盧馬卡夫特-伊伐卡夫特 - 西藥

卢马卡夫特-伊伐卡夫特，西药名。常用剂型为片剂。适用于12岁及以上携带F508del突变纯合子的囊性纤维化患者。

成分

本品主要成分為盧馬卡夫特、伊伐卡夫特。

性狀

本品一般為片劑。

適應症

1、本品適用於12歲及以上攜帶F508del突變純合子的囊性纖維化患者。若患者基因型未知，必須採用FDA批准的CF突變試驗檢測CFTR兩個等位基因是否存在F508del突變。2、F508del突變純合子以外患者使用本品的有效性和安全性尚未確定。

規格

片劑：含盧馬卡夫特200mg和伊伐卡夫特125mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。片劑：1、12歲及以上者口服，2片/次，每12小時給一次藥，與含有適量脂肪的食物同服。這些食物包括蛋類、花生醬、乳酪披薩、全脂乳製品（如全脂奶、酸奶）。2、肝功能不全患者的劑量調整：輕度肝功能受損者不必調整劑量（ Child-Pugh A）：中度肝功能受損者（ Child-Pugh B）建議劑量調整為早晨2片，晚上1片（一日劑量盧馬卡託600毫克，伊伐卡夫特375毫克）。3、同時服用CYP3A抑制劑者劑量調整：已經服用盧馬卡夫特-伊伐卡夫特者開始使用CYP3A抑制劑時不必調整劑量。但當服用強效CYP3A抑制劑（如伊曲康唑）者開始使用盧馬卡夫特-伊伐卡夫特時，治療第1周，將本品劑量減至一日1片（一日劑量盧馬卡託200毫克，伊伐卡夫特125毫克），之後仍按推薦的日劑量服用。本品與強效CYP3A抑制劑同用過程中，如果中斷本品治療時間超過1周，重新開始服用後第1周，同樣應將本品劑量減至一日1片，以後按推薦的日劑量服用。

不良反應

1、發生率<1%的嚴重不良反應包括肺炎、咯血、咳嗽、血肌酸磷酸激酶增加和轉氨酶升高。2、發生率≥5%且高於安慰劑的不良反應包括呼吸困難、鼻咽炎、噁心、腹瀉、上呼吸道感染、疲乏、呼吸異常、血肌酸磷酸激酶升高、皮疹、胃腸脹氣、鼻漏、流感。

禁忌

1、晚期肝病患者應仔細權衡利弊，慎用本品。如確需使用本品，開始治療後應密切監測且需降低劑量。2、動物實驗未觀察到致畸性和對胚胎髮育有不良影響，尚無妊娠期婦女使用的安全性資料。3、盧馬卡夫特或伊伐卡夫特均可排洩至哺乳大鼠乳汁中，兩者是否經人乳汁排泌、對產乳及嬰兒影響均尚不清楚。臨床若需使用，應慎重權衡利弊。4、12歲以下兒童使用本品的安全性和有效性尚未確立。5、臨床研究未包括適當數量的老年人，≥65歲老年人使用本品與年輕人相比是否存在差異尚不清楚。6、尚未進行輕、中、重度腎功能不全患者或終末期腎病患者使用本品的相關研究。輕、中度腎功能受損者不必調整劑量。重度腎功能不全（Ccr≤30ml/min）或終末期腎病者慎用本品。7、尚未進行器官移植患者使用本品的臨床研究，但鑑於可能存在的藥物相互作用，這些患者不推薦使用本品。

