非諾貝特片（Ⅲ） - 西藥

非诺贝特片（Ⅲ），西药名。为调血脂药。用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症（IIa型）,内源性高甘油三酯血症，单纯型（IV型）和混合型（IIb和III型）。特别是适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常患者，及2型糖尿病合并高脂血症的患者。在服药过程中应继续控制饮食。目前，尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。

成分

本品主要成份為非諾貝特。

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品適用於治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥（IIa型）,內源性高甘油三酯血癥，單純型（IV型）和混合型（IIb和III型）。特別是適用於以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高為特徵的血脂異常患者，及2型糖尿病合併高脂血症的患者。在服藥過程中應繼續控制飲食。目前，尚無長期臨床對照研究證明非諾貝特在動脈粥樣硬化併發症一級和二級預防方面的有效性。

規格

160mg。

用法用量

1、配合飲食控制，該藥可長期服用，並應定期監測療效。 2、160mg規格的本品，每日需服用一片，每日1次，藥片應該在進餐期間整片吞嚥。目前服用200mg微粒化膠囊病人可以直接轉為服用160mg非諾貝特片（Ⅲ），無需調整劑量。 3、當膽固醇的水平正常時，建議減少劑量。

臨床應用及指南

1、石雲峰，湯亞妮，付馨慰等透過非諾貝特片仿製藥與原研藥溶出度一致性評價研究，得出結論該方法適用於非諾貝特片的溶出曲線測定,可為非諾貝特片質量一致性評價提供參考。 （中國現代應用藥學，2019(02)：148-151） 2、李莉，柯柳，韋靜彬等透過二甲雙胍聯合非諾貝特片治療非酒精性脂肪肝的療效，得出結論二甲雙胍聯合非諾貝特片治療非酒精性脂肪肝，可顯著改善患者肝功能及血脂水平。 （廣東醫學，2018，39（S2）：234-236）

不良反應

在治療過程中最常報告的藥物不良反應為消化、胃腸道不適。臨床試驗和上市後發現的不良反應詳見說明書。

禁忌

在下列情況中，此藥物禁止使用： 1、對非諾貝特過敏者禁用。 2、肝功能不全者。 3、腎功能不全者。 4、已知在治療過程中使用非諾貝特或與之結構相似的藥物，尤其是酮洛芬時，會出現光毒性或光敏反應。 5、兒童禁用。

