瑞格列奈片 - 西藥

瑞格列奈片，西药名。为降血糖药。用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。

成分

本品主要成分為瑞格列奈。

性狀

本品為白色片或類白色。

適應症

本品適用於飲食控制、減輕體重及運動鍛鍊不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當單獨使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應從飲食控制和運動鍛鍊降低餐時血糖的輔助治療開始。

規格

0.5mg。

用法用量

1、瑞格列奈片應在餐前服用，劑量因人而異以達到最佳血糖控制。患者自我監測血糖和/或尿糖的同時，應由醫護人員定期監測血糖值確定患者用藥的最小有效劑量。糖化血紅蛋白水平對監測患者的治療效果也很有意義，定期監測對發現推薦最大劑量水平下不足以達到降血糖作用（如原發失效)及一段起始有效治療後降血糖作用降低（如繼發失效）是必須的。在透過飲食控制就能很好控制血糖的2型糖尿病患者一旦出現短暫的控制失敗時，短期使用瑞格列奈可有效控制血糖。 2、通常在餐前15分鐘內服用本藥，服藥時間也可掌握在餐前0-30分鐘內（如，一日2、3、4餐餐前）。患者誤餐（或加餐）應針對此餐相應的減少（或增加）1次服藥。 3、如果伴隨使用其他活性藥物，請參考（注意事項）及（藥物相互作用）以便評估劑量。 4、推薦起始劑量：請遵醫囑，服用瑞格列奈片。劑量因人而異，以個人血糖面定。推薦起始劑量為0.5mg，以後如簡要可每週或每兩週作調整。接受其它口服降血糖藥治療的患者轉用瑞格列奈片治療的推薦起始劑量為1mg。 5、維持劑量：最大的推薦單次劑量為4mg，隨餐服用。但最大日劑量不應超過16mg，患者由其它口服降血糖藥OHAS轉用本品患者能直接由其它口服降糖藥轉用本品。但本品與其它口服降血糖藥無明確劑量關係。轉用本品的推薦起始劑量為餐前1mg。 6、聯合用藥：當單獨服用二申雙肌不足以控制血糖時，本品可與二甲雙胍合用。這種情況下，二甲雙胍的劑量應與單獨服用時相同，本品伴隨服用。瑞格列奈的起始劑量為餐前0.5mg，每種藥的劑需根據血糖來調整。 7、特殊患者群：請參考（注意事項）。

臨床應用及指南

徐偉東透過瑞格列奈治療糖尿病的臨床療效及其安全性，得出結論採用格列奈特治療糖尿病的臨床療效確切，可有效改善患者血糖、血脂指標，且安全性高。（臨床合理用藥雜誌,2018,11(12):33-34.）

不良反應

據國外文獻報道： 1、用瑞格列奈最常見的不良反應為血糖水平的變化，如低血糖。同所有糖尿病治療一樣，這些反應的出現依賴於個體因素，如飲食習慣，劑量，運動和應激反應。 2、瑞格列奈及其它降血糖藥物的臨床應用顯示，服用瑞格列奈可能發生以下不良反應。其發生率分別定義如下，常見不良反應，少見不良反應，早見不良反應，非常罕見不良反應，未知不良反應（無相關資料顯示）。 （1）免疫系統失調：①非常罕見不良反應：變態反應。②一般性超敏反應（如過敏性反應）或免疫反應（如脈管炎）。 （2）代謝及營養失調：①常見不良反應：低血糖。這些反應通常較輕微，透過給予碳水化合物較易糾正。同其它降血糖藥物一樣，服用瑞格列奈化能發生低血糖。症狀包括焦慮、頭暈、出汗、震糊、飢餓和注意力不集中。②未知不良反應（無相關資料顯示）：低血糖昏迷和低血糖意識喪失。若較嚴重，可在他人協助下輸入葡萄糖。與其他藥物合用可能會增加低血糖發生的危險性（參見藥物相互作用）。 （3）眼睛異常：①非常罕見：視覺異常。已知血糖水平的改變可導致暫時性的視力模糊和視覺異常，尤其是在開始使用降糖藥物進行治療時。這些改變通常是一過性的②心臟病徵：罕見：心血管疾病：2型塘尿病伴有心血管疾病風險增加。項流行病學試驗提示，接受瑞格列奈治療可能增加患者急性冠脈綜合徵的發生風險，但不能確定其因果關係。 （4）胃腸道不適：①常見：腹痛、腹瀉。②非常罕見：嘔吐和便秘。③未知：噁心。 臨床試驗中有報告發生胃腸道反應，如腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐和便秘。同其他口服促胰島東分泌的藥物相比，這些症狀出現的頻率以及嚴重程度均無差別。 （5）肝膽失調：①非常罕見：肝功能紊亂。②非常罕見嚴重肝功能紊亂的報道：然而，尚未確定其與瑞格列奈之間的關係。③非常罕見：肝功酶指標升高。④多數病例為輕度和暫時性，因肝酶指標升高而停止治療的患者極少。⑤面板及皮下組織異常：未知：過敏反應。可能發生過敏反應，如紅斑、瘙癢、皮疹、薦麻疹。

