肝素 - 西藥

肝素，即肝素钠或肝素钙，西药名。常用剂型为注射剂、乳膏剂。为抗凝血药。​用于防治血栓形成或栓塞性疾病、各种原因引起的弥漫性血管内凝血，用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理，也用于早期冻疮、皲裂、溃疡、湿疹及浅表性静脉炎和软组织损伤。

成分

本品主要成分為肝素。

性狀

肝素鈉注射液：無色或淡黃色的澄明液體。 低分子量肝素鈣注射液：無色或淡黃色澄明液體。 肝素鈉乳膏：白色乳膏。

適應症

本品： 1、用於防治血栓形成或栓塞性疾病、各種原因引起的瀰漫性血管內凝血。 2、用於血液透析、體外迴圈、導管術、微血管手術等操作中及某些血液標本或器械的抗凝處理。 3、用於早期凍瘡、皸裂、潰瘍、溼疹及淺表性靜脈炎和軟組織損傷。

規格

肝素鈉注射液：2ml：1000單位；2ml：5000單位；2ml：12500單位。 低分子量肝素鈣注射液：0.3ml：3000IU；0.4ml：4000IU；0.5ml：2500IU；0.5ml：5000IU；0.6ml：6000IU；1ml：5000IU。 肝素鈉乳膏：20g：7000單位。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 肝素鈉注射液： 1、深部皮下注射：首次5000-10000單位，以後每8小時8000-10000單位或每12小時15000-20000單位；每24小時總量約30000-40000單位，一般均能達到滿意的效果。 2、靜脈注射：首次5000-10000單位，之後，或按體重每4小時100單位/kg，用氯化鈉注射液稀釋後應用。 3、靜脈滴注：每日20000-40000單位，加至氯化鈉注射液1000mI中持續滴注。滴注前可先靜脈注射5000單位作為初始劑量。 4、預防性治療：高危血栓形成病人，大多是用於腹部手術之後，以防止深部靜脈血栓。在外科手術前2小時先給5000單位肝素皮下注射，但麻醉方式應避免硬膜外麻醉，然後每隔8-12小時5000單位，共約7日。 肝素鈉乳膏： 外用。一日2-3次，塗於患處。 肝素鈣注射液： 本品在預防和治療中透過皮下注射給藥。在血透中透過血管內注射給藥。以下注射劑量以“AXaIu抗因子Xa活性國際單位IU”表示。 1、脊髓麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺時，低分子肝素的給藥時機應遵循特殊注意事項。 2、皮下注射技術：皮下注射時，患者易取臥位，注射部位為前外側或後外側腹壁的皮下細胞組織內，左右交替。注射針應垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的面板皺褶內，而不是水平插入。在整個注射過程中，應維持面板皺褶的存在。 3、血液透析時預防血凝塊形成應根據患者情況和血透技術條件選用最佳劑量。每次血透開始時應從血管通道動脈端注入本品單一劑量。對沒有出血危險的患者，可根據其體重使用下列起始劑量：體重小於50kg，50-69kg，大於或等於70kg者分別給予0.3ml，0.4ml，0.6ml。對於有出血傾向的患者應適當減小上述推薦劑量。若血透時間超過4小時，應根據最初血透觀察到的效果進行調整，再給予小劑量本品。 4、預防血栓形成對於普通手術，每日0.3ml，皮下注射通常至少持續7天。首劑在術前2-4小時給予（但硬膜下麻醉方式者術前2至4小時慎用）。 5、對於骨科手術（常規麻醉），第一天術前12小時，術後12小時及24小時各皮下注射給藥40AXaIu/kg。術後第2，3天每天給藥40AXaIU/kg，術後第4天起每天給藥60AXaIU/kg。至少持續10天。實際應用參考劑量詳見說明書。 6、治療用藥：對深部靜脈血栓治療量應根據病人體重及血栓或出血的高危情況確定，一般每日用量為184-200AXaIu/kg，分2次給予（即92-100AXaIu/kgbid），每12小時給藥一次，持續10天。實際應用時的推薦用量詳見說明書。 7、應當注意對體重大於100kg或低於40kg的患者，估計用量比較困難，可能出現低分子肝素用量不足或出血症狀，對這些患者應當加強臨床觀察。 8、治療持續時間：低分子肝素的使用時間不應超過10天，包括用抗VitK製劑平衡的時間。除非禁忌，口服抗凝藥物應儘早使用。

