注射用奧沙利鉑 - 西藥

注射用奥沙利铂，西药名。为抗肿瘤药。用于与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用于转移性结直肠癌、原发肿瘤完全切除后的III期结肠癌的治疗。

成分

本品的主要成份為奧沙利鉑。

性狀

本品為白色或類白色的凍幹塊狀物或粉末。

適應症

本品適用於與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲醯四氫葉酸）聯合應用於：1、轉移性結直腸癌的一線治療。2、原發腫瘤完全切除後的III期（Duke’sC期）結腸癌的輔助治療。3、不適合手術切除或區域性治療的區域性晚期和轉移的肝細胞癌（HCC）的治療。

規格

（1）50mg；（2）100mg。

用法用量

推薦劑量（限成人使用）：1、輔助治療結腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m²（靜脈滴注）每2周重複一次，共12個週期（6個月）。2、治療轉移性結直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m²（靜脈滴注）每2周重複一次，或130mg/m²（靜脈滴注）每3周重複一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應，或遵醫囑使用。3、治療不可手術切除的肝細胞癌時，在奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶和亞葉酸FOLFOX4方案中，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m²（靜脈滴注）每2周重複一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應。4、奧沙利鉑主要用於以5-氟尿嘧啶持續輸注為基礎的聯合方案中。在雙週重複治療方案中，5-氟尿嘧啶採用推注與持續輸注聯合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用資訊參見各自的說明書。5、奧沙利鉑應按照患者的耐受程度進行劑量調整（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。6、該藥品的特殊劑量使用詳見說明書。

不良反應

奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應為：胃腸道（腹瀉、噁心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統（中性粒細胞減少、血小板減少）以及神經系統反應（急性、劑量累積性、外周感覺神經病變）。總體上，這些不良反應在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。不良反應的具體表現詳見說明書。

禁忌

1、奧沙利鉑禁用於以下患者：（1）已知對奧沙利鉑過敏或對其它鉑類化合物過敏者。（2）哺乳期婦女。2、配伍禁忌：（1）不得與鹼性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、鹼性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。（2）不要用鹽溶液配製和稀釋。（3）不要與其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用。（4）不要使用含鋁的注射材料。

