多替拉韋鈉片 - 西藥

多替拉韦钠片，西药名。特威凯联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满12岁的儿童患者。

成分

本品主要成分為多替拉韋鈉。

性狀

本品為黃色雙面凸起的圓形片，一面刻有“SV572”，另一面刻有“50”字樣。

適應症

本品用於聯合其它抗逆轉錄病毒藥物，用於治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年滿12歲的兒童患者。

規格

50mg（以多替拉韋計）。

用法用量

本品應該由具有治療HIV感染經驗的醫生進行處方。1、成人：（1）感染HIV-1且未被確診或臨床疑似對整合酶類抑制劑耐藥的患者本品的推薦劑量為50mg，口服，每日一次。當與某些藥物（例如依非韋倫、奈韋拉平、替拉那韋/利托那韋或利福平）聯用時，本品應按每日兩次給藥（見藥物相互作用）。（2）感染HIV-1且被確診或臨床疑似對整合酶類抑制劑耐藥的患者本品的推薦劑量為50mg，每日兩次。應根據整合酶耐藥型別以決定此類患者的用法（見藥理毒理－藥效學）。在該人群中，應避免本品與某些藥物（例如依非韋倫、奈韋拉平、替拉那韋/利托那韋或利福平）聯合用藥（見注意事項、藥物相互作用）。（3）漏服藥物如果患者漏服，必須儘快服用本品，前提是下一次服藥時間在4小時之後。如果下一次服藥時間在4小時內，患者不得服用漏服劑量，按照常規給藥方案服藥即可。12歲和12歲以上的青少年：對整合酶類藥物不耐藥的青少年HIV-1患者中（12至17歲，體重不低於40kg），本品的推薦劑量為50mg，每日一次。2、老年人：65歲及65歲以上的患者中本品的用藥資料有限。尚無證據證實老年患者所需劑量與年輕成人患者不同（見藥代動力學）。3、腎損害：輕度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）30mL/min，沒有接受透析）腎損害的患者不需要調整劑量。尚無關於接受透析受試者的資料，但預計在此人群中藥代動力學無差異（見藥代動力學）。4、肝損害：在輕度或中度肝損害（Child-PughA或B級）的患者中不需要調整劑量。尚無關於重度肝損害患者（Child-PughC級）的資料；因此在這些患者中必須慎用本品（見藥代動力學）。5、兒童人群：尚未確定本品在12歲以下或體重低於40kg的兒童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制劑耐藥的情況下，可用於推薦本品在兒童和青少年中的劑量的資料尚不充足。現有資料見不良反應、藥理毒理－藥效學、藥代動力學，但未給出推薦劑量。6、給藥方法口服。飯前飯後服用本品均可（參見藥代動力學）。存在整合酶類耐藥的情況下，首選餐後服用本品，以增強暴露（尤其是伴隨Q148突變的患者）（參見藥代動力學）。

不良反應

1、免疫系統病證：不常見：超敏反應、免疫重建炎性綜合徵。2、精神病症：常見：自殺想法或自殺企圖（主要發生於有抑鬱症或其他精神病史的患者）。不常見：自殺想法或自殺企圖（主要發生於有抑鬱症或其他精神疾病史的患者）。3、精神系統病症：非常常見：頭痛。常見：頭暈。4、胃腸道病症：非常常見：噁心、腹瀉。常見：嘔吐、腸胃氣脹、上腹部疼痛、腹痛、腹部不適。5、肝膽病症：不常見：肝炎。6、面板和皮下組織病症：常見：皮疹、瘙癢。7、全身性疾病和給藥部位各種反應：常見：疲乏。8、實驗室檢查：常見：丙氨酸轉氨酶（ALT）和/或天冬氨酸轉氨酶（AST）水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。