禁忌

1、已知對瑞格列奈或本品中的任何賦型劑過敏的患者。 2、1型糖尿病患者（胰島素依賴型IDDM），C-肽陰性糖尿病患者。 3、伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。 4、重度肝功能異常。 5、伴隨使用吉非貝齊。

注意事項

1、普通患者群： （1）瑞格列奈用於治療飲食控制、降低體重及運動鍛鍊不能有效控制血糖且仍有糖尿病症狀的患者。 （2）同其他大多數口服促胰島素分泌降血糖藥物一樣，瑞格列奈也可致低血糖。 （3）與二甲雙胍合用會增加發生低血糖的危險性。當患者固定服用任何口服降糖藥時發生應激反應，如發燒、外傷、感染或手術，可能會出現血糖控制失敗。這時，有必要停止服用瑞格列奈而進行短期胰島素治療。 （4）口服降糖藥隨著大多患者用藥時間的延長，可能出現降血糖作用降低的情況。這會導致糖尿病病情加重和藥物的作用降低。與第一次給藥即失效的原發失效不同，此現象為繼發失效。在判定為繼發失效之前，應考慮調整劑量且堅持飲食控制和運動鍛鍊。 （5）瑞格列奈尚未在肝功能不全的患者中進行過研究。也未在18歲以下或75歲以上的患者中進行研究。 （6）對於衰弱或營養不良的患者，初始及維持劑量應相對保守，並仔細的調整劑量以避免低血糖的發生。 2、特殊患者群： （1）肝功能不全：在通常劑量下，與肝功能正常患者相比，肝功能損傷患者可能暴露於較高濃度的瑞格列奈及其代謝產物。因此肝功能損傷患者應慎用本品。應延長調整劑量的調整間期，對患者的反應進行充分評估（參見藥代動力學）。 （2）腎功能不全：雖然瑞格列奈水平與肌酐清除率僅有微弱聯絡，但本品的總血漿清除率在嚴重腎功能損傷患者中略有降低。由於腎功能損傷的糖尿病患者對胰島素敏感性增強，這些患者增加劑量時應謹慎（參見藥代動力學）。 （3）駕駛和機械操縱能力的影響：患者可能出現由低血糖引起的注意力不集中和意識降低。這可能導致在某些情況下（如：駕駛或操作機械時）發生危險。應告訴患者在駕駛時注意避免低血糖的發生。對那些發生低血糖時出現意識降低或喪失的患者，或經常出現低血糖的患者應尤為注意。在上述情況下，應首先考慮患者能否安全駕駛。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）尚未在懷孕期或哺乳期婦女中進行研究。因此無法對妊娠婦女使用瑞格列奈的安全性進行評估。動物研究中尚未發現瑞格列奈有致畸作用。 （2）對妊娠後期和哺乳期大鼠進行高劑量暴露研究，觀察到胎兒及幼仔非致畸性的肢體不正常生長。在試驗動物的乳汁中發現瑞格列奈。建議懷孕期及哺乳期婦女禁用。 4、兒童用藥：兒童缺乏安全性和/或有效性方面的資料，不建議在18歲以下的兒童中使用瑞格列奈。 5、老年用藥：瑞格列奈尚未在75歲以上的患者中進行研究。 6、藥物過量：一項在2型糖尿病患者中開展的臨床試驗中，每週增加瑞格列奈的服藥量，在超過6周的時間範圍內服藥量從4mg增加至20mg。患者每日4次在進餐時服藥。除與降低血糖相關的可預期的影響外，基本未出現不良事件。由於該研究中透過增加熱量攝取的方法以減少低血糖症狀的發生，因此藥物相對過量會可能表現為降血糖作用的增大及出現低血糖症狀（頭暈、出汗、震顫、頭痛等）。一旦出現這些反應，應採取有效措施糾正低血糖（口服碳水化合物）。更嚴重的低血糖伴有癲癇、意識喪失和昏迷，應靜脈輸入葡萄糖。

