雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片 - 西藥

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，西药名。为孕激素和雌激素的复方制剂。用于自然或术后绝经所致的围绝经期综合征。

成分

本品為複方製劑，其組分為雌二醇，地屈孕酮。

性狀

1、雌二醇片：本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。2、雌二醇地屈孕酮片：本品為灰色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

適應症

本品用於自然或術後絕經所致的圍絕經期綜合徵。

規格

白色片為雌二醇片1mg；灰色片為雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）。

用法用量

1、每日口服1片，每28天為一個療程。前14天，每日口服1片白色片（內含雌二醇1mg），後14天，每日口服1片灰色片（內含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）。2、一個療程28天結束後，應於第29天起繼續開始下一個療程。患者應按照包裝上標明的次序每日口服1片。應不間斷的持續服藥。3、在起始治療和持續治療絕經相關症狀時，應在最短療程內使用最低有效劑量。4、通常治療應從雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝1/10（雌二醇片含雌二醇1mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）開始。根據臨床療效，劑量隨後可視個體需要而調整。如與雌激素不足相關的不適被改善時，可增加劑量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝2/10。（雌二醇片含雌二醇2mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg）。或遵醫囑。

臨床應用及指南

劉桂娟等透過阿司匹林腸溶片聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝改善薄型子宮內膜的臨床研究，得出結論阿司匹林腸溶片聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝能夠顯著增加薄型子宮內膜患者的子宮內膜厚度，改善子宮血流情況，增加妊娠率，具有一定的臨床推廣應用價值。（現代藥物與臨床，2016，31(09):1491-1494.）

不良反應

1、在臨床研究期間報告了以下藥物不良反應（ADR）。至少兩名患者發生的ADR予以考慮。（常見>1/100，1/1000，1/10000，<1/1000；十分罕見<1/10000，包括個案報道。）（1）感染和寄生蟲病：偶見膀胱炎樣症狀，陰道念珠菌病。（2）新生物良性，惡性：偶見平滑肌瘤增大。（3）血液和淋巴系統疾病：十分罕見溶血性貧。（4）免疫系統疾病：十分罕見過敏。（5）中樞神經系統疾病：常見頭痛，偏頭痛；偶見頭暈；十分罕見舞蹈病。（6）眼病：罕見不能耐受接觸鏡（隱形眼鏡），角膜曲率變陡。（7）心臟疾病：十分罕見心肌梗塞。（8）脈管性疾病：偶見高血壓，外周血管病，靜脈曲張，靜脈血栓栓塞。（9）胃腸道疾病：常見噁心，腹痛，胃腸脹氣；偶見消化不良；十分罕見嘔吐。（10）肝膽疾病：偶見膽囊疾病；罕見肝功能改變，有時伴乏力或不適，黃疸和腹痛。（11）面板和皮下組織疾病：偶見過敏性面板反應，皮疹，風疹，瘙癢；十分罕見黃褐斑或黑斑，可能停藥後持續存在，多形性紅斑，結節性紅斑，紫癜，神經性水腫。（12）肌肉骨骼和結締組織疾病：常見腿部痛性痙攣；偶見背部疼痛。（13）生殖系統、性器官和乳房疾病：常見乳房疼痛/脹痛，突破性出血和少量出血，盆腔疼痛；偶見宮頸分泌物性狀和量發生變化，痛經，月經過多，子宮出血；罕見乳房增大，經前期綜合徵樣症狀。（14）先天性和家族性/遺傳性疾病：常見乏力；偶見周圍性水腫。（15）需調查者：常見體重增加/減少。2、乳腺癌：大量流行病學研究和一項隨機安慰劑對照試驗，即婦女健康倡議（Women'sHealthInitiative，WHI）發現：正在或最近使用HRT療法的患者，乳腺癌總體風險隨HRT治療年數的延長而增加。3、子宮內膜癌：留有完整子宮的女性患子宮內膜增生過長和子宮內膜癌的風險隨使用不加孕激素的雌激素治療時間的延長而增加。根據流行病學研究的資料，50-65歲不使用HRT療法的女性，子宮內膜癌最佳風險估計值約為5例/1000人。不加孕激素的雌激素使用者患子宮內膜癌的風險取決於治療時間和雌激素劑量而比不使用HRT療法者大2-12倍不等。單一雌激素療法中新增孕激素後能大大降低所增加的風險。4、靜脈血栓栓塞：即腿部或盆腔的深靜脈血栓和肺栓塞，在激素替代療法使用者中較不使用HRT療法者更常見。5、與雌激素/孕激素治療有關的其它不良反應：（1）良性、惡性和原因不明的新生物：激素依賴性良性和惡性新生物，如子宮內膜癌。激素依賴性腫瘤（如：腦膜瘤）體積增大。（2）免疫系統疾病：系統性紅斑狼瘡。（3）代謝性疾病：高甘油三酯血癥。（4）神經系統疾病：痴呆或癲癇可能。（5）血管病：靜脈血栓栓塞，動脈血栓栓塞，詳見【禁忌】和【注意事項】。（6）胃腸道疾病：胰腺炎（患有糖尿病高甘油三酯血癥的女性患者）。（7）調查：全身性增加甲狀腺激素水平。