臨床應用及指南

1、王峰，王植榮，王慶海，王慶凱透過丹蛭通脈組方聯合肝素鈉注射液治療中低危急性肺栓塞的中醫證候積分變化及對右心功能的影響，得出結論丹蛭通脈組方聯合肝素鈉注射液可改善中低危APE患者右心功能，明顯降低中醫證候氣短、胸痛、咳嗽積分，且不增加出血風險。（河北中醫，2018，40(12)：1775-1779） 2、李澤軍透過活絡逐淤方聯合低分子肝素鈉注射液預防髖關節置換術後深靜脈血栓的臨床療效觀察，得出結論（1）中藥自擬活絡逐淤方內服與低分子肝素鈉注射液聯合運用，低分子肝素鈉注射液單用都可以減低人工全髖關節置換術後患者下肢DVT的發生率；（2）活絡逐淤方內服聯合低分子肝素鈉注射液相比單用低分子肝素鈉注射液可以更顯著的延長術後APTT、PT時間及減少術後D-dimer的含量，從而可以更好的達到改善患者術後血液處於高凝狀態的目的，在預防人工全髖關節置換術後下肢DVT形成起到重要的作用；（3）活絡逐淤方內服聯合低分子肝素鈉注射液可以明顯減輕術後下肢腫脹，相比低分子肝素鈉注射液單用效果更加突出，對改善血液微迴圈起到重要的作用，從而可以對預防術後下肢DVT起到一定的作用。（廣西中醫藥大學，2018）

不良反應

出血傾向低，但用藥後仍有出血的危險，本品偶可發生過敏反應（如皮疹、蕁麻疹）；罕見中度血小板減少症和注射部位輕度血腫和壞死。根據系統器官分類和發生頻率將不良反應列舉如下（使用下列慣例將不良反應根據發生頻率進行分類：非常常見≥1/10，常見≥1/100和<1/10，不常見≥1/100和<1/100，罕見≥1/10000和1/1000，非常罕見<1/10000）。 1、血液和淋巴系統異常： （1）非常常見：不同部位的出血，尤其是那些還合併其他危險因素的患者。 （2）罕見：血小板減少症（包括肝素誘導的血小板減少症）、血小板增多症。 （3）非常罕見：嗜酸細胞過多症，治療終止後可逆。 2、免疫系統異常： 非常罕見：超敏反應（包括血管性水腫和面板反應）、類過敏反應。 3、代謝和營養異常： 非常罕見：與肝素誘導的醛固酮抑制有關的可逆性高鉀血癥，尤其是那些合併危險因素的患者。 4、肝膽系統的異常： 常見：轉氨酶升高，通常為一過性的。 5、生殖系統和乳腺異常： 非常罕見：陰莖異常勃起。 6、面板及皮下組織異常： （1）罕見：皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢症。 （2）非常罕見：面板壞死（通常出現在注射部位）。 7、全身異常以及給藥部位的情況： （1）非常常見：注射部位的小血腫。在某些病例中，可以見到硬結的出現，這並不是肝素引起的囊，這些硬結通常數天後消失。 （2）常見：注射部位反應。 （3）罕見：注射部位發生鈣質沉著，鈣質沉著更常見於鈣磷乘積異常的患者中，如在某些慢性腎功能衰竭的患者中。

禁忌

肝素鈉注射液： 對肝素過敏、有自發出血傾向者、血液凝固遲緩者（如血友病、紫癜、血小板減少）、潰瘍病、創傷、產後出血者及嚴重肝功能不全者禁用。 肝素鈉乳膏： 1、有出血性疾病或燒傷者禁用。 2、嚴重高血壓、新近的顱腦外傷或顱內出血患者禁用。 3、先兆流產或產後婦女禁用。 低分子量肝素鈣注射液： 1、低分子肝素禁用於下列情況： （1）對低分子肝素或低分子肝素注射液中任何賦形劑過敏。 （2）有使用低分子肝素髮生血小板減少的病史。 （3）與止血異常有關的活動性出血或出血風險的增加，不是由肝素引起的彌散性血管內凝血除外。 （4）可能引起出血的器質性損傷（如活動的消化性潰瘍）。 （5）出血性腦血管意外。 （7）急性感染性細菌性心內膜炎。 2、一般不適宜在下列情況中使用本藥： （1）嚴重腎功能損害。 （2）出血性腦血管意外。 （3）未控制的高血壓。

