利妥昔單抗 - 西藥

利妥昔单抗,西药名。常用剂型为注射剂。为抗肿瘤药。用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗;先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,患者应与化疗联合使用;CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗8个周期联合治疗。

成分

本品主要活性成分為重組利妥昔單抗。

性狀

利妥昔單抗注射液:澄清至乳光,無色至淡黃色液體。

適應症

1、復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤(國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤)的治療。2、先前未經治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤,患者應與化療聯合使用。3、CD20陽性瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)應與標準CHOP化療(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、強的松)8個週期聯合治療。

規格

利妥昔單抗注射液:100mg/10ml;500mg/50ml。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。利妥昔單抗注射液:1、用法和使用說明:(1)在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗,置於無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中,稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合並避免產生泡沫。由於本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌製劑,必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微粒或變色。(2)利妥昔單抗稀釋後透過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注,適用於不臥床患者的治療。(3)利妥昔單抗的治療應在具有完備復甦裝置的病區內進行,並在有經驗的腫瘤醫師或血液科醫師的直接監督下進行。對出現呼吸系統症狀或低血壓的患者至少監護24小時。每名患者均應被嚴密監護,監測是否發生細胞因子釋放綜合徵。對出現嚴重反應的患者,特別是有嚴重呼吸困難,支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止滴注。還應該評估患者是否出現腫瘤溶解綜合徵,例如可以進行適當的實驗室檢查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查。所有的症狀消失和實驗室檢查恢復正常後才能繼續滴注,此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發生相同的嚴重不良反應,應考慮停藥。(4)利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注,製備好的注射液也不能用於靜脈推注。2、濾泡性非霍奇金淋巴瘤:每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮痛藥(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)。還應該預先使用糖皮質激素,尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。(1)初始治療:作為成年病人的單一治療藥,推薦劑量為375mg/m2BSA(體表面積),靜脈給入,每週一次,22天的療程內共給藥4次。結合CVP方案化療時,利妥昔單抗的推薦劑量是375mg/m2BSA,連續8個週期(21天/週期)。每次先口服皮質類固醇,然後在化療週期的第1天給藥。(2)復發後的再治療:首次治療後復發的患者,再治療的劑量是375mg/m2BSA,靜脈滴注4周,每週一次。3、瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤:每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮痛藥(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)。還應該預先使用糖皮質激素,尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。利妥昔單抗應與CHOP化療聯合使用。推薦劑量為375mg/m2BSA,每個化療週期的第一天使用。化療的其它組分應在利妥昔單抗應用後使用。(1)初次滴注:推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60分鐘過後,可每30分鐘增加50mg/h,直至最大速度400mg/h。(2)以後的滴注:利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h,每30分鐘增加100mg/h,直至最大速度400mg/h。(3)治療期間的劑量調整:不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時,標準化療藥劑量可以減少。

臨床應用及指南

1、李榮、劉海燕、李鑫、徐秀月透過進行利妥昔單抗注射液聯合CHOP化療方案治療惡性淋巴瘤的療效及對TNF-α、PDGF-BB的影響研究,得出結論利妥昔單抗注射液聯合CHOP化療方案治療惡性淋巴瘤,臨床治療效果顯著且安全性高,能夠降低血清TNF-α與PDGF-BB水平,繼而發揮作用,具有臨床應用價值。(臨床和實驗醫學雜誌,2018,17(24):2620-2623.)2、盛薇薇、邵鈺透過進行利妥昔單抗注射液聯合GDP化療方案對非霍奇金淋巴瘤患者療效及免疫功能的影響研究,得出結論利妥昔單抗注射液聯合GDP化療方案治療NHL,效果確切,可有效保護患者免疫功能,顯著下調血清TK-1、VEGF水平,且不增加不良反應發生率,具有一定的臨床應用價值。(中國醫藥導報,2018,15(35):98-101.)3、王曉健、劉小丹、邱曉暉透過進行利妥昔單抗注射液聯合化療治療B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的臨床效果研究,得出結論利妥昔單抗注射液聯合化療治療B細胞非霍奇金淋巴瘤患者效果明顯,優於常規化療,不良反應無明顯加重,安全有效。(醫療裝備,2018,31(17):111-112.)

