注射用門冬醯胺酶（歐文） - 西藥

注射用门冬酰胺酶（欧文），西药名。为抗肿瘤药。用于治疗急性淋巴细胞性白血病（简称急淋）、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效，但单独应用时缓解期较短，而且容易产生耐药性，故多与其他化疗药物组成联合方案应用，以提高疗效。

成分

本品主要成分為門冬醯胺酶。

性狀

本品為白色凍幹塊狀物或粉末。

適應症

本品適用於治療急性淋巴細胞性白血病（簡稱急淋）、急性粒細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤、黑色素瘤等。本品對上述各種瘤細胞的增殖有抑制作用，其中對兒童急淋的誘導緩解期療效最好，有時對部分常用化療藥物緩解後復發的患者也可能有效，但單獨應用時緩解期較短，而且容易產生耐藥性，故多與其他化療藥物組成聯合方案應用，以提高療效。

規格

1萬單位。

用法用量

根據不同病種，不同的治療方案，本品的用量有較大差異。以急淋的誘導緩解方案為例：劑量可根據體表面積計，每日劑量500單位/m²，或1000單位/m²，最高可達2000單位/m²；以10-20日為一療程。

不良反應

成人似較兒童多見。 1、較常見的有過敏反應、肝損害、胰腺炎、食慾減退，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纖維蛋白原減少等，過敏反應的主要表現為突然發作的呼吸困難、關節腫痛、皮疹、面板瘙癢、面部水腫，嚴重者可發生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌注給藥的晚期兒童白血病，雖其輕度過敏反應的發生率較高，但有報告認為其嚴重過敏反應的發生率較靜注給藥低。過敏反應一般在多次反覆注射者易發生，但曾有在皮內敏感試驗（簡稱皮試）陰性的患者發生。另有某些過敏體質者，即使注射做皮試劑量的門冬醯胺酶時，偶然也會產生過敏反應。肝臟損害通常在開始治療的2周內發生，可能出現多種肝功能異常，包括血清丙氨酸氨基轉移酶[ALT（SGPT）]、門冬氨酸氨基轉移酶[AST（SGOT）]、膽紅素等升高、血清白蛋白等降低，曾有經肝穿刺活檢證實有脂肪肝病變的病例。胰腺炎、胃腸道反應，患者如感覺劇烈的上腹痛並伴有噁心、嘔吐，應疑有急性胰腺炎，其中暴發型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有噁心、嘔吐、腹瀉等。 2、少見的有血糖過高、高尿酸血癥、高熱、精神及神經毒性等。血糖過高患者有多尿、多飲、口渴症狀，其血漿滲透壓可能升高而血酮含量正常。高血糖經停用本品，或給予適量胰島素及補液可以減輕或消失，但少數嚴重的可以致死。高尿酸血癥常發生在開始治療時，由於大量腫瘤細胞快速破壞，致使釋放出的核酸分解的尿酸量增多，嚴重的可引起尿酸性腎病、腎功能衰竭。來自大腸桿菌的門冬醯胺酶含的內毒素可引起高熱、畏寒、寒戰、嚴重的甚至可致死。精神及神經毒性表現為程度不同的嗜睡、精神抑制、精神錯亂、情緒激動、幻覺，偶可發生帕金森綜合徵等。其他尚有白細胞減少、免疫抑制、口腔炎等。 3、罕見的有因低纖維蛋白原血癥及凝血因子減少的出血、低脂血癥、顱內出血或血栓形成、下肢靜脈血栓及骨髓抑制等。凝血因子減少與本品抑制蛋白質合成有關。 4、其他：尚有血氨過高、脫髮、血小板減少、貧血等。要重視出現的不良反應，對其性質要仔細分析，凡有可能引起嚴重後果的，應立即停用本品，並結合具體表現給相應的治療措施，危急的要積極搶救。

禁忌

下列情況禁用： 1、對本品有過敏史或皮試陽性者。 2、有胰腺炎病史或現患胰腺炎者。 3、現患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴重感染者。 4、由於不能排除本品有潛在的致畸胎、致突變和致繼發性癌的作用，妊娠3個月內的孕婦避免使用。