藥物相互作用

已知一些藥物會影響糖代謝。因此應考慮可能的藥物間相互作用。 1、體外研究表明，瑞格列奈的代謝受CYP2C8和CYP3A4的影響。 2、在健康志願者中開展的臨床研究資料表明，CYP2C8是瑞格列奈的代謝過程中起主要作用的酶，而CYP3A4強抑制劑的作用有限。但如果CYP2C8的作用受到抑制，CYP3A4的影響將會相對增強。因此瑞格列奈的代謝和清除可能會由於細胞色素酶P450的抑制或誘導作用而發生改變。因此，與瑞格列奈同時使用CYP2C8和CYP3A4抑制劑時應格外謹慎。能夠抑制OATP1B1的藥物（例如環孢素）可能增加瑞格列奈的血漿濃度。 3、下列藥物可能增強和/或延長瑞格列奈的降血糖作用：吉非貝齊，克拉黴素，酮康唑，伊曲康唑，甲氧苄啶，其他型別抗糖尿病藥物，單胺氧化酶抑制劑（MAOI），非選擇性β受體阻滯劑，血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，酒精以及促合成代謝的激素。 4、一項在健康志願者中開展的藥物相互作用研究表明，CYP2C8抑制劑吉非貝齊（每日兩次，每次600mg）與瑞格列奈（單劑量0.25mg）同服，可使健康志願者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，C_max增加2.4倍，清除半衰期（t_1/2）從1.3小時延長到3.7小時。這可能導致瑞格列奈降糖作用增強及作用時間延長。

藥理作用

1、瑞格列奈為短效胰島素促泌劑，透過促進胰腺釋放胰島素來降低血糖水平，此作用依賴於胰島中有功能的β細胞。 2、瑞格列奈透過與β細胞上的受體結合以關閉β細胞膜中ATP依賴性鉀通道，使β細胞去極化，開啟鈣通道，使鈣的流入增加。此過程誘導β細胞分泌胰島素。 3、2型糖尿病患者口服瑞格列奈，餐後30分鐘內出現促胰島素分泌反應。這會引起進餐時血糖降低。血漿瑞格列奈水平下降迅速，服藥後4小時，2型糖尿病患者血漿中藥物濃度很低。 4、研究表明，2型糖尿病服用瑞格列奈0.5-4mg，血糖濃度呈劑量依賴性降低。臨床研究結果表明，瑞格列奈應在餐前服用。通常應在餐前15分鐘內服用本品，用藥時間也可掌握在餐前0-30分鐘。 5、臨床安全性資料：根據傳統的藥理學試驗、重複給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗和致癌可能性試驗，臨床前資料沒有顯示對人體有特殊危害。