注意事項

肝素鈉注射液： 1、用藥期間應定時測定凝血時間。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠後期和產後用藥，有增加母體出血危險，須慎用。 3、兒童用藥： （1）靜脈注射：按體重一次注入50單位/kg，以後每4小時給予50-100單位。 （2）靜脈滴注：按體重注入50單位/kg，以後按體表面積24小時給予每日20000單位/m²，加入氯化鈉注射液中緩慢滴注。 4、老年用藥：60歲以上老年人，尤其是老年婦女對該藥較敏感，用藥期間容易出血，應減量並加強用藥隨訪。 5、藥物過量：本品過量可致自發性出血傾向。肝素過量時可用1%的硫酸魚精蛋白溶液緩慢滴注，如此可中和肝素作用。每1mg魚精蛋白可中和100U的肝素鈉。 肝素鈉乳膏： 1、孕婦及哺乳期婦女慎用。 2、不可長期、大面積使用。 3、避免接觸眼睛和其他粘膜（如口、鼻等）。 4、用藥部位如有燒灼感、紅腫等情況，應停止用藥，並將區域性藥物洗淨，必要時向醫師諮詢。 5、對本品過敏者禁用，過敏體質者慎用。 6、本品性狀發生改變時禁用。 7、請將本品放在兒童不能接觸的地方。 8、兒童必須在成人監護下使用。 9、如正在使用其它藥品，使用本品前請諮詢醫師或藥師。 低分子量肝素鈣注射液： 1、不能用於肌肉注射（肌注可致區域性血腫）。硬膜外麻醉方式者術前2-4小時慎用。 2、對下列患者要慎用並注意監護（因為可能發生過敏反應或出血）：有過敏史者；有出血傾向及凝血機制障礙者，如：胃、十二指腸潰瘍，中風，嚴重肝、腎疾患，嚴重高血壓，視網膜血管性病變，先兆流產；已口服足量抗凝藥者。本品不宜用為體外迴圈術中抗凝劑。 3、治療前應進行血小板計數，本品較少誘發血小板減少症，但仍有可能在用藥5-8天后發生，故應在用藥初1個月內定期血小板計數。 4、腎功能損害：低分子肝素主要透過腎臟排洩，腎臟損害增加低分子肝素暴露程度。腎功能損害的患者其岀血風險增加，應謹慎治療。輕度腎功能損害的患者不需要減少劑量（肌酐清除率大於或等於50ml/min），對於肌酐清除率在30-5ml/min的患者，減少藥量是否合適應根據醫生對具體患者出血和血栓栓塞風險的評估而決定，一般來說，低分子肝素不宜用於嚴重腎功能損害的患者。 5、對於進行脊髓腰椎穿刺、脊髓麻醉或硬膜外麻醉的患者，低分子肝素注射和脊髓/硬膜外導管或穿刺針的插入或去除操作之間應至少間隔12小時（注射預防劑量的低分子肝素時）或24小時（注射治療劑量的低分子肝素時）。腎功能損害患者應考慮給予更長的時間間隔，應該經常監測患者有關神經損害的症狀和體徵，如果發現神經損傷，必須進行緊急治療。 6、血小板計數：在使用低分子肝素的治療過程中，應全程監測血小板計數。對於使用低分子肝素的患者，有發生肝素誘導或與免疫有關的嚴重的血小板減少症的危險，偶有血栓形成。這些情況通常發生在治療的第5到第21天之間（最可能發生在第10天），對於普有過肝素相關的血小板減少症病史的患者，發生上述情況的時間可能提前，因此，在病史詢問時需系統地尋找上述危險因素，此外，再次使用肝素後主述症狀復發的危險性可能持續幾年，也可能不確定。因此，無論對何種適應症或使用劑量，血小板計數監測是必需的。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）生育力：沒有有關低分子肝素對生育能力影響的臨床研究。 （2）妊娠：動物研究沒有顯示任何致畸變或胎兒毒性作用，然而，有關低分子肝素在妊娠婦女中可透過胎盤屏障僅有有限的臨床資料，因此，不建議在妊娠期間使用本品，除非治療益處超過可能的風險，妊娠初3個月或產後婦女使用本品，可能增加母體出血危險，須慎用。 （3）哺乳：有關低分子肝素在乳液中的分泌僅有有限的資訊。因此，不建議在母乳餵養期間使用低分子肝素。 8、兒童用藥：有用於兒童（6-16歲）血液透析的報道。 9、老年用藥：由於6歲以上老年人（特別是女性）對肝素較敏感，故使用本品期間可能易出血，須注意。建議在開始治療前評價腎臟功能。 10、藥物過量：出現過量情況時，可靜脈注射鹽酸魚精蛋白或硫酸魚精蛋白中和本品作用。1mg鹽酸魚精蛋白中和166IU本品，即0.6ml魚精蛋白（625抗肝素單位）中和本品0.1ml（1000IU）。魚精蛋白1ml=10mg，魚精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Xa活性，約中和60%。雖然預防治療無需監測，但應嚴防嚴重腎衰竭。注射後3-4小時抗因子Xa活性水平不應超過0.3IU/ml。