禁忌

已知對本品活性組分或任何賦形劑過敏。1、患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史。2、已知或疑有其它激素依賴性腫瘤（如子宮內膜癌）。3、原因不明的陰道出血。4、未治療的子宮內膜增生過長。5、有特發性靜脈血栓栓塞（深靜脈栓塞，肺栓塞）史。6、活動性或近期動脈血栓栓塞性疾病（如心絞痛、心肌梗塞）。7、急性肝病或肝功能指標未能恢復正常的肝臟病史。8、卟啉症。9、已知或可疑妊娠。

注意事項

1、只有當絕經相關症狀對生活質量有不利影響時才能開始HRT治療。對所有病例都應進行至少每年1次的風險和收益仔細評估，並且只有在收益超過風險時才能繼續使用HRT。2、體檢/隨訪：在開始或重新使用HRT療法前，應全面調查個人或家族病史，同時結合HRT療法的禁忌症和使用注意事項來指導體檢（包括盆腔和乳房）。在治療期間建議根據婦女個體情況進行相應次數和內容的定期體檢。應教育婦女將其乳房變化報告給醫生或護士。檢查專案，包括乳房X線檢查，應按照現行認可的篩查慣例並隨臨床上個體需要而調整。3、需監護的疾病：若正患有下列任何一種疾病，或以前出現過，和/或妊娠期間或在既往激素治療時病情加重者，該患者應被密切監護。必須考慮到這些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝治療期間復發或加重，尤其是：（1）子宮肌瘤或子宮內膜異位症。（2）血栓栓塞史或有相關危險因子（見下）。（3）有雌激素依賴性腫瘤的危險因子，如乳癌1級遺傳。（4）高血壓。（5）肝臟疾病（如肝臟腺瘤）。（6）糖尿病伴或不伴血管病變。（7）膽石症。（8）偏頭痛或（重度）頭痛。（9）系統性紅斑狼瘡。（10）子宮內膜增生過長史（見下）。（11）癲癇。（12）哮喘。（13）耳硬化症。4、立即終止治療的原因：如治療中發現禁忌症以及出現下列情況時應停止治療。（1）黃疸或肝功能惡化。（2）血壓顯著升高。（3）新發偏頭痛型頭痛。（4）妊娠。5、子宮內膜增生過長：（1）長期單一使用雌激素使子宮內膜增生過長和子宮內膜癌的風險增高（見【不良反應】）。非子宮切除的女性，每個週期至少加用12天的孕激素能大大降低此風險。（2）在中國註冊臨床試驗中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片複合包裝2/10組中見1例單純性子宮內膜增生過長（1/61例），對照組中（結合雌激素0.625mg+醋酸甲羥孕酮2mg）見1例單純性子宮內膜增生過長（1/60例）。6、出血型別：治療初始的幾個月內可能出現突破性出血和點滴樣出血。若突破性出血或點滴樣出血在治療一段時間後才發生，或治療停止後仍持續存在，則應調查出血原因，可包括子宮內膜活檢以排除子宮內膜惡變。7、乳腺癌：（1）一項隨機安慰劑對照試驗，即女性健康倡議（Women'sHealthInitiative，WHI），和多個流行病學研究，包括百萬婦女研究（MillionWomenStudy，MWS），都已報道了多年使用雌激素，雌激素-孕激素聯合或替勃龍作為HRT療法的女性被診斷為乳腺癌的風險增高（見【不良反應】）。（2）所有的HRT療法，在開始使用的幾年裡，患者乳腺癌的額外風險會變得明顯並隨治療時間延長而升高，但在停止治療後幾年內（最多5年）會回覆至基線水平。（3）MWS發現，結合型雌激素（CEE）或雌二醇（E2）在序貫聯合或持續聯合任何一種孕激素後均使患者的乳腺癌相對風險度變大，且不同給藥途徑間未見差異。（4）WHI研究中，乳腺癌的發生與所使用的連續聯合使用結合型雌激素和醋酸甲羥孕酮（CEE+MPA）相關，與安慰劑組相比，這些乳腺癌體積稍有增大且更常有區域性淋巴結轉移。HRT，特別是雌激素-孕激素聯合治療，會增加乳房X線檢查的影像密度而可能不利於乳腺癌的放射性檢測。8、靜脈血栓栓塞：HRT療法與發生靜脈血栓栓塞（VTE，即深靜脈血栓或肺栓塞）的相對危險度升高有關。一項隨機對照試驗和多個流行病學研究發現，HRT療法使用者的VTE風險比不使用者高2-3倍。預計不使用HRT療法者5年內的VTE病例數，在50-59歲女性中約為3例/1000人，60-69歲女性中約為8例/1000人，預計健康女性使用HRT療法5年裡新增VTE病例數為：50-69歲女性中為2-6例（最佳估計值=4）/1000人，60-69歲女性中為5-15例（最佳估計值=9）/1000人。HRT療法第一年裡較以後更易發生VTE。