禁忌

1、禁止多替拉韋與吡西卡尼聯合使用。2、已知對多替拉韋或對特威凱的任何成份過敏者禁用。

注意事項

1、特別關注的整合酶類耐藥：存在整合酶類耐藥的情況下，決定使用多替拉韋時，應考慮在病毒株中突變的G140A/C/S、E138A/K/T、L74I發生Q148+2繼發突變時，多替拉韋的活性大幅下降（參見毒理-藥效學）。存在整合酶類耐藥的情況下，本品的有效程度尚未明確。超敏反應使用整合酶抑制劑，包括多替拉韋，曾報告過超敏反應，特徵是皮疹、全身性表現，有時存在器官功能障礙，包括肝損傷。如出現超敏反應的體徵或症狀（包括但不限於重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、發熱、全身不適、疲乏、肌肉或關節疼痛、水皰、口腔病變、結膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸性粒細胞增多、血管性水腫），應停止使用本品或其他可疑藥物。應監測包括肝臟轉氨酶在內的臨床狀態並採取適當的治療。發生超敏反應之後，如果延誤停止本品或其他可疑藥物，可能導致危及生命的反應。2、免疫重建炎性綜合徵：開始抗逆轉錄病毒治療（ART）時，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能發生無症狀或殘餘機會性感染導致的炎性反應，並導致嚴重的臨床病症或症狀加重。通常在開始ART之後的前幾周或前幾個月內可觀察到這樣的反應。相關例子為鉅細胞病毒視網膜炎，全身和/或局灶性分枝桿菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]。所有炎性症狀必須立刻評價，如有必要，採取治療。曾報道在免疫重建環境中發生了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和Gui11ain-Barr綜合徵），然而發作時間各不相同，有可能在治療開始之後數月發生，有時可有非典型表現。開始本品治療時，在一些合併感染乙肝和/或丙肝的患者中，可觀察到肝功能指標升高，這與免疫重建炎性綜合徵相符。建議對合並感染乙肝和/或丙肝的患者進行肝功能監測。對合並感染乙肝的患者開始基於本品的治療時，應當在開始或維持有效的乙肝治療方面特別注意（見不良反應）。3、機會性感染：接受本品或其他抗逆轉錄病毒治療的患者中，HIV感染無法治癒，仍可發生機會性感染或HIV感染的其它併發症。因此應當由對這些HIV相關疾病的治療有經驗的醫師對患者進行密切的臨床觀察。4、感染的傳播：應告知患者尚未證實當前的抗逆轉錄病毒治療（包括本品），可阻止透過性接觸或血液汙染將HIV傳播給他人的風險。應繼續採取適當的預防措施。5、藥物相互作用：如果給予其它（處方藥和非處方藥）可影響多替拉韋暴露水平的藥物或者暴露水平可能受到多替拉韋影響的藥物，需要謹慎（見禁忌和藥物相互作用）。與依曲韋林（不伴增效性蛋白酶抑制劑）、依非韋倫、奈韋拉平、替拉那韋/利托那韋、利福平、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和貫葉連翹同時給藥時，本品的推薦劑量為50mg，每日兩次（見藥物相互作用）。多替拉韋不應當與含多價陽離子的抗酸劑同時給藥。