不良反應

1、感染:利妥昔單抗注射液常引起細菌和病毒感染,如敗血症、肺炎、呼吸道感染、發熱性感染等。2、血液和淋巴系統異常:部分患者出現貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少症、白細胞減少症等,可在血液檢查中發現。3、代謝紊亂和營養不良:包括高血糖、體重減輕、面部水腫、低鈣血癥等。4、神經系統異常:表現為感覺異常、感覺遲鈍、精神激動、失眠、頭暈、焦慮等。5、眼、耳異常:部分患者出現耳鳴、耳痛、異常流淚、結膜炎等。6、心臟疾病:利妥昔單抗注射液可能導致心肌梗死、心律失常、房顫、心動過速等。7、胃腸道異常:部分患者出現嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、消化不良、食慾不振等,甚至出現吞嚥困難、咽喉刺激、腹部膨脹等。8、面板反應:表現為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、多汗等。9、全身性反應:表現為發熱、寒戰、虛弱、頭痛、面部潮紅、不適感等。10、其他不良反應:還可能引起血管性水腫、抑鬱、給藥部位疼痛、肌肉痛等。

禁忌

1、非霍奇金淋巴瘤患者:已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗。2、類風溼性關節炎患者:(1)對處方中活性成分或任何輔料過敏者禁用。(2)嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損害(如低γ球蛋白血癥,CD4或CD8細胞計數嚴重下降)的患者不應使用利妥昔單抗治療。(3)同樣,嚴重心衰(NYHA分類IV)患者不應使用利妥昔單抗治療。(4)妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯合用藥。