（1）通常公認的VTE危險因子包括個人史或家族史，重度肥胖（體重指數，BodyMassIndex>30kg/m²）和系統性紅斑狼瘡（SLE）。靜脈曲張在VTE中是否起作用尚無一致看法。（2）有VTE史或已知血栓形成傾向者發生VTE的風險升高。HRT療法可能增加此風險。如有個人或密集的血栓栓塞家族史或複發性自然流產應給予調查以排除血栓形成傾向體質。HRT療法在這些病人中應被視為禁忌，除非已經徹底評估了血栓形成傾向的危險因子或已開始抗凝治療。對那些早已開始抗凝治療的女性需仔細考慮使用HRT療法的受益-風險。（3）長時間靜止不動、重傷或大手術可能會使VTE的風險暫時升高。對所有術後病人均應謹慎考慮VTE的預防措施以防手術後發生VTE。當選擇性手術後可能需長時間靜止不動時，尤其是腹部或下肢骨科手術，如有可能應考慮在術前4-6周暫時停止HRT治療。只有當女性完全能自主活動後才應重新開始HRT治療。（4）如使用HRT療法後出現靜脈血栓栓塞則應停藥。應告之患者，若意識到可能為血栓栓塞的症狀（如單腿疼痛性水腫，胸部突發疼痛，呼吸困難），須立即聯絡醫生。9、冠心病（CHD）：隨機對照試驗未發現連續聯合使用結合型雌激素和MPA對心血管的益處。2項大規模臨床試驗WHI和HERS，即心臟和雌激素/孕激素替代研究）顯示在HRT療法使用第一年裡，心血管病發病率可能增加且沒有總體益處。其它HRT產品在心血管病發病率或死亡率方面的隨機對照試驗資料有限，因此尚不肯定上述結果是否也同樣適用於其它HRT產品。10、卒中：一項大規模隨機臨床試驗（WHI-試驗）發現，作為次要結果，健康女性連續聯合使用結合型雌激素和MPA治療期間，缺血性卒中的風險增加。預計非HRT使用者5年內，50-59歲女性的卒中病例數約為3例/1000人，60-69歲女性約為11例/1000人。預計使用結合型雌激素和MPA5年的女性，50-59歲使用者中新增病例數0-3例（最佳估計=1）/1000人，60-69歲使用者中新增病例數1-9例（最佳估計=4）/1000。尚不明確上述結果是否也適用於其它HRT產品。11、卵巢癌：一些流行病學研究發現，子宮切除女性長期（至少5-10年）單一使用雌激類HRT產品後，患卵巢癌的風險增加。尚不明確是否長期使用聯合HRT療法時卵巢癌的風險不同於單一使用雌激素。12、其它疾病：（1）雌激素可能導致體液瀦留，因此應仔細觀察心功能或腎功能不全患者。應密切觀察終末期腎功能不全患者，因為本品中活性成分的迴圈濃度應見升高。（2）在雌激素替代療法或激素替代療法中應密切隨訪既往有高甘油三酯血癥的女性，因罕有報道稱該種情況下雌激素治療使血漿甘油三酯水平大幅升高而導致胰腺炎。（3）雌激素增加甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平，透過蛋白結合碘（PBI）測定法發現迴圈甲狀腺素總量升高，T4水半（透過柱狀或放免測定）或T3水平（透過放免）升高。T3樹脂攝取率下降，反映TBG水平升高。遊離T4和遊離T3濃度不變。其它結合蛋白血清濃度可能升高，如腎上腺皮質醇結合球蛋白（CBG）、性激素結合球蛋白（SHBG）導致迴圈皮質類固醇水平和甾體類性激素水平分別升高。遊離或生物活性激素濃度不變。其它血漿蛋白可能升高（血管緊張素原/腎素底物，alpha-Ⅰ抗胰島素，血漿銅蘭蛋白）。（4）目前對改善認知功能尚無定論。WHI試驗中有證據提示女性65歲以後開始使用連續聯合CEE和MPA者，患痴呆的風險很可能增加。尚不明確這結果是否也適用於年紀較輕的絕經後女性或其它HRT產品。（5）患有罕見的遺傳性半乳糖不耐症、原發性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不能服用本品。（6）本雌激素-孕激素聯合療法不是避孕藥。建議圍絕經期病人使用非激素類避孕措施。13、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期不應使用本品。如在本品治療期間出現妊娠應立即停藥。（2）臨床上大量妊娠暴露例數顯示地屈孕酮對胎兒無有害作用。（3）迄今為止多數流行學研究結果顯示，因疏忽導致胎兒暴露於聯合雌激素+孕激素時未見致畸作用或胎兒毒性作用。（4）哺乳期不應使用本品。14、兒童用藥：不適用。15、老年用藥：用於治療65歲以上女性的資料尚不充足。16、藥物過量：雌二醇和地屈孕酮都為低毒性物質。理論上，如有藥物過量可能出現噁心，嘔吐，嗜睡和頭暈症狀。不必給予特定的症狀治療。前述資訊也適用於兒童藥物過量。