注意事項

1、本品有可能引起轉氨酶升高，個別還可能伴隨總膽紅素升高。建議用藥前檢查ALT、AST和膽紅素，使用本品治療第一年每3月檢查1次，以後每年檢查1次。對有ALT、AST或膽紅素升高史的患者，檢查更應頻繁。如患者出現ALT、 AST或膽紅素升高，應密切監測直至恢復正常。若ALT或AST>5×ULN，或者ALT或AST>3×ULN且膽紅素>2×ULN，應停用本品。恢復正常後，如需重新開始治療應仔細權衡利弊。2、與安慰劑相比，本品導致呼吸系統不良反應（如胸部不適、呼吸困難和呼吸異常）更常見。預測FEV1（ ppFEV1）<40患者使用本品的臨床經驗有限，建議這些患者使用本品治療期間密切監測。3、使用本品治療有可能導致血壓升高，用藥期間應定期監測血壓。4、曾有兒童患者使用伊伐卡夫特（本品成分之一）發生非先天性晶體渾濁的報道。雖然有些病例還存在其他風險因素（如使用糖皮質激素和射線暴露），但伊伐卡夫特的風險尚不能排除。因此，建議兒童患者開始使用本品時應進行眼科檢查和隨訪。5、由於本品與激素類避孕藥存在相互作用，建議患者採取其他方式避孕。6、本品與富含脂肪的食物同服時吸收更佳，標準的CF飲食可較好地滿足此需求。7、若漏服本品，時間未超過6h，可立即補服1次劑量；如時間超過6h，則不必補服，按下次計劃給藥時間服用即可。漏服後切不可加倍服用。8、本品過量尚無特異性解毒劑，過量一般採取對症支援治療。

藥物相互作用

1、可能影響本品的藥物：（1）本品與強效CYP3A抑制劑伊曲康唑同用，盧馬卡夫特的暴露量不受影響，但伊伐卡夫特暴露量增加4.3倍。由於盧馬卡夫特對CYP3A的誘導作用，穩態時伊伐卡夫特的暴露量預計不會超出單用伊伐卡夫特（伊伐卡夫特單藥治療的批准劑量：150mg，每12h）時的暴露量。因此，當服用本品的患者開始使用CYP3A抑制劑時不必調整劑量。不過，使用強效CYP3A抑制劑者若開始使用本品，考慮到盧馬卡夫特的誘導效應，治療第1周，應將本品劑量減至一日1片（一日劑量盧馬卡夫特200mg，伊伐卡夫特125mg），之後仍按推薦的日劑量服用。強效CYP3A抑制劑包括酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利黴素和克拉黴素等。本品與中效或弱效CYP3A抑制劑同用時不必調整劑量。（2）本品與強效CYP3A誘導劑利福平同用，對盧馬卡夫特的暴露量影響很小，但可使伊伐卡夫特暴露量（AUC）降低57%。這可能會降低本品的有效性。因此，不建議本品與強效CYP3A誘導劑共用，如利福平、利福布丁、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英和貫葉連翹等。本品與中或弱CYP3A誘導劑同用時不必調整劑量。2、本品對其他藥物的影響：（1）盧馬卡夫特為強效CYP3A誘導劑，伊伐卡夫特為CYP3A敏感底物，二者同用，會使伊伐卡夫特暴露量降低約80%。本品與CYP3A底物同用時可能降低後者的暴露量，有可能會降低這些藥品的治療作用。因此，不建議本品與CYP3A敏感底物或治療窗窄的CYP3A底物合用。如苯二氮卓類：咪達唑侖、三唑侖（考慮選擇這些苯二氮卓類藥物的替代品），免疫抑制劑：環孢素、依維莫司、西羅莫司和他克莫司。（2）體外研究表明，盧馬卡夫特對CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有誘導作用，對CYP2C8和CYP2C9有抑制作用；伊伐卡夫特對CYP2C9可能有抑制作用。因此，本品與CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19底物合用可能會改變這些底物的暴露量。（3）體外研究顯示盧馬卡夫特可抑制P-gp，使孕烷X受體（PXR）活化，同時具有抑制和誘導P-gp兩方面的潛能。此外，一項伊伐卡夫特單藥治療的臨床研究表明，伊伐卡夫特為P-gp的弱抑制劑。因此，本品與P-gp底物合用可能改變後者的暴露量。合用時應監測地高辛的血藥濃度，滴定地高辛劑量以獲得所需的療效。（4）本品可減少孟魯司特的暴露量，從而降低其療效。二者合用時建議採用適當的臨床監測面不必調整孟魯司特的劑量。本品可降低潑尼松和甲潑尼龍的暴露量和療效，合用時糖皮質激素可能需要較高的劑量以獲得所需的療效。（5）克拉黴素、紅黴素、泰利黴素與本品合用時，可使前三者的暴露量減少，從而會影響這些抗生素的療效。考慮用其他抗生素代替，如環丙沙星、阿奇黴素或左氧氟沙星。（6）本品可降低伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑的暴露量和有效性。不建議本品與這些抗真菌藥合用。如果必須合用這些抗真菌藥，應密切監測患者是否爆發真菌感染。可考慮使用氟康唑替代。（7）本品可降低布洛芬的暴露量和有效性。可能需要較高劑量的布洛芬以獲得所需的療效。（8）本品可降低西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林的暴露量和有效性。這些抗抑鬱藥可能需要較高劑量以獲得所需的療效。（9）本品可降低激素類避孕藥的暴露量和有效性。當與本品同用時，激素類避孕藥，包括口服、注射、透皮和植入，均無法達到有效避孕。同用可增加月經異常事件發生率，除非獲益超過風險，否則避免合用。（10）本品可降低瑞格列奈的暴露量和有效性，可能會改變磺脲類降糖藥的暴露量，可能需要調整劑量以獲得所需的療效。使用二甲雙胍時不建議調整劑量。（11）本品可降低質子泵抑制劑（如奧美拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉唑）的暴露量和有效性，可能會改變雷尼替丁的暴露量，可能需要調整劑量以獲得所需的療效。使用碳酸鈣不建議調整劑量。（12）本品會改變華法林的暴露量，合用時需監測國際標準化比值（INR）。3、本品與以下藥物合用時不必調整劑量如阿奇黴素、氨曲南、布地奈德、頭孢他啶、西替利嗪、環丙沙星、黏菌素、多黏菌素、阿法鏈道酶、氟替卡松、異丙託溴銨、左氧氟沙星、胰酶、胰脂肪酶、沙丁胺醇、沙美特羅、磺胺甲嗯唑-甲氧苄啶、噻託溴銨和妥布黴素等。根據代謝和消除途徑，預計本品不影響這些藥物的暴露量。