注意事項

1、來源於埃希大腸桿菌與來源於歐文菌族Erwiniacarotora的門冬醯胺酶間偶有交叉敏感反應。 2、對診斷的干擾： （1）甲狀腺功能試驗，首次注射本品的2日內，患者血清中的甲狀腺結合蛋白濃度可能下降，直至最後一次注射本品後的4周內，濃度才恢復正常。 （2）由於門冬醯胺的分解，血氨及尿素氮濃度可能增加。 （3）血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加。 （4）在治療的最初3周內，部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間等可能延長，血小板計數可能增加。 （5）由於本品抑制血漿蛋白的合成，患者的血漿纖維蛋白原、抗凝血酶、纖維蛋白溶酶原、血清白蛋白的濃度可能降低。 （6）如有肝功能異常提示為肝毒性、肝損害的徵兆。 （7）血清鈣可能降低。 3、下列情況慎用： （1）糖尿病。 （2）痛風或腎尿酸鹽結石史。 （3）肝功能不全、感染等。 （4）以往曾用細胞毒或放射治療的患者。 4、在治療開始前及治療期間定期隨訪下列檢測：周圍血象、血漿凝血因子、血糖、血清澱粉酶、血尿酸、肝功能、腎功能、骨髓塗片分類、血清鈣、中樞神經系統功能等。 5、由於本品能進一步抑制患者的免疫機制，並增加所接種病毒的增殖能力、毒性及不良反應，故在接受本品治療的3個月內不宜接受活病毒疫苗接種，另與患者密切接觸者的口服脊髓灰質炎疫苗時間亦應推遲。 6、給藥說明： （1）患者必須住院，在對腫瘤化療有經驗的醫生指導下治療，每次注射前須備有抗過敏反應的藥物（包括腎上腺素、抗組胺藥物、靜脈用的類固醇藥物如地塞米松等），及搶救器械。 （2）凡首次採用本品或已用過本品但已停藥一週或一週以上的患者，在注射本品前須做皮試。皮試的藥液可按下列方法制備：加5ml的滅菌注射用水或氯化鈉注射液入小瓶內搖動，使小瓶內10000單位的門冬醯胺酶溶解，抽取0.1ml（每1ml含2000單位），注入另一含9.9ml稀釋液的小瓶內，製成濃度約為1ml含20單位的皮試藥液。用0.1ml皮試液（約為2.0單位）做皮試，至少觀察1小時，如有紅斑或風團即為皮試陽性反應。患者必須皮試陰性才能接受本品治療。 （3）應從靜脈大量補充液體，鹼化尿液，口服別嘌醇，以預防白血病或淋巴瘤患者發生高尿酸血癥和尿酸性腎病。 （4）由於使用本品後會很快產生抗藥性，故本品不宜用作急淋等患者緩解後的維持治療方案。 （5）本品可經靜滴、靜注、或肌注給藥。靜注前必須用滅菌注射用水或氯化鈉注射液加以稀釋，每10000單位的小瓶稀釋液量為5ml。靜注給藥時，本品應經正在輸注的氯化鈉或葡萄糖注射液的側管注入，靜注的時間不得短於半小時。靜滴法給藥，本品要先用等滲液如氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋，然後加入氯化鈉或5%葡萄糖注射液中滴入。 （6）肌內注射，先要在含本品10000單位的小瓶內加入2ml氯化鈉注射液加以稀釋，每一個肌注部位每一次的肌注量不應超過2ml。不論經靜脈或肌內注射，稀釋液一定要成澄清才能使用，且要在稀釋後8小時內應用。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：由於不能排除本品有潛在的致畸胎、致突變和致繼發性癌的作用，妊娠3個月內的孕婦避免使用。由於考慮到本品對嬰兒的危害，在哺乳期間接受治療的乳母應停止哺乳。 8、兒童用藥：尚不明確。 9、老年用藥：尚不明確。 10、藥物過量：尚不明確。