注意事項

1、非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者:(1)輸注相關反應:①利妥昔單抗可以引起輸注反應,可能與細胞因子和/或其它化學介質的釋放有關。在臨床上,可能無法區別嚴重的輸注反應與過敏反應或細胞因子釋放綜合徵。②在上市後的使用中,曾有報道致命的嚴重輸注反應。嚴重輸注反應通常出現在利妥昔單抗輸注開始後的30分鐘-2個小時之內,其特徵為肺部事件的發生,在某些病例中除了出現發熱、畏寒、寒戰、低血壓、風疹、血管精經性水腫以及其它症狀以外,還可能發生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合徵症狀。具有高腫瘤負荷或者外周血惡性細胞數目較高的患者,例如CLL和套細胞淋巴瘤患者,發生嚴重的輸注反應的風險可能更大。在中止輸注以後,這些症狀一般都是可以逆轉的。建議採用苯海拉明和對乙醯氨基酚對輸注症狀進行治療。此外,還可以採用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進行治療。在大部分病例中,當症狀完全緩解以後,可以減慢50%的速度重新開始輸注治療(例如從100mg/h降低到50mg/h)。大部分發生非致命性輸注反應的患者都能完成整個療程的利妥昔單抗治療。症狀和體徵完全緩解後,患者繼續接受治療很少再次出現嚴重輸注相關反應。已有報道靜脈給予患者蛋白質後發生過敏反應和其他超敏反應。發生利妥昔單抗相關的超敏反應時,應當立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質激素。外周血惡性腫瘤細胞數目高(>25x109/L)或腫瘤負荷較高的患者,如CLL和套細胞淋巴瘤患者,發生嚴重輸注相關反應的風險相對較高,應特別謹慎處置。首次進行輸注時應對患者進行密切觀察。該類患者首次輸注時應考慮是否需減慢輸注速度,或者在第一個治療週期中將一次給藥劑量分為兩份,在兩天內完成給藥。如果淋巴細胞數目仍然大於25x109/L,則在後續的治療週期中仍應按此方式給藥。③超敏反應/速發過敏性反應:已有報道靜脈給予患者蛋白質後發生速發過敏反應和其他超敏反應。發生利妥昔單抗相關的超敏反應時,應當立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質激素。(2)肺部事件:肺部事件包括組織缺氧、肺浸潤和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能繼發於嚴重的支氣管痙攣和呼吸困難。在某些病例中,症狀可能隨著時間的推移而加重,在另外一些病例中,初期有所改善以後,隨之而來的是臨床狀況的惡化。因此,對於發生肺部事件或者其它嚴重輸注症狀的患者應該密切監視,直到其症狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者愈後不良的風險較大,醫生在治療中應該倍加小心。在胸部X-光片上可以觀察到,發生急性呼吸衰竭時,可能伴發肺間質浸潤性病變或者水腫。此症狀一般出現在第一次輸注開始後的1或2個小時之內。對於發生嚴重肺部事件的患者應該立即中止輸注,並且對其進行積極的對症治療。(3)快速的腫瘤溶解:利妥昔單抗可以介導良性和惡性CD20陽性細胞發生快速溶解。有報道在外周血惡性淋巴細胞數目高的患者中觀察到與腫瘤溶解綜合徵(TLS)相一致的體徵和症狀(例如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、高磷酸酯酶血癥、急性腎衰竭、LDH水平升高)。對於高危患者(例如:高腫瘤負荷或外周血惡性細胞數目高(>25x109/L)的患者,例如CLL和套細胞淋巴瘤患者),應該考慮到TLS的預防問題。採用利妥昔單抗後,應該對這些患者進行密切的和適當的實驗室監測。對於發生快速腫瘤溶解體徵和症狀的患者,應該給予適當的醫學治療。在部分病例中,對體徵和症狀進行治療並且完全緩解以後,在同時採用TLS預防治療的情況下,可以繼續給予利妥昔單抗治療。應該在復甦裝置齊全且即時可用的環境中,而且在經驗豐富的腫瘤學/血液學醫生的密切監視下對患者進行利妥昔單抗輸注治療。(4)心血管:因為在利妥昔單抗輸注過程中可能會發生低血壓,所以在進行利妥昔單抗輸注之前12小時以及輸注過程中,應該考慮停用抗高血壓藥物。在採用利妥昔單抗治療的患者中,曾經發生過心絞痛或者心律失常等事件,例如心房撲動和纖顫,心力衰竭或心肌梗死。因此,對於具有心臟病史的患者應該進行密切的監測。(5)血細胞計數檢測:①雖然利妥昔單抗在單一治療中不具有骨髓抑制性,但是在考慮將利妥昔單抗用於嗜中性粒細胞計數<1.5x109/L和/或血小板計數<75x109/L的患者的治療時,應該慎重,因為在此類患者中積累的臨床經驗有限。利妥昔單抗已經被應用於自體骨髓移植和其他可能具有骨髓功能減弱風險的人群中,並沒有產生骨髓毒性。②在採用利妥昔單抗作為單一治療的過程中,應該考慮到定期檢查全血細胞計數,包括血小板計數在內的必要性。將利妥昔單抗與CHOP或CVP化療相結合時,應該根據醫療實踐的常規,定期進行全血細胞計數檢查。(6)感染:利妥昔單抗不得用於治療同時患有嚴重活動性感染的患者。(7)乙型肝炎病毒感染:在服用利妥昔單抗的研究物件中,一些病例報告了包括暴發型肝炎在內的乙型肝炎病毒(HBV)再啟用(有些情況是致命的),儘管大部分研究物件同時還暴露於細胞毒化療。潛在的疾病狀態和細胞毒化療與報告事件混雜在一起。對於乙型肝炎高危患者而言,在開始利妥昔單抗治療前應考慮進行乙型肝炎病毒(HBV)篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療後幾個月內,應密切監測活動性HBV感染的臨床體徵和實驗室指標。(8)進行性多發性腦白質病:在臨床應用中,利妥昔單抗用於非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者的治療時發生進行性多發性腦白質病(PML)。大多數患者是在使用化療藥物的同時聯合使用利妥昔單抗,或作為造血幹細胞移植過程中的治療。故醫生在治療非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者時,對報告有精經學症狀的患者鑑別診斷時應考慮到PML,視臨床需要諮詢精經科醫生。