驗中報告的與藥物相關的不良事件是相似的，最常見的有：脂肪酶升高，手足綜合徵，脫髮，澱粉酶升高，皮疹/脫屑和腹瀉。試驗11559是一項在亞洲進行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機的III期臨床研究，包括中國大陸和臺灣，該研究正在進行中。目前在所有的至少接受過1次索拉非尼治療的29名患者中，21名患者（72.4%）發生了與藥物相關的不良事件，常見的為手足綜合徵（27.6%），皮疹（20.7%），高血壓（6.9%），腹瀉（6.9%），疲勞（6.9%）等。在試驗室中索拉非尼體現了良好的安全性，發生的不良事件大多輕微，且可以耐受。表4所列為截至到2006年5月底所觀察到的與藥物相關的不良事件。4、試驗11559中發生的與藥物相關的不良事件在所有接受治療的患者中，4名患者共發生5例嚴重不良事件（SAE），其中一名臺灣患者在服藥期間因為外傷而出現腦出血，報告為SAE，其餘4例SAE分別是：手足綜合症，發熱，胸水和不全腸梗阻，其中除了手足綜合症外均經研究者和拜耳公司總部判斷與研究藥物無關。

禁忌

對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴重過敏症狀的患者禁用。

注意事項

1、尚缺乏充分的中國人群臨床研究資料，因此須在有本品使用經驗的醫生指導下使用。2、面板毒性：手足綜合徵和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應。皮疹和手足綜合徵通常多為NCICTC（國際腫瘤通用毒性標準）1到2級，且多於開始服用索拉非尼後的6周內出現。對面板毒性反應的處理包括區域性用藥以減輕症狀，暫時性停藥或/和對索拉非尼進行劑量調整。對於面板毒性嚴重且反應持久的患者可能需要永久停用索拉非尼。嚴重手足綜合徵應永久停藥。3、高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發病率會增加。藥物相關的高血壓多為輕到中度，多在開始服藥後的早期階段就出現，用常規的降壓藥物即可控制。應常規監控血壓，如有需要則按照標準治療方案進行治療。對應用降壓藥物後仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。4、出血：服用索拉非尼治療後可能增加出血機會。嚴重出血並不常見。一旦出血需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。5、華法林：部分同時服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發出血或凝血時間國際標準化比值（INR）升高。對合用華法林的患者應常規監測凝血時間、INR值並注意臨床出血跡象。6、傷口癒合併發症：服用索拉非尼對傷口癒合的影響未進行專門的研究。需要做大手術的患者建議暫停索拉非尼，手術後患者何時再應用索拉非尼的臨床經驗有限，因此決定患者再次服用前應先從臨床考慮，確保傷口癒合。7、心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗1中，治療相關的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發生率（2.9%）高於安慰劑組（0.4%）。不穩定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組該實驗。對於發生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應該考慮暫時或長期終止索拉非尼的治療。8、肝損：沒有肝損ChildPμghC級的患者的研究資料。由於索拉非尼主要是經肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。9、藥物-藥物相互作用：建議索拉非尼和透過μgITAI途徑代謝的藥物（如伊立替康）聯用時應予注意。對駕駛和機器操作的影響：目前尚無索拉非尼對駕駛和機器操作的影響的研究。10、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：尚無懷孕期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝產物可透過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。育齡婦女在治療期間應注意避孕。如在孕期應用索拉非尼，應告知患者藥物對胎兒可能產生的危害，包括嚴重畸形，發育障礙的胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期避免應用索拉非尼。只有在治療收益超過對胎兒產生的可能危險時，才應用於妊娠婦女。基於已知的索拉非尼多激酶抑制機理和動物研究結果：當在動物中的暴露量顯著低於臨床劑量時發生多種不良反應，從而推測孕婦服用索拉非尼會危害胎兒。索拉非尼治療期間應停止哺乳。育齡婦女動物試驗表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結束至少2周內應採用足夠的避孕措施。（2）哺乳：目前尚未知索拉非尼是否透過人類乳汁分泌。動物試驗表明索拉非尼和/或其代謝產物可分泌到乳汁中。由於很多藥物從乳汁中分泌，並且索拉非尼對嬰兒的作用尚為研究，因此婦女在該藥治療期間應停止哺乳。生殖能力動物試驗結果表明索拉非尼損害男性和女性的生殖能力。11、兒童用藥：尚無兒童患者應用索拉非尼的安全性有效性資料。12、老年用藥：不需根據患者的年齡（65歲以上）調整劑量。13、藥物過量：尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。索拉非尼的最高劑量為0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應為腹瀉和面板毒副反應。如懷疑服用過量，則應停藥並對患者進行密切觀察和相應的支援治療。