藥物相互作用

1、潑尼松或促皮質素或長春新鹼與本品同用時，會增強本品的致高血糖作用，並可能增多本品引起的神經病變及紅細胞生成紊亂的危險性，但有報告如先用前述各藥後再用本品，則毒性似較先用本品或同時用兩藥者為輕。 2、由於本品可增高血尿酸的濃度，故當與別嘌醇或秋水仙鹼、磺吡酮等抗痛風藥合用時，要調節上述抗痛風藥的劑量以控制高尿酸血癥及痛風。一般抗痛風藥選用別嘌醇，因該藥可阻止或逆轉門冬醯胺酶引起的高尿酸血癥。 3、糖尿病患者用本品時及治療後，均須注意調節口服降糖藥或胰島素的劑量。 4、本品與硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢素、巰嘌呤、單克隆抗體CD₃或放射療法合用時，可提高療效，因而應考慮減少化療藥物、免疫抑制劑或放射療法的劑量。 5、本品與甲氨蝶呤同用時，可透過抑制細胞複製的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。有研究說明如門冬醯胺酶在給甲氨蝶呤9-10日前應用或在給甲氨蝶呤後24小時內應用，可以避免產生抑制甲氨蝶呤的抗腫瘤作用，並可減少甲氨蝶呤對胃腸道和血液系統的不良反應。

藥理作用

本品為取自歐文菌的酶製劑類抗腫瘤藥物，能將血清中的門冬醯胺水解為門冬氨酸和氨，而門冬醯胺是細胞合成蛋白質及增殖生長所必需的氨基酸。正常細胞有自身合成門冬醯胺的功能，而急性白血病等腫瘤細胞則無此功能，因而當用本品使門冬醯胺急劇缺失時，腫瘤細胞因既不能從血中取得足夠門冬醯胺，亦不能自身合成，使其蛋白質合成受障礙，增殖受抑制，細胞大量破壞而不能生長、存活。本品亦能干擾細胞DNA、RNA的合成，可能作用於細胞G₁增殖週期中，為抑制該期細胞分裂的細胞週期特異性藥。

藥代動力學

本品經肌肉或靜脈途徑吸收，血漿蛋白結合率約僅30%，吸收後能在淋巴液中測出，但在腦脊液中的濃度很低。注射本品後，血中門冬醯胺濃度幾乎立即下降到不能測出的水平，說明本品進入體內後，很快就開始作用。經肌內注射的血漿T_1/2為39-49小時，靜脈注射的血漿T_1/2為8-30小時。肌注後的達峰時間為12-24小時，但停用本品後的23-33日，血漿中還可以測出門冬醯胺，本品排洩似呈雙相性，僅有微量呈現於尿中。

貯藏方法

遮光，密閉，冷處（2-10℃）儲存。

有效期

18個月

鑑別

1、取本品，加水溶解並稀釋製成每1ml中含1000單位的溶液，照門冬醯胺酶（歐文）項下的鑑別（1）項試驗，應顯相同的反應。 2、取本品，加流動相A溶解並稀釋製成每1ml中約含100單位的溶液，作為供試品溶液，照門冬醯胺酶（歐文）項下的鑑別（2）項試驗，應顯相同結果。

檢查

1、酸鹼度：取本品1支，加水10ml溶解後，搖勻，依法測定（通則0631），pH值應為6.5-7.5。 2、純度：取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含200單位的溶液，作為供試品溶液，照門冬醯胺酶（歐文）項下的方法檢查，純度應不低於95.0%。 3、乾燥失重：取本品0.1g，置105°C乾燥至恆重，減失重量不得過5.0%（通則0831）。 4、異常毒性：取本品，加氯化鈉注射液溶解並稀釋製成每1ml中含10000單位的溶液，依法檢査（通則1141），應符合規定。 5、細菌內毒素：取本品，依法檢査（通則1143），每1單位門冬醯胺酶（歐文）中含內毒素的量應小於0.015EU。 6、無菌：取本品，用適宜溶劑溶解後，經薄膜過濾法處理，依法檢查（通則1101），應符合規定。 7、其他：除可見異物允許有少量纖維狀不溶物和略帶乳光外，其他應符合注射劑項下有關的各項規定（通則0102）。

含量測定

1、取本品5支，分別加適量0.1mol/L磷酸鹽緩衝液（pH8.0）溶解，並全量轉移至同一量瓶中，用上述緩衝液稀釋至刻度，搖勻。精密量取適量，用上述緩衝液定董稀釋製成每1ml中約含5單位的溶液，照門冬醯胺酶（歐文）項下的方法測定酶活力，計算，即得。 2、本品為門冬醯胺酶（歐文）加適量穩定劑和賦形劑的無菌凍幹品。含門冬醯胺酶（歐文）的效價應為標示量的85.0%-115.0%。