建議在服用這些藥2小時之前或6小時之後服用本品（見藥物相互作用）。建議服用鈣補充劑或鐵補充劑2小時前或6小時後服用多替拉韋，或者與食物同時服用（見藥物相互作用）。多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。在治療期間應監測患者，且可能需要調整二甲雙胍的劑量（見藥物相互作用）。6、骨壞死：儘管存在多種病因（包括糖皮質激素、二膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、高體重指數），但在晚期HIV疾病和/或長期接受抗逆轉錄病毒聯合治療的患者中，報告了骨壞死病例。如果出現關節痛和疼痛、關節僵直或行動困難，患者必須就診。7、脂肪重新分佈：在接受抗逆轉錄病毒聯合治療期間，可觀察到體脂重新分佈/堆積現象，包括向心性肥胖、肩背部肥厚（水牛肩）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大，以及“類庫興氏綜合徵表現”。目前尚不明確這些事件的發生機制和遠期效應。也尚未確立其因果關係。8、對駕駛和操作機器能力的影響：尚未研究多替拉韋對駕駛能力或操作機器能力的影響。然而，必須告知患者，在多替拉韋治療期間曾報道了頭暈。考慮患者駕駛或操作機器的能力時應謹記患者的臨床狀態和多替拉韋的不良事件特徵。9、孕婦及哺乳期婦女用藥：生育力尚無關於多替拉韋對男性或女性生育力影響的資料。動物研究顯示多替拉韋對雄性或雌性動物的生育力沒有影響（見藥理毒理）。妊娠尚未在孕婦中開展充分、嚴格對照的多替拉韋研究。多替拉韋對人妊娠的影響尚不清楚。動物生殖毒性研究顯示多替拉韋可穿過胎盤。動物研究未提示生殖毒性方面的直接或間接有害效應（見藥理毒理）。只有在預期益處大於對胎兒的風險時方可在妊娠期使用多替拉韋（見藥理毒理）。哺乳期多替拉韋是否經人乳排洩尚且未知。目前獲得的動物毒理學資料顯示，多替拉韋經乳汁排洩。在產後10天單次口服50mg/kg的哺乳期大鼠中，乳汁中可以檢出多替拉韋，濃度通常高於血濃度。健康專家建議如可能，感染HIV的婦女不要母乳餵養她們的嬰兒，以避免HIV的傳播。在配方奶餵養不可行的情況下，在抗逆轉錄病毒治療期間考慮母乳餵養時應遵循當地官方哺乳和治療指南。基於動物資料，預計多替拉韋會隨著母乳分泌，但尚未在人體中證實。10、兒童用藥：尚未確定本品在12歲以下或體重低於40kg的兒童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制劑耐藥的情況下，可用於推薦本品在兒童和青少年中的劑量的資料尚不充足。目前所得的資料見不良反應、藥理毒理－藥效學、藥代動力學，但未給出推薦劑量。11、老年用藥：65歲及65歲以上的患者中本品的用藥資料有限。尚無證據證實老年患者所需劑量與年輕成人患者不同（見藥代動力學）。12、藥物過量：（1）症狀和體徵：目前關於多替拉韋用藥過量的經驗有限。單次給予較大劑量（健康受試者中最大250mg）的有限經驗中，未發現已報告不良反應外的其它特定症狀或體徵。（2）治療：對於本品藥物過量，尚無已知的特異性治療。如果發生藥物過量，必須對患者進行監測，並按要求給予標準支援治療。由於多替拉韋與血漿蛋白的結合率較高，因此透析不太可能大量清除體內的多替拉韋。