注意事項

1、警告： （1）骨骼肌：曾有使用貝特類和其他降血脂藥發生肌毒性，包括罕見伴隨或不伴隨腎功能衰竭的橫紋肌溶解病例的報告。如果有低蛋白血癥以及之前曾有腎功能不全，這種疾病的發生率會增加。有肌病和/或橫紋肌溶解易感因素（包括年齡大於70歲，有遺傳性肌病的個人或家族史、腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能減退、以及大量攝入酒精）的患者，發生橫紋肌溶解獻風險可能增高。 （2）對於出現瀰漫性肌肉痛，肌炎，肌痛性肌肉痙攣，肌無力，伴或不伴肌源性CPK明顯增高（超過正常5倍以上）的患者，應懷疑是否出現肌毒性，對這樣的病例，應停止使用非諾貝特。使用非諾貝特的患者出現上述症狀應當立即報告醫生。 （3）觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-COA還原酶抑制劑（他汀類）聯合使用時橫紋肌溶解的風險增高。除非調脂治療的獲益可能超過其風險，應避免聯合使用貝特類與他汀類。 2、由於處方中乳糖的存在，此藥物禁用於患有先天性半乳糖症，葡萄糖或半乳糖吸收障礙綜合徵，或乳糖酶缺乏症患者。 3、使用注意事項： （1）如果在服用幾個月（3-6個月）後，血脂未得到有效的改善，應考慮補充治療或採用其他方法治療。 （2）肝功能：與使用其他降脂藥物一樣，一些病人使用非諾貝特後可能引起轉氨酶（AST或ALT）升高，通常為一過性的、輕微或無症狀的。有報告非諾貝特數週至數年的治療中發生的肝細胞性、慢性活動性、膽汁淤積性肝炎，極為罕見有慢性活動性肝炎相關的肝硬化。建議：①在治療的最初12個月，每隔3個月檢查轉氨酶水平；②應特別注意轉氨酶升高的患者，當AST和ALT升高至正常值的3倍以上時，應停止治療；③如果發生提示肝炎的症狀（例如：黃疽、瘙癢症），而且實驗室檢查確認肝炎診斷，應停止非諾貝特治療。 （3）腎功能：有非諾貝特治療後血清肌酐升高的報告，停藥後趨向於回覆到基線水平。肌酐升高的臨床意義尚不清楚。對於原有腎功能受損患者、老年和糖尿病患者，建議定期監測腎功能。 （4）胰腺炎：在接受非諾貝特治療的病人中有報道胰腺炎的病例。這可能是由於對嚴重高甘油三酯血癥的病人缺乏療效，或者由於藥物的直接作用，或者繼發於膽結石形成或者膽汁淤積阻塞膽管。 （5）膽石症：非諾貝特可能增加膽固醇的分泌進入膽汁，可能導致膽石症。如果懷疑膽石症，應做膽囊檢查。如果確診膽石症，應當停止使用非諾貝特 （6）非諾貝特與香豆素類口服杭凝劑合用時，可能會增強後者的抗凝效應。為了避免出血併發症，應密切監測PT和NR，並可能需要調整口服抗凝劑的劑量。 （7）在考慮非諾貝特治療以前，應對高脂血症的繼發原因進行充分治療，例如：未控制的2型糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合徵、蛋白異常血癥、阻塞性肝病或酗酒。藥物治療有關的繼發性高膽固醇血癥可見於：利尿劑、β受體阻滯劑、雌激素、孕激素、複方口服避孕藥、免疫抑制劑和蛋白酶抑制劑。在這些情況下，應該查明高脂血症是原發性還是繼發性（血脂水平的升高可能是由服用這些治療藥物造成的）。 （8）血液學改變：非諾貝特治療的患者中觀察到輕中度的血紅蛋白、紅細胞壓積，以及白細胞的下降，然而通常在長期治療過程中維持穩定的水平。有過非諾貝特治療的患者發生血小板減少症和粒細胞減少症的報告。建議在非諾貝特治療的最初12個月定期監測血液紅細胞、白細胞計數。 （9）過敏反應：有過非諾貝特治療的患者發生Stevens-Johnson綜合症和需要住院使用皮質激素治療的毒性表皮壞死的病例報告。報道風疹的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.1%和0%；潮紅的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑控制糖尿病思者心血管風險的行動血脂研究是一項隨機安慰劑對照研究，其中涉及5518名2型糖尿病患者、使用非諾貝特聯合辛化他汀進行治療。對於非致命性心肌梗死、非致命性卒中、以及心血管死亡的複合主要終點，非諾貝特加辛伐他汀的療法與辛伐他汀單一療法相比未顯示出任何顯著差異（風險比[HR]0.92，95%置信區間079-1.08，p=0.32；絕對風險減少：0.74%）。對於預定的血脂異常患者亞組（定義為那些基線時處於HDL-C的最低三分位（≤34mg/dl或0.88mmol/L）和TG的最高三分位（>204mg/dl或2.3mmol/L）的患者），與辛伐他汀單一療法相比，非諾貝特加辛代他汀療法的複合主要終點顯示出31%的相對減少（風險比[HR]0.69，95%置信區間：0.49-0.97，p=003；絕對風險減少：4.95%）。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕期：動物試驗結果顯示未見有致畸作用。到目前為至，臨床尚未出現致畸和胚胎毒性。但對孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險，故一般孕婦應禁用。貝特類藥物不用於孕婦，但透過飲食控制不能有效降低高甘油三酯(>10g/L)而增加母體患急性胰腺炎危險的情況時除外。 （2）哺乳期：目前尚無非諾貝特可進入母乳的資料，因此哺乳期不建議使用。 5、兒童用藥：兒童禁用。 6、老年用藥：推薦使用普通成人劑量，如有腎功能損害可以減少劑量。 7、藥物過量：非諾貝特過量沒有特殊治療，可給予對症治療。如果發生過量，給予一般支援性的護理，包括監測生命體徵，觀察臨床狀況。必要時給予催吐或者洗胃排出未被吸收的藥物，要注意維持呼吸道暢通。因為非諾貝特酸與血漿白蛋白結合緊密，血液透析不能清除非諾貝特酸，過量時不應考慮使用血透。

藥物相互作用

1、觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-COA還原酶抑制劑（他汀類）聯合使用時橫紋肌溶解的風險增高。除非調脂治療的獲益可能超過其風險，應避免聯合使用貝特類與他汀類。 2、香豆素類口服抗凝劑：非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時，非諾貝特能夠與血漿白蛋白結合緊密，從蛋白結合部位置換出抗凝劑，會增強後者的抗凝效應，使PT和NR進一步延長。為了邂避免出血併發症，合用非諾貝特時，應當減低口服抗凝劑的劑量，更頻繁地監測PT和IR直至達到穩定特醫藥。 3、免疫抑制劑：免疫抑制劑例如環孢素、他克莫司具有腎毒性，會減低肌酐清除率並升高血清肌酐。由於貝特類包括非諾貝特主要以腎臟分泌為主要排洩途徑，免疫抑制劑與非諾貝特的相互作用可能導致腎功能的惡化。應當慎重權衡聯合使用非諾貝特與免疫抑制劑的風險和獲益;如果必需使用則應當使用最小有效劑量，並監測腎功能。 4、膽酸結合劑：膽酸結合劑會與同時服用的藥物結合，因此，應當至少在服用膽酸結合劑前1小時或者後4-6小時在服用非諾貝特，以避免阻礙非諾貝特的吸收。 5、秋水仙鹼：有報告非諾貝特合用秋水仙鹼發生包括橫紋肌溶解在內的肌病，兩者合用要謹慎。 6、格列酮類：在合用非諾貝特和格列酮類的過程中，報告了可逆性HDL-膽固醇反常降低的一些病例。因此，如果在其中一種藥物基礎上加用另一種藥物，建議對HDL膽固醇進行監測，並在HDL膽固醇太低時停止其中一種治療。 7、細胞色素P450酶：以人肝肝微粒體進行的體外研究表明，非諾貝特和非諾貝特酸不是細胞色素（CYP）P450亞型CYP3A4、Cyp2D6、CYP2E1、或CYPA2的抑制劑。在治療濃度下，它們是CYP2C19和CYP2A6的弱抑制劑，是CYP2C9的弱至中度抑制劑。 8、對於合用非諾貝特和經CYP2C19、CYP2A6、特別是CYP2C9代謝的治療指數窄的藥物的患者，應對其進行謹慎監測，如有必要，建議對這些藥物進行劑量調整。