藥物相互作用

1、如與已知誘導藥物-代謝酶，特別是P₄₅₀酶的藥物合用，如抗驚厥藥（如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英）和抗感染藥（如利福平、利福布汀、萘韋拉平、依法韋）可使雌激素代謝增加。2、儘管利托那韋和萘非那韋是已知的強效抑制劑，但與甾體類激素合用時卻顯示誘導效應。3、含有聖約翰麥芽汁的金絲桃屬植物的草藥製劑可能誘導雌激素和孕激素的代謝。4、臨床上，雌激素和孕激素代謝增加可能導致效應削弱並改變子宮出血型別。5、目前無已知的與地屈孕酮相互作用的藥物。6、本品不受進食影響。

藥理作用

1、雌二醇：（1）本品活性組份雌二醇片具有與人體內源性雌二醇相同的化學和生物特性。因此被歸入人體雌激素。雌二醇是一種重要的雌激素，也是最具活性的卵巢激素。內源性雌激素參與作用子宮和附件的某些功能。包括引起子宮內膜增生以及宮頸和陰道的週期性變化。（2）已知雌激素對骨和脂肪代謝起重要作用。雌激素還影響自主神經系統的活動，也可透過間接作用調整精神活動。2、地屈孕酮：因雌激素促進子宮內膜的生長，如果不新增使用孕激素，將會增加子宮內膜增生過長和癌症的風險。儘管孕激素大大降低了這一風險，在非子宮切除女性中新增使用孕激素並不能完全防止雌激素誘導的風險。

藥代動力學

1、雌二醇：（1）口服給予粒度降至不足5μm的雌二醇後，可在胃腸道中迅速並有效地吸收。主要的非結合和結合代謝產物為雌酮和硫酸雌酮。這代謝產物本身或轉化為雌二醇後發揮雌激素效應。雌激素可經膽汁排洩，並在小腸重吸收。在腸肝迴圈期間，雌激素髮生降解。雌激素以無生物學活性的葡糖苷酸和硫酸鹽混合物的形式經尿液（90-95%）或糞便（5-10%）（通常為非結合型）排洩，雌激素可分泌至乳汁中。（2）藥物平均濃度C_平均為28pg/ml，藥物最小濃度C_min為20pg/ml，藥物最大濃度C_max為54pg/ml。（3）E1/E2（雌酮/雌二醇）比值為7.0。2、地屈孕酮：（1）標記的地屈孕酮經口服後，平均有總量的63%經尿液排出，72小時內可被完全排洩。地屈孕酮在人體內代謝完全。地屈孕酮的主要代謝物為20α-二氫地屈孕酮（DHD），它在尿中主要以葡萄糖醛酸結合物的形式存在。（2）所有代謝產物均保持母體化合物的4，6-二烯-3-酮構型且無17α-羥化作用。這決定了地屈孕酮無雌激素和雄激素效應。（3）地屈孕酮經口服後，血漿DHD的濃度高於血漿中母藥的濃度，DHD對地屈孕酮的AUC和C_max比值分別為40和25。（4）地屈孕酮口服後被迅速吸收，地屈孕酮和DHD的藥物達峰時間T_max值在0.5和2.5小時之間。（5）地屈孕酮和DHD的平均終末半衰期分別為5-7小時和14-17小時。（6）DHD的平均血清濃度達到13ng/ml，C_min為4.1ng/ml，C_max為63ng/ml。地屈孕酮的平均血清濃度達到0.38ng/ml，C_min為<0.1ng/ml，C_max為2.5ng/ml。（7）與黃體酮不同，地屈孕酮在尿中不以孕二醇形式排出。因此根據孕二醇的排出量仍可用於分析內源性黃體酮的產生。

貯藏方法

30℃以下原包裝內儲存。

有效期

24個月