藥物相互作用

1、多替拉韋對其他藥物藥代動力學的影響：在體外，多替拉韋對細胞色素P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）1A1或UGT2B7等酶類或轉運P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）、BSEP、有機陰離子轉運多肽（OATP）1B1、OATP1B3、OCT1、多重耐藥蛋白（MRP）2或MRP4等轉運蛋白無直接抑制或只有微弱抑制（IC50>50μM）。在體外，多替拉韋不誘導CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在體內，多替拉韋對CYP3A4探針咪達唑侖無任何影響。基於這些資料，預計多替拉韋不會影響這些酶或轉運蛋白底物（例如，逆轉錄酶和蛋白酶抑制劑：阿巴卡韋、齊多夫定、馬拉韋羅、阿片樣鎮痛劑、抗抑鬱藥、他汀類、吡咯類抗真菌劑、質子泵抑制劑、抗勃起功能障礙劑、阿昔洛韋、伐昔洛韋、西格列汀、阿德福韋）的藥代動力學。在藥物相互作用研究中，多替拉韋對於下列藥物藥代動力學的影響無臨床意義：替諾福韋、利托那韋、美沙酮、依非韋倫、洛匹那韋、阿扎那韋、達蘆那韋、依曲韋林、呋山那韋、利匹韋林、波普瑞韋、替拉瑞韋以及含諾孕酯和炔雌醇的口服避孕藥。在體外，多替拉韋可抑制腎臟有機陽離子轉運蛋白2（OCT2）（IC50=1.93µM）、多藥和毒素外排轉運子（MATE）1（IC50=6.34µM）和MATE2-K（IC50=24.8µM）。鑑於多替拉韋的體內暴露水平，其在體內影響MATE2-K轉運子底物的可能性較低。多替拉韋可增加依賴OCT2或MATE1進行排洩的藥物（多非利特、吡西卡尼、二甲雙胍）血漿濃度。在體外，多替拉韋可抑制基底外側腎臟轉運蛋白：有機陰離子轉運蛋白（OAT）1（IC50=2.12µM）和OAT3（IC50=1.97µM）。然而，多替拉韋對OAT底物替諾福韋和對氨基馬尿酸鹽的體內藥代動力學無顯著影響，因此，其透過抑制OAT轉運蛋白而導致藥物相互作用的可能性較低。2、其他藥物對於多替拉韋藥代動力學的影響：多替拉韋主要透過UGT1A1的代謝消除。多替拉韋也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物，因此誘導這些酶或轉運蛋白的藥物理論上可降低多替拉韋的血漿濃度並降低多替拉韋的療效。多替拉韋和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的藥物同時給藥可增加多替拉韋的血漿濃度。依非韋倫、依曲韋林、奈韋拉平、利福平、卡馬西平、和替拉那韋與利托那韋聯用，都顯著降低了多替拉韋的血漿濃度，因此需要把多替拉韋的劑量調整為50mg，每日兩次。依曲韋林的影響可被合併使用CYP3A4抑制劑洛匹那韋/利托那韋、達蘆那韋/利托那韋同時給藥減輕，且預計也可被合併使用阿扎那韋/利托那韋減輕。因此在與依曲韋林或者洛匹那韋/利托那韋、達蘆那韋/利托那韋或阿扎那韋/利托那韋同時給藥時無需調整多替拉韋的劑量。另一種誘導劑呋山那韋與利托那韋聯用可降低多替拉韋的血漿濃度，但是無需調整多替拉韋的劑量（見表2）。使用UGT1A1抑制劑阿扎那韋開展了藥物相互作用研究，沒有產生具有臨床意義的多替拉韋血漿濃度增加。替諾福韋、洛匹那韋/利托那韋、達蘆那韋/利托那韋、利匹韋林、波普瑞韋、替拉匹韋、潑尼松、利福布汀和奧美拉唑對多替拉韋的藥代動力學沒有或只有極小的影響，因此與這些藥物同時給藥時無需調整多替拉韋的劑量。

藥理作用

1、作用機制：多替拉韋透過與整合酶活性位點結合並阻礙HIV複製週期中關鍵的逆轉錄病毒脫氧核糖核酸（DNA）整合鏈轉移步驟而抑制HIV整合酶。使用純化HIV-1整合酶和預處理底物DNA的體外鏈轉移生物化學分析得到的IC50為2.7nM和12.6nM。在體外，多替拉韋從野生型整合酶-DNA複合體活性位點的解離速度較慢（t½71小時）。2、藥效學作用：在一項隨機、劑量範圍探索研究中，接受多替拉韋單藥治療的HIV-1感染受試者中，抗病毒活性迅速，具有劑量依賴性。多替拉韋2mg、10mg和50mg每日一次給藥後，HIV-1從基線到第11天的下降幅度分別為1.5、2.0和2.5log10。在50mg劑量組中，末次藥後，這種抗病毒應答可維持3至4天。