藥理作用

非諾貝特可降低血清膽固醇20-25%，降低甘油三酯40-50%。 1、膽固醇的降低是透過降低低密度動脈粥樣化成分（VLDL和LDL），並且透過降低總膽固醇/HDL膽固醇比率取得的(該比率在動脈粥樣化高脂血症中升高)，從而改善了血漿中膽固醇的分佈。 2、高膽固醇和動脈粥樣硬化的關係，以及動脈硬化與冠狀動脈疾病危險的關係已得到證實。低水平的HDL可增加冠狀動脈疾病危險。甘油三酯升高可增加心血管疾病危險，但還不能確定這種關係是獨立存在的。另外，甘油三酯可能不僅與動脈粥樣化有關，而且與血栓形成有關。 3、透過有效延長治療期（顯著降低膽固醇），血管外膽固醇的沉積(腱和結節黃瘤)能夠有明顯的消退，甚至完全消除。 4、在高脂血症病人中非諾貝特有利尿酸的作用，可使血漿中尿酸平均降低25%。 5、非諾貝特治療增加apoA1、降低apoB，從而改善apoA1/apoB比率，該比值被認為是動脈粥樣化的標誌。 6、動物研究和人體臨床研究表明，非諾貝特具有抗血小板凝集的作用，該作用是透過降低ADP、花生四烯酸和腎上腺素所致的凝集反應而實現的。 7、非諾貝特透過啟用PPARα（過氧化物酶增殖體啟用受體α），啟用脂解酶和減少載脂蛋白CⅢ合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯清除明顯增加。

毒理作用

1、在使用劑量超過45mg/kg時發現了小鼠和大鼠肝臟的腫瘤和/或肝細胞癌，在此劑量下同樣發現大鼠胰腺腺泡細胞瘤和腺癌，在長期應用60mg/kg的大鼠睪丸發現了間質細胞瘤。致癌研究結果顯示，應用非諾貝特治療的齧齒動物的腫瘤發生率分別在3個器官明顯增加：肝臟(腫瘤和肝細胞癌)、胰腺(腺泡細胞瘤和腺癌)和睪丸(間質細胞瘤)。 2、大鼠和小鼠的毒性研究結果顯示：過度的過氧化氫酶刺激會引起毒性反應出現。這種變化僅在小齧齒動物出現，其它動物標本中尚未發現。且與人類的治療無相關性。 3、下列實驗結果證實非諾貝特無潛在的致突變作用：艾姆斯試驗、小鼠淋巴組織瘤實驗、染色體畸變實驗以及不定期的DNA合成實驗等。 4、生殖研究表明，非諾貝特無致畸作用，但當使用孕婦毒性劑量時，在大鼠和兔子可以引起某些胚胎毒性。當大鼠使用劑量為75mg/kg/天以上時，會出現延遲分娩和減少出生後存活率。

藥代動力學

1、非諾貝特片（Ⅲ）160mg與非諾貝特微粒化膠囊200mg具有生物等效性。 2、非諾貝特在血漿中未發現原型存在，主要代謝產物為非諾貝特酸。 3、吸收：吸收最大血漿濃度出現在口服給藥後4至5小時。對於任何特定個體，在連續治療過程血藥濃度水平保持穩定。如與食物同服，則非諾貝特的吸收增加。 4、分佈：菲諾貝特酸與血漿白蛋白結合緊密（超過99%）。 5、代謝和排洩： （1）口服給藥後，非諾貝特迅速被酯酶類水解為代謝物非諾貝酸。在血漿中檢測不到未轉變的非諾貝特。非諾貝特不是CYP3A4的底物。不涉及肝微粒體代謝。 （2）非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為20小時。 （3）該藥主要從尿中排洩，幾乎所有產物在6天內從體內排除。 （4）非諾貝特主要以非諾貝特酸的形式消除，還有其葡糖醛酸衍生物。 （5）對於老年患者，非諾貝特酸的表現總血漿清除率未發生改變。 （6）單劑量和多劑量給藥藥代動力學研究表明，非諾貝特無蓄積效應。 （7）血液透析不能清除非諾貝特酸。

貯藏方法

30℃以下乾燥處儲存。

有效期

24個月