藥理作用

CFTR蛋白是存在於多種器官上皮細胞表面的氯離子通道。F508del突變的結果導致蛋白質錯誤摺疊，造成細胞的加工和運輸缺陷，引起目標蛋白降解，從而使細胞表面CFTR的數量減少。本品與野生型CFTR蛋白相比，到達細胞表面少量的F508 del-CFTR更趨於不穩定且通道開放能力低（缺陷門控）。盧馬卡夫特可改善F508 del-CFTR的構象穩定性，使成熟蛋白加工和運輸至細胞表面增加。伊伐卡夫特是CFTR增效劑，透過增加細胞表面CFTR蛋白通道開放的機率（或門控），促進氯化物的運輸。

藥代動力學

1、吸收：單劑量本品與含脂食物同服，盧馬卡夫特的暴露量較空腹約高2倍，伊伐卡夫特的暴露量約高3倍。多劑量服用本品，在200mg，每24h和400mg，每12h的劑量範圍內，盧馬卡託的暴露量與劑量成正比。進食狀態下，盧馬卡託的平均T_max約為4.0h（範圍2.0-6.0h）。2、分佈：盧馬卡夫特的蛋白結合率約99%，主要與白蛋白相結合。進食狀態下，CF患者口服200mg，每24h，連續服用28d，平均表觀分佈容積（±SD）為86.0（69.8）L。伊伐卡夫特的蛋白結合率約99%，主要與α₁酸性糖蛋白和白蛋白結合。3、代謝：體內外研究資料表明，盧馬卡夫特主要透過氧化反應和葡糖醛酸化代謝。伊伐卡夫特主要經CYP3A在人體內被廣泛代謝，M1和M6是其兩個主要代謝產物。4、消除：CF患者盧馬卡夫特的t_1/2約26h，表觀清除率CL/F（CV）估計為2.38L/h（29.4%）；健康受試者同時給予伊伐卡夫特和盧馬卡夫特，伊伐卡夫特的t_1/2約9h，表觀清除率CL/F（CV）約為25.1L/h（40.5%），盧馬卡夫特口服後，大部分（51%）以原形隨糞便排出體外，只有極少量的原藥及代謝產物（尿中回收僅佔總放射性的8.6%，原藥僅佔0.18%）隨尿液排出體外。單獨口服伊伐卡夫特，大多（87.8%）經代謝後隨糞便排出體外，少量原藥及代謝產物（尿中回收僅佔總放射性的6.6%）隨尿液排出體外。群體藥動學資料表明，不同性別對盧馬卡夫特和伊伐卡夫特藥動學引數沒有差異。

貯藏方法

貯於20-25℃，短程攜帶允許15-30℃。

有效期

24個月