毒理作用

1、遺傳毒性：多替拉韋Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗和齧齒動物微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，多替拉韋劑量達1000mg/kg/天時未見對交配和生育力的影響。該劑量下的暴露量約為推薦劑量（50mg每天兩次）下人體暴露量的24倍。大鼠胚胎胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠於妊娠第6至17天經口給予多替拉韋，劑量達1000mg/kg/天，未見母體毒性、發育毒性或致畸作用（以AUC計，該劑量下的暴露量約為推薦劑量（50mg每天兩次）下人體暴露量的27倍）。兔胚胎胎仔發育毒性試驗中，妊娠兔於妊娠第6至18天經口給予多替拉韋，劑量達1000mg/kg/天，未見發育毒性或致畸作用（以AUC計，該劑量下的暴露量約為推薦劑量下（50mg每天兩次）人體暴露量的0.4倍）。劑量為1000mg/kg/天時，兔中可見母體毒性（攝食量下降，缺乏/無糞便/尿，體重增量減少）。3、致癌性：小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，小鼠中最高劑量為500mg/kg，大鼠為50mg/kg。最高劑量下，小鼠中未見藥物相關的腫瘤發生率增加，該劑量下的多替拉韋暴露量（AUC）約為推薦劑量（50mg每天兩次）下人體暴露量的14倍。最高劑量下，大鼠中未見藥物相關腫瘤的發生率增加，該劑量下雄性和雌性動物的多替拉韋暴露量（AUC）分別約為推薦劑量下（50mg每天兩次）人體暴露量的10倍和15倍。4、重複給藥毒性：在大鼠（達26周）和猴（達28周）中，當經口給藥產生的全身暴露量以AUC計分別約為推薦劑量（50mg每天兩次）下人體暴露量的21和0.82倍時，主要影響為胃腸不耐受或刺激。按體重50kg的受試者計，在相當於人推薦劑量按mg/kg計15倍時或按mg/m2計相當於人體劑量（50mg每天兩次）5倍時，猴出現胃腸不耐受。