藥代動力學

據國外文獻報道： 1、瑞格列奈透過胃腸道快速吸收，導致血漿藥物濃度迅速升高。服藥後1小時內血漿藥物濃度達峰值。然後血漿濃度迅速下降，4-6小時內被清除。血漿半衰期約為1小時。 2、瑞格列奈的藥代動力學特性：平均絕對生物利用度為63%（CV11%），低分佈容積，30L（與分佈入細胞內液一致），然後迅速從血中消除。 3、臨床研究發現瑞格列奈的血藥濃度個體間差異較大（60%）。個體內差異從低到中等水平（35%）。因此應根據臨床反應調整瑞格列奈劑量，但個體間差異不影響藥物的有效性。 4、腎功能不全患者： （1）單次給藥與多次穩態給藥 （2）對不同程度腎損傷的2型糖尿病患者進行了瑞格列奈藥代動力學研究。腎功能正常及腎功能輕度至中等損傷患者的瑞格列奈AUC和Cmax相同（平均值分別為56.7ng/ml*和57.2ng/ml*小時；37.5ng/ml和37.7ng/ml）。嚴重腎功能減退的患者的平均AUC和Cmax值有一些增加（分別為98.0ng/ml*小時和50.7ng/ml），但該研究表明瑞格列奈水平與肌酐清除率之間僅有微弱的聯絡。 （3）腎功能不全患者無需調整起始劑量。 （4）嚴重腎功能損傷或腎功能不全需進行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用劑量時應謹慎。 5、肝功能不全患者： （1）一項在12名健康受試者及12名採用Child-Pugh分級和咖啡因清除率分級的慢性肝病（Chronicliverdisease，CLD）患者中進行的單劑量、開放研究表明，與健康受試者相比，中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈總血藥濃度和遊離瑞格列奈的血藥濃度較高，達峰時間較長（健康受試者的AUC為91.6ng/ml*小時，Cmax為46.7ng/ml；CLD患者的AUC為368.9ng/ml*小時，Cmax為105.4ng/ml）。AUC值與咖啡因清除率的相關性有統計學意義。患者組中未發現血糖譜差異。 （2）服用相同的常用劑量時，與肝功能正常的患者相比，肝損傷患者可能會暴露於較高濃度的瑞格列奈及代謝產物中。因此，肝功能損傷患者應慎用本品。 6、應有較長劑量調整間期，以充分評估對藥物的反應。 7、瑞格列奈與人體血漿蛋白結合率很高（大於98%）。 8、分別在餐前0，15，或30分鐘或空腹時給藥，瑞格列奈藥代動力學未發現相關臨床差異。 9、瑞格列奈幾乎完全被代謝，主要透過CYP2C8，但也透過CYP3A4代謝，代謝物未見有臨床意義的降血糖作用。 10、瑞格列奈及其代謝物主要透過膽汁排洩。很少部分（大約8%）以代謝產物自尿排出。糞便中的原形藥物少於2%。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品細粉適址（約相當幹瑞格列雜0.5mg），置25ml量瓶中，加0.1mol/L，鹽酸溶液適址振搖快瑞格列奈溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液。照紫外可見分光光度法（通則0401）測定，在243nm與298nm的波長處有最大吸收。 2、在含量測定項下記錄的色請圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、含量均勻度：取本品1片，置20ml量瓶中，照含量測定項下的方法，自（加0.1mol/L鹽酸溶液適量）起，依法測定，計算含量，應符合規定（通則0941）。 2、溶出度：取木品照溶出度與釋放度測定法（通則0931第三法），以0.1mol/L，鹽酸溶液100ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適址濾過，照含量測定項下的色譜條件，精密量取續濾液20μl，注人液相色譜儀，記錄色譜圖，另取瑞格列奈對照品.精密稱定，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含5μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。 3、有關物質：取木品細粉適址（約相當於瑞格列奈25mg），加流動相B振搖使瑞格列奈溶解稀釋製成每1ml中約含瑞格列奈1mg的溶液，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相B稀釋到刻度、搖勻，作為對照液。照瑞格列奈有美物質項下的方法試驗，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）各雜質峰面積的和不得大幹對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5%）。 4、左旋異構體：取本品細粉適址（約相當幹聯格列奈10mg），置50ml量瓶中，加甲醇15ml使瑞格列奈溶解，用水稀釋至刻度，搖勻濾過，取續池液作為供試品溶液，精密量取1ml置100ml量瓶中用水稀釋至刻度，搖勻作為對照溶液，另取消旋瑞格列奈對照品適量加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含0.1mg的溶液，作為消旋對照品溶液。照瑞格列奈左旋異構體項下的方法試驗。供試品溶液的色譜圖中如有左美異構體峰，其峰面積不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。 5、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色諾法（通則0512）測定。 1、色請條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以酷酸銨緩衝液（取醋酸銨3.85g），加水1000ml使溶解，用醋酸銨調pH值至4.0-甲醇（20：80）為流動相，檢測波長為243nm。理論板數按瑞格列奈峰計算不低於2000，取有關物質項下經90℃水浴中放置24小時並放冷的溶液20μl，注人液相色譜儀。記錄色譜圖，出峰順序依次為降解物峰與瑞格列奈峰，其分離度應符合要求。 2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於瑞格列奈1.25mg），置50ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液適量，振捆使瑞格列奈溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續健液作為供試品溶液精密量取20μll往人液相色譜儀，記錄色譜圖，另取瑞格列奈對照品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含25ug的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。 3、本品含瑞格列奈（C₂₇H₃₆N₂O₄）應為標示量的90.00%-110.00%。