藥物相互作用

1、本品與下列藥物合用，可加重出血危險： （1）香豆素及其衍生物，可導致嚴重的因子Ⅸ缺乏而致出血。 （2）阿司匹林及非甾體消炎鎮痛藥，包括甲芬那酸、水楊酸等均能抑制血小板功能，並能誘發胃腸道潰瘍出血。 （3）雙嘧達莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能。 （4）腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素等易誘發胃腸道潰瘍出血。 （5）其他尚有利尿酸、組織纖溶酶原啟用物（t-PA）、尿激酶、鏈激酶等。 2、肝素並用碳酸氫鈉、乳酸鈉等糾正酸中毒的藥物可促進肝素的抗凝作用。 3、肝素與透明質酸酶混合注射，既能減輕肌注痛，又可促進肝素吸收。但肝素可抑制透明質酸酶活性，故兩者應臨時配伍使用，藥物混合後不宜久置。 4、肝素可與胰島素受體作用，從而改變胰島素的結合和作用。已有肝素致低血糖的報道。 5、下列藥物與本品有配伍禁忌：卡那黴素、阿米卡星、柔紅黴素、乳糖酸紅黴素、硫酸慶大黴素、氫化考的松琥珀酸鈉、多粘菌素B、阿黴素、妥布黴素、萬古黴素、頭孢孟多、頭孢氧哌唑、頭孢噻吩鈉、氯喹、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮痛藥。 6、甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶與本品有協同作用。

藥理作用

肝素鈉注射液： 由於本品具有帶強負電荷的理化特性，能干擾血凝過程的許多環節，在體內外都有抗凝血作用。其作用機制比較複雜，主要透過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結合，而增強後者對活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其後果涉及阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血啟用酶的形成；阻止凝血酶原變為凝血酶；抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白。 肝素鈉乳膏： 具有抗凝血與抗血小板聚集作用，能改善面板血液迴圈，促進其新陳代謝。 低分子量肝素鈣注射液： 本品是一種新型的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性抗血栓形成藥，其藥理作用與普通肝素鈉基本相似。普通肝素可分離抗血栓活性和抗血凝活性，血漿中凝血酶（即因子Ⅱa）活性與血凝關係密切，因子Xa活性與血栓形成關係較密切。由於本品抗因子Xa活性與抗因子Ⅱa活性之比值為2.5-5.0，而普通肝素為1.0左右，因此，本品對體內、外血栓，動、靜脈血栓的形成有抑制作用，本品能刺激內皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物，和纖溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和和對血小板功能亦無明顯影響，本品對血栓溶解有間接協同作用，可用於治療已形成的深部靜脈血栓。預防性抗血栓治療只需每天皮下注射一次，一般不需實驗室監測。

毒理作用

低分子量肝素鈣注射液：本品無三致（致突變，致畸胎，致癌）毒性。給小白鼠靜脈注射和皮下注射本品的LD₅₀分別為1655mg/kg和3764mg/kg。

藥代動力學

肝素鈉注射液： 本品口服不吸收，皮下、肌內或靜注吸收良好。但80%肝素與血漿白蛋白相結合，部分被血細胞吸附，部分可彌散到血管外組織間隙。由於分子量較大，不能透過胸膜、腹膜和胎盤組織。本品主要在網狀內皮系統代謝，腎臟排洩，其中少量以原形排出。靜注後其排洩取決於給藥劑量。當1次給予100、400或800U/kg時，t_1/2分別為1小時、2.5小時和5小時。慢性肝腎功能不全及過度肥胖者，代謝排洩延遲，有蓄積可能；本品起效時間與給藥方式有關，靜注即刻發揮最大抗凝效應，但個體差異較大，皮下注射因吸收個體差異較大，故總體持續時間明顯延長。血漿內肝素濃度不受透析的影響。 低分子量肝素鈣注射液： 1、本品的藥代動力學引數由測定血漿抗因子Xa活性來確定，皮下注射後3小時達到血漿峰值，隨後逐漸下降，直至用藥後24小時仍可監測到，消除半衰期約3.5小時（而靜脈注射為2.2小時），皮下注射的生物利用度98%，而肝素只有30%。皮下注射或靜脈注射本品後導致血漿抗因子Xa活性劑量依賴地增加，多數情況下不存在明顯的個體差異，故能按體重給藥。靜脈注射的最高血漿抗因子Xa活性大約是皮下注射的3倍。本品在肝臟代謝，主要由腎臟消除。本品不能透過胎盤。 2、血液透析患者：將足量的低分子肝素注於血液透析環路的動脈端以防止透柝環路中凝血，在理論上，這種劑量不會導致低分子肝素進人血透患者的體迴圈中，除非劑量過量，藥代動力學沒有明顯改變。低分子肝素進入體迴圈可導致與終末期腎功能不全有關的高抗凝血因子Xa活性。

貯藏方法

密閉，陰涼處（不超過20℃）儲存。

有效期

24個月