藥代動力學

在健康和感染HIV的受試者中，多替拉韋的藥代動力學相似。多替拉韋的PK變異性為低至中度。在健康受試者I期研究中，AUC和Cmax的受試者間CVb%範圍約為20%至40%，Cτ為30%至65%。在HIV感染的受試者中，多替拉韋的受試者間PK變異性高於健康受試者。受試者內變異性（CVw%）低於受試者間變異性。1、吸收：口服給藥之後，多替拉韋被快速吸收，在片劑給藥之後，平均Tmax為2至3小時。多替拉韋的藥代動力學線性取決於劑量和劑型。一般而言，在片劑口服給藥之後，在2至100mg時，多替拉韋表現出非線性藥代動力學，血漿暴露水平的增加比例小於劑量增加比例；但是在25mg至50mg之間，多替拉韋的暴露水平與劑量成比例。飯前飯後服用多替拉韋均可。食物可增加多替拉韋的吸收程度並減慢吸收速率。多替拉韋的生物利用度取決於膳食含量：低、中和高脂肪膳食分別使多替拉韋的AUC（0-∞）增加33%、41%和66%，使Cmax增加46%，52%和67%，並將Tmax從空腹狀態下的2小時分別延長至3，4和5小時。這些增加不具有臨床意義。尚未確定多替拉韋的絕對生物利用度。2、分佈：基於體外資料，多替拉韋與人血漿蛋白高度結合（約99.3%）。表觀分佈容積估計值（在口服混懸液之後，Vd/F）為12.5L。多替拉韋與血漿蛋白的結合不受濃度影響。全血與血漿的藥物相關性放射性濃度比值在0.441至0.535之間，表明放射性與血細胞成分的結合程度極低。在健康受試者、中度肝損害受試者、重度腎損害受試者和HIV-1感染的患者血漿中，多替拉韋的遊離分數分別約為0.2至1.1%，0.4至0.5%，0.8至1.0%和0.5%。多替拉韋存在於腦脊髓液（CSF）中。在12例接受多替拉韋聯合阿巴卡韋/拉米夫定（3TC）方案16周的初治受試者中，CSF中的多替拉韋平均濃度在第2周和第16周分別為15.4ng/mL和12.6ng/mL，範圍為3.7至23.2ng/mL（與未結合的血漿濃度相當）。多替拉韋的CSF與血漿濃度比值範圍為0.11%至2.04%。CSF中的多替拉韋濃度超過IC50，支援CSFHIV-1RNA從基線到治療2周和16周之後的中位下降2.2log和3.4log（見【藥理毒理】藥效學）。多替拉韋存在於女性和男性的生殖道中。宮頸陰道液體、宮頸組織和陰道組織中，AUC為穩態時相應血漿AUC的6%至10%。精液和直腸組織中的AUC分別為穩態時相應血漿AUC的7%和17%。3、代謝：多替拉韋主要透過UGT1A1代謝，少量透過CYP3A代謝（在人體物質平衡研究中佔總給藥劑量的9.7%）。多替拉韋是血漿中的主要迴圈化合物；原型藥的腎臟消除率很低（<劑量的1%）。總口服劑量的53%以原型透過糞便排洩。尚不清楚是否這全部或部分是由未吸收的藥物或葡萄醛酸結合物的膽汁排洩所引起，葡萄糖醛酸結合物可在腸腔中進一步降解形成母體化合物。總口服劑量的31%透過尿液排洩，表現為多替拉韋的醚葡糖苷酸（總劑量的18.9%）、N-脫烷基化代謝物（總劑量的3.6%）和苄基碳氧化所形成的代謝物（總劑量的3.0%）。4、消除：多替拉韋的消除半衰期約為14小時，表觀清除率（CL/F）為0.56L/小時。5、特殊患者人群：（1）兒童：在23例12至18歲、接受過抗逆轉錄病毒治療、感染HIV-1的兒童和青少年中開展了一項兒科研究，對10例兒童開展了多替拉韋的藥代動力學評價，結果顯示在接受多替拉韋50mg每日一次給藥的兒童受試者中，多替拉韋暴露水平與在接受多替拉韋50mg每日一次給藥的成人相當。（2）老年患者：使用感染HIV-1的成人資料開展了多替拉韋群體藥代動力學分析，結果顯示年齡對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。在>65歲的受試者中，多替拉韋的藥代動力學資料有限。（3）腎損害：多替拉韋的次要消除途徑為原藥形式經腎臟清除。在重度腎損害（CrCl<30mL/分）受試者的多替拉韋藥代動力學研究中，沒有觀察到重度腎損害（CrCl<30mL/分）受試者和對應健康受試者之間的藥代動力學差異有臨床意義。腎損害患者不需要調整劑量。尚無關於透析患者的研究，但預計暴露水平無差異。（4）肝損害：多替拉韋主要透過肝臟代謝和消除。在一項比較8例中度肝損害（Child-PughB類）與8例對應健康成人對照的研究中，在兩組之間，多替拉韋50mg單次給藥的暴露水平相似。輕度至中度肝損害的患者不需要調整劑量。尚未研究重度肝損害對多替拉韋藥代動力學的影響。（5）藥物代謝酶的多型性：尚無證據顯示常見的藥物代謝酶多型性對多替拉韋藥代動力學的改變會達到具有臨床意義的程度。使用健康受試者臨床研究採集的藥物基因組學樣本開展了一項薈萃分析，與攜帶UGT1A1正常代謝基因型的受試者相比（n=41），在攜帶多替拉韋弱代謝基因型的受試者中（n=7），多替拉韋的清除率低32%，AUC升高46%。CYP3A4、CYP3A5和NR1I2的多型性與多替拉韋的藥代動力學差異無關。（6）性別：基於健康受試者研究（男性n=17，女性n=24）中所獲得的資料，在健康女性受試者中，多替拉韋暴露水平稍高於男性（-20%）。使用來自2b期和3期成人試驗的彙總藥代動力學資料開展了群體PK分析，結果顯示性別對多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。（7）種族：使用來自IIb期和III期成人試驗的彙總藥代動力學資料開展了群體PK分析，結果顯示種族對於多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。日本受試者單次口服多替拉韋后，藥代動力學與西方（美國）受試者中觀察到的結果相似。（8）合併感染乙肝或丙肝：群體藥代動力學分析顯示，合併感染丙肝對於多替拉韋暴露水平的影響沒有臨床意義。關於合併感染乙肝的受試者，資料有限。

貯藏方法

密封，30℃以下儲存。

有效期

24個月