(9)免疫接種:還沒有對採用利妥昔單抗治療以後,免疫接種活病毒疫苗的安全性進行過研究。不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種,但對非活疫苗的應答率可能會下降。在一項非隨機臨床研究中,接受利妥昔單抗單藥治療的復發低度惡性NHL患者與未接受治療的對照組健康志願者相比,對使用破傷風回憶抗原和鑰孔戚血藍素(KLH)新抗原進行的免疫接種的應答率較低,分別為16%vs81%和4%vs69%(按抗體滴度提高2倍以上進行評估)。患者在治療前對多種抗原(肺炎鏈球菌、A型流感、腮腺炎、風疹和水痘)產生的抗體滴度均值在使用利妥昔單抗治療後至少能維持6個月。2、類風溼性關節炎(RA)、血管炎肉芽腫(韋格納)(GPA)和顯微鏡下多血管炎(MPA):除了類風溼性關節炎和ANCA相關性血管炎,美羅華/利妥昔單抗用於治療自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明確。(1)輸注相關的反應:利妥昔單抗/美羅華相關的輸注反應,可能與細胞因子和/或其它化學介質釋放有關。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮痛藥和抗組胺藥。對於RA患者,為減少輸注相關反應的頻率和嚴重性,每次輸注利妥昔單抗前應該預先使用糖皮質激素。對於RA患者,大部分臨床試驗中所報告的輸注相關反應都為輕度至中度。上市後使用中,有報告了致死的嚴重輸注相關反應。對既往有心臟疾病和先前有心肺不良反應的患者進行密切監控。最常見的症狀包括頭痛、瘙癢、咽喉刺激、面紅、皮疹、蕁麻疹、高血壓和發熱。一般而言,任何治療週期中,第一次輸注時輸注相關反應的發生率高於第二次輸注。與首次輸注相比,隨後給予美羅華/利妥昔單抗,患者能更好的耐受。少於1%的患者會出現嚴重輸注相關反應,其中大部分發生在首個治療週期的第一次輸注期間。當減慢或中斷利妥昔單抗輸注時或予以退熱藥、抗組胺藥所報告的反應一般可消退,、個別病例如需要可給予吸氧、靜脈給予鹽水溶液或支氣管擴張藥和皮質類固醇。根據輸注相關反應的嚴重程度和所需的干預治療,暫時或永久停止利妥昔單抗的治療。大多數情況下,當症狀和體徵完全消退後可透過降低50%輸注速率(如從100mg/h降低至50mg/h)繼續進行輸注。已報道患者靜脈給予蛋白質開始、期間和之後發生了過敏反應和其它超敏反應。應準備用於治療超敏反應的藥物(如腎上腺素、抗組胺藥和皮質類固醇)以便迅速用於利妥昔單抗輸注期間發生的過敏反應事件。臨床試驗中AAV患者的輸注相關反應,與在RA患者中觀察到的相近。對於AAV患者,利妥昔單抗聯合高劑量糖皮質激素治療,可能減少這類事件的發生率和嚴重程度。(2)心血管:利妥昔單抗輸注期間可能發生低血壓,因此在利妥昔單抗輸注的12小時裡不應使用降壓藥。非霍奇金淋巴瘤患者給藥利妥昔單抗可出現原有的缺血性心臟病加重並引起諸如心絞痛、心肌梗死、房顫、室顫和心房撲動症狀。因此,有心臟病史的患者在開始使用利妥昔單抗治療前應考慮由輸注反應引起的心血管併發症的風險,並在利妥昔單抗給藥期間對這樣的患者進行密切監察。(3)感染:使用利妥昔單抗治療可能增加感染的風險。活動性感染或免疫應答嚴重損害(如CD4或CD8細胞計數嚴重下降)的患者不應使用利妥昔單抗。有複發性或慢性感染史、或有易引起嚴重感染的基礎病的患者應慎用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗治療後發生感染的患者應立即進行研究,並進行適當的治療。在接受美羅華/利妥昔單抗治療的RA和AAV患者中,已報道有乙型肝炎復發的病例。(4)進行性多灶性腦白質病:利妥昔單抗應用於自身免疫疾病包括類風溼性關節炎時,有報道出現嚴重的進行性多灶性腦白質病(PML)。所報道的病例中有幾例,但非全部具有潛在的與PML有關的危險因素,包括潛在的疾病和接受長期的免疫抑制治療或化療。在未經利妥昔單抗治療的自身免疫疾病患者中也有PML發生的報道。醫生在治療自身免疫疾病患者時,對報告有精經學症狀的患者鑑別診斷時應考慮到PML,視臨床需要諮詢精經科醫生。(5)免疫:①對利妥昔單抗治療後免疫接種活病毒疫苗的安全性尚未研究。對於使用利妥昔單抗或者外周B細胞衰竭的患者,不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種,但對非活疫苗的應答率可能會下降。②對於RA患者,在使用利妥昔單抗治療前,醫生應對患者的免疫狀況進行審查,並遵守現行版免疫指導原則。應在第一次給藥利妥昔單抗前至少4周進行免疫接種。③在一項隨機臨床研究中,接受利妥昔單抗聯合甲氨蝶呤治療的類風溼性關節炎患者與只接受甲氨蝶呤治療的類風溼性關節炎患者相比,對破傷風回憶抗原的應答率相近(39%vs42%),對肺炎球菌多糖疫苗的應答率(對至少兩個肺炎球菌抗體血清亞型的應答率為43%vs82%)和KLH新抗原的應答率(47%vs93%)較低,患者在接受了首劑利妥昔單抗治療後至少6個月被接種了這些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔單抗治療時接種非活疫苗,那麼接種必須在下一個療程的利妥昔單抗治療開始至少4周前完成。④從總體使用經驗上看,RA患者中,在使用利妥昔單抗重複治療超過一年以後,對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風疹、水痘和破傷風毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。(6)甲氨蝶呤(MTX)初始治療的RA患者:由於良好的利益-風險關係尚未確立,利妥昔單抗不建議用於甲氨蝶呤初始治療的患者。3、不相容性:未觀察到利妥昔單抗與聚氯乙烯或聚乙烯袋或輸液器之間的不相容性。4、對駕駛和操作機器能力的影響:未知利妥昔單抗是否損害駕駛和操作機器的能力,儘管藥理學特性和迄今為止報告的不良反應中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸注反應預先給藥(抗組胺藥),應牢記這些輸注反應的治療。輸注反應後,狀態穩定後患者方可駕駛或操作機器。