藥物相互作用

1、CYP3A4誘導劑：尚無CYP3A4誘導劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱聖約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。2、CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強抑制劑，健康男性志願者使用酮康唑每日1次連續7天，併合用索拉非尼單劑量50mg，索拉非尼的平均血藥濃度並未改變。所以索拉非尼和CYP3A4抑制劑之間不可能存在藥物代謝的相互作用。3、CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，透過比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來評估索拉非尼對華法林代謝的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值並未改變。但患者合用華法林時應定期監測INR值。4、CYP異構體選擇性底物：對於這些細胞色素P450同工酶，索拉非尼既不是抑制劑也不是誘導物。5、和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗中，索拉非尼和其他常規劑量的抗腫瘤藥物進行聯用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，阿毒素和伊立替康。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。索拉非尼和阿毒素聯用時可引起肝癌患者體內阿毒素的平均AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時，伊立替康活性代謝產物SN-38（透過μgTIA1酶代謝）的AUC升高67%-120%，伊立替康的AUC值升高26-42%。與此相關的臨床意義尚未知。

藥理作用

本品是一種選擇性的5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑。其作用機理尚未完全明確，可能是拮抗外周迷走神經末梢和中樞化學感受區中的5-HT3受體，從而阻斷因化療和手術等因素促進小腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，興奮迷走傳入神經而導致的嘔吐反射。本品選擇性較高，無錐體外系反應、過度鎮靜等副作用。

毒理作用

致癌性，致突變性，生育力損害：透過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。重複劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。幼年和發育期犬多次給藥後可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m2體表面積時（相當於臨床推薦劑量500mg/m2體表面積的1.2倍）股骨骺板不規則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少（200mg/m2/天）和牙質成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發現類似情況。以哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢）進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝啟用時具遺傳毒性。生產過程中某一中間體的體外細胞遺傳學試驗（Ames試驗）結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量0.34%）。未進行索拉非尼的致癌性試驗。未進行特異性動物生育力試驗。重複用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。大鼠、兔應用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產機率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m2/天、36mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良後果。

藥代動力學

1、尚缺乏中國人群的藥代研究資料，以下均為來自外國人體藥代動力學研究資料。與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38-49%。2、索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重複給藥7天可達到2.5-7倍的蓄積。給藥7天后，索拉非尼血液濃度達到穩態，平均血液濃度峰谷比小於2。3、吸收分佈索拉非尼口服後約3小時達到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似。高脂飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態時降低29%。當口服劑量超過400mg，每日2次時，平均Cmax和AUC的升高不成線性關係。在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5％。4、代謝和清除：索拉非尼主要在肝臟內透過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此之外，還有UGTIA9介導的糖苷酸代謝。酶抑制性體外試驗人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。索拉非尼透過UGTIAI和UGTIA9通路抑制糖苷酸代謝。當這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UGTIAI和UGTIA9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2μM。當和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。CY2C9底物人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為1-8μM。透過患者（索拉非尼組合安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對於基線的平均變化並不高於安慰劑組。該結果表明索拉非尼並非CYP2C9的體內抑制劑。5、特殊人群的藥代動力學：老年人（65歲以上）、性別人口資料資料顯示不需根據患者的年齡或性別調整劑量。兒童患者尚無兒童患者的藥代動力學資料。肝損害患者索拉非尼主要由肝臟清除。輕度（Child-PughA，N=14）到中度（Child-PughB，N=8）肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露範圍一致。暴露量位於無肝損害患者的變化範圍內。重度肝損害患者（Chind-PughC）應用索拉非尼的藥代動力學研究尚未進行。對於正常腎功能（N=71），輕度腎功能損害（CrCl>50-80mL/min，N=24）或中度腎功能損害（CrCl30-50mL/min，N=4）未觀察到索拉非尼（0.4g，每日2次）穩態AUC和腎功能之間的關係。重度腎功能損害（CrCl30mL/min〕或進行透析的患者應用索拉非尼藥代動力學研究尚未進行。6、人種：一個在日本人中進行的小樣本的藥代動力學試驗（N=6）中，受試者接受索拉非尼0.4g，每日2次給藥，將該試驗中有限的資料與高加索人I期藥代動力學試驗綜合相比（N=25），索拉非尼在日本人中的系統暴露量較低。鑑於索拉非尼的藥代動力學引數在日本患者間存在中度至高度個體差異，該發現的臨床意義尚不明確。

貯藏方法

低於25℃密封儲存。請將藥品放置在兒童觸及不到的地方。

有效期

36個月