藥物相互作用

1、目前,有關利妥昔單抗與其他藥物可能發生的相互作用的資料十分有限。2、類風溼性關節炎患者合用利妥昔單抗和甲氨蝶呤時,利妥昔單抗的藥代動力學不會受到甲氨蝶呤的影響。3、慢性淋巴細胞性白血病患者合用利妥昔單抗和氟達拉濱或環磷醯胺時,利妥昔單抗未顯示對氟達拉濱或環磷醯胺的藥代動力產生影響;而且,氟達拉濱和環磷醯胺也不會對利妥昔單抗的藥代動力學產生明顯的影響。4、具有人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)效價的患者在使用其它診斷或治療性單克隆抗體治療時可能發生過敏或超敏反應。5、在類風溼性關節炎臨床試驗中,有373例接受利妥昔單抗治療的患者使用其他緩解疾病的抗風溼性藥物(DMARD)進行了後續治療,其中240人接受了生物類DMARD的治療。患者在接受利妥昔單抗治療時(在接受生物類DMARD的治療前),嚴重感染的發生率為6.1/100人·年,而接受過生物類DMARD治療後的嚴重感染的發生率為4.9/100人年。

藥物過量

人體中尚未進行利妥昔單抗過量的臨床試驗。利妥昔單抗單次給藥超過1000mg尚未在對照臨床試驗中研究。迄今為止,最高試驗劑量為5g,用於在患有慢性淋巴細胞性白血病的病人。未發現其它的安全性訊號。一旦病人出現過量用藥,必須立即停藥或減少劑量,並且對其進行密切監測。應該考慮到定期監測血細胞計數的必要性,當病人處在B細胞耗竭狀態時,還要考慮到感染的風險可能加大。

藥理作用

1、利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體,能特異性地與跨膜抗原CD20結合。CD20抗原位於前B和成熟B淋巴細胞的表面,而造血幹細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20。抗原抗體結合後,CD20不會發生內在化,或從細胞膜上脫落進入周圍的環境。CD20不以遊離抗原的形式在血漿中迴圈,因此不可能與抗體競爭性結合。2、利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合後,啟動介導B細胞溶解的免疫反應。B細胞溶解的可能機制包括:補體依賴的細胞毒作用(CDC),抗體依賴細胞的細胞毒作用(ADCC)。第一次輸注利妥昔單抗後,外周B淋巴細胞計數明顯下降,低於正常水平,6個月後開始恢復,治療完成後通常12個月之內恢復正常,儘管某些患者可能需要時間更長。在患有類風溼性關節炎的病人中,外周血中B細胞耗竭的持續時間各不相同。大多數病人在B細胞完全恢復之前已經接受了再治療。3、在67例接受人抗小鼠抗體(HAMA)評價的病人中,所有患者的評價結果均為陰性。在356例接受人抗嵌合抗體(HACA)評價的非何傑金氏淋巴瘤病人中,有4例病人(1.1%)的評價結果為陽性。4、體外實驗顯示,利妥昔單抗可以使耐藥的人B淋巴瘤細胞株對某些化療藥物細胞毒作用的敏感性增強。

藥代動力學

1、非霍奇金淋巴瘤:(1)298例接受單劑或多劑利妥昔單抗、單藥或與CHOP聯合治療的NHL患者的群體藥代動力學分析結果顯示,非特異性清除率(CL1)、可能受B細胞或腫瘤負荷影響的特異性清除率(CL2)以及中央室分佈容積(V1)的典型人群估計值分別為0.14L/day、0.59L/day和2.7L。利妥昔單抗的中位終末消除半衰期估計值為22天(範圍:6.1天至52天)。161例接受375mg/m2靜脈輸注4周的患者資料顯示,患者基線CD-19陽性細胞計數和可測量腫瘤病灶大小會一定程度影響利妥昔單抗的CL2變化。CD-19陽性細胞計數高或腫瘤病灶多的患者CL2較高。但是,在對CD-19陽性細胞計數和腫瘤病灶大小進行校正後,CL2的個體差異仍然較大。V1值隨體表面積(BSA)和CHOP治療方案發生變化。受BSA範圍(1.53至2.32m2)以及伴隨的CHOP治療方案影響的V1變異(27.1%和19.0%)相對較小。年齡、性別、種族和WHO體能狀況對利妥昔單抗的藥代動力學引數沒有影響。該分析結果顯示按照任一檢驗協變數調整利妥昔單抗劑量並未明顯減低其藥代動力學變異性。(2)203例首次接受利妥昔單抗治療的NHL患者,接受利妥昔單抗375mg/m2每週靜脈輸注給藥,連續4周。第4次輸注後的平均Cmax為486µg/mL(範圍77.5至996.6µg/mL)。利妥昔單抗的峰谷血清水平與血液CD-19陽性B細胞計數和腫瘤負荷基線值負相關。和無緩解者相比,緩解患者的中位穩定狀態血清水平相對較高。國際的工作分類法(IWF)的B、C和D亞型患者的血清水平高於A亞型者。(3)在完成末次治療後3-6個月時,仍可在患者血清中檢測到利妥昔單抗。(4)37例NHL患者接受利妥昔單抗375mg/m2每週靜脈輸注,共8周。平均Cmax值隨著利妥昔單抗連續輸注而增加,平均Cmax值從首次輸注利妥昔單抗後的平均243µg/mL(範圍16–582µg/mL)上升到第八週的550µg/mL(範圍:171-1177µg/mL)。(5)6次375mg/m2利妥昔單抗聯合6個療程CHOP方案化療,利妥昔單抗藥代動力學特徵與利妥昔單抗單藥相似。2、類風溼性關節炎:(1)按2周間隔2次靜脈輸注1000mg利妥昔單抗後,平均終末半衰期為20.8天(範圍8.58-35.9天),平均系統清除率為0.23L/day(範圍0.091-0.67L/day),平均穩態分佈容積為4.6L(範圍1.7-7.51L)。根據相同資料進行的群體藥代動力學分析表明系統清除率和半衰期相似,分別為0.26L/天和20.4天。群體藥代動力學分析發現,體表面積和性別是解釋藥代動力學引數的個體間差異最重要的協變數。按體表面積調整後發現男性患者比女性患者有較大的分佈容積且消除迅速。性別相關的藥代動力學差異沒有臨床意義,不需要調整給藥劑量。在4項研究中,第1天和第15天靜脈輸注利妥昔單抗(500mg組或1000mg組)後,評估利妥昔單抗的藥代動力學。在這些有限劑量範圍的研究中,利妥昔單抗的藥代動力學引數隨劑量變化成比例變化。首次輸注後,血清利妥昔單抗的平均最大濃度(Cmax)範圍是157到171mg/mL(2×500mg劑量組)和298到341mg/mL(2×1000mg劑量組)。第2次輸注後,平均最大濃度(Cmax)範圍是183到198mg/mL(2×500mg劑量組)和355到404mg/mL(2×1000mg劑量組)。平均終末消除半衰期是15到16.5天(2×500mg劑量組)和17到21天(2×1000mg劑量組)。與第1次輸注時相比,第2次輸注時的平均最大濃度(Cmax)升高了16%到19%。(2)在第2個治療週期,2次給予四個劑量的500mg和1000mg的利妥昔單抗後評價利妥昔單抗的藥代動力學。首次輸注後,血清利妥昔單抗的平均最大濃度(Cmax)範圍是170到175mg/mL(2×500mg劑量組)和317到370mg/mL(2×1000mg劑量組)。第2次輸注後,平均最大濃度(Cmax)是207mg/mL(2×500mg劑量組)和377到386mg/mL(2×1000mg劑量組)。第2個週期的第2次輸注後,平均終末消除半衰期是19天(2×500mg劑量組)和21到22天(2×1000mg劑量組)。兩個治療週期中,利妥昔單抗的PK引數相似。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

30個月

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