注意事項

1、特殊警告和特殊使用注意事項：奧沙利鉑應在專門的腫瘤機構內應用，並在有經驗的腫瘤醫生的監督下使用。2、對重度腎功能不全患者應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應該權衡利弊。此種情況下，必須密切監測腎功能，並且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m²。3、治療過程中應嚴密監測過敏症狀。過敏症狀可在任何週期發生。一旦發生任何過敏反應，應立即停止給藥，並給予積極的對症治療，並禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。4、如有外滲發生，應立即終止滴注並採取區域性處理措施以改善症狀。5、應仔細監測奧沙利鉑的感覺性外周神經毒性，特別是與其它有特定神經系統毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經系統檢查，以後定期複查。6、如果以2小時內滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現急性喉痙攣，下次滴注時，應將滴注時間延長至6小時。為了防止出現這樣的痙攣，應該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥後數小時內，避免暴露於冷環境中，避免進食未加工的/冷的食物或/和冷飲。7、如果患者出現神經系統症狀（感覺障礙、痙攣），那麼依據症狀持續的時間和嚴重程度推薦以下方法調整奧沙利鉑的劑量：（1）如果症狀持續7天以上而且較嚴重，應將奧沙利鉑的劑量從85mg/m²減至65mg/m²（晚期腫瘤化療）或至75mg/m²（輔助化療）。（2）如果無功能損害的感覺異常一直持續到下一週期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m²（晚期腫瘤化療）或至75mg/m²（輔助化療）。（3）如果出現功能不全的感覺異常一直持續到下一週期，應停止應用奧沙利鉑。（4）如果在停止使用奧沙利鉑後，這些症狀有所改善，可考慮繼續奧沙利鉑治療。8、應告知患者治療停止後，周圍感覺神經病變症狀可能持續存在。輔助治療停止後，區域性，中度感覺異常或影響日常活動的感覺異常可能持續3年以上。9、可逆性後部白質腦病綜合徵（RPLS，也稱為大腦後部可逆性腦病綜合徵，即PRES）的徵兆和症狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可透過腦部造影確診。10、胃腸道毒性，主要表現為噁心和嘔吐，建議給予預防性和/或治療性止吐用藥。11、嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痺性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯合應用時，發生這些情況的可能性更大。12、在奧沙利鉑治療中已有腸缺血病例報告，包括致死結果。如發生腸缺血，應停止奧沙利鉑治療並採取適當的措施。13、如果在治療後出現血液學毒性（由基線血細胞計數數值證實，如中性粒細胞38.3℃或持續發熱溫度>38℃超過1小時）或嚴重（3-4級）的血小板減少症（血小板（50×10⁹/L）時，必須停用奧沙利鉑直至症狀改善或消除，並且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從85mg/m²降到65mg/m²（晚期腫瘤化療）或至75mg/m²（輔助化療），並且相應降低5-氟尿嘧啶應用的劑量。14、已有報道接受奧沙利鉑治療患者發生敗血症、中性粒細胞減少性敗血症和感染性休克，包括致死結果。當出現這些事件時，應停用奧沙利鉑。15、在奧沙利鉑治療中已有瀰漫性血管內凝血（DIC）事件報告，包括致死結果。如發生DIC，應停止奧沙利鉑治療並給予適當的處理。16、如果有無法解釋的呼吸系統症狀發生，如無痰性乾咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學依據的肺浸潤，應立即停止應用該藥直到進一步肺部檢查確定已排除發生間質性肺炎的可能為止。17、溶血性尿毒症綜合徵（HUS）是危及生命的一種不良反應，在首次出現任何微血管溶血性貧血的徵兆時應停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療後，腎衰竭可能不可逆，需要進行透析。18、如果不能確定肝功能檢查結果的異常或門靜脈高壓症是由肝轉移引起的，應考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。19、QT間期延長可能會導致出現包括尖端扭轉型室性心動過速在內的室性心律失常風險增加，其結果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應慎用本品。如果出現QT間期延長，應停止奧沙利鉑治療。20、在奧沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報告，包括致死結果。如果出現肌肉疼痛和腫脹，同時伴隨無力、發熱或尿液顏色變暗，應停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解症，應採取適當的措施。建議謹慎將誘發橫紋肌溶解症的藥物與奧沙利鉑合併使用。21、奧沙利鉑治療可能會導致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的併發症，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結果可能是致死的。如果發生十二指腸潰瘍，應停止奧沙利鉑治療並採取適當的措施22、奧沙利鉑不得腹腔給藥。透過腹腔途徑給予奧沙利鉑時可能會發生腹膜出血（說明書範圍外的給藥途徑）。23、對駕駛人員及操縱機械人員的影響：（1）尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產生的效應進行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導致頭暈、噁心和嘔吐危險性的增加，可以導致能夠影響步態和平衡的神經系統症狀，這可能對駕駛和操縱機械的能力產生輕度或中度影響。（2）視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療後可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能力。因此，應該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產生潛在效應。24、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據臨床前的經驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進行了充分的評價並徵得了患者的同意後，方可考慮使用奧沙利鉑。（2）既往未曾研究過該藥物是否會透過乳汁排洩。在使用奧沙利鉑期間應當避免哺乳。（3）與其它細胞毒性藥物一樣，對於育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應該採取有效的避孕措施。25、兒童用藥：目前尚不確定本品在兒童中應用的安全有效性。26、老年用藥：對於年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯合應用，都未見急性毒性反應的發生增加。因此，對於老年患者，沒有特殊的劑量調整。27、藥物過量：沒有已知用於治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預期併發症包括超敏反應、骨髓抑制、噁心、嘔吐、腹瀉和神經毒性。目前，已有幾例有關過量使用奧沙利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應為：4級血小板減少（<25，000/mm³）不伴出血、貧血、感覺神經病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和麵部肌肉痙攣）、胃腸系統疾病（如噁心、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴重心動過緩以及死亡。應對可疑藥物過量的患者進行監測，並給予支援性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

藥物相互作用

1、將奧沙利鉑與其他已知會導致QT間期延長的藥物合用時應謹慎。如果出現與此類藥物合用的情況，應密切監測QT間期。2、將奧沙利鉑與其他已知會導致橫紋肌溶解症的藥物合用應謹慎。3、在每兩週給藥的患者中觀察到85mg/m²奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學相互作用，但在每3周給予130mg/m²奧沙利鉑劑量的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20%。體外試驗中，下列這些藥物不能取代血漿蛋白上的鉑：紅黴素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被細胞色素P450同工酶代謝，也不抑制細胞色素P450同工酶。因此，預計在患者體內不會有P450介導的藥物間相互作用。由於含鉑品種主要透過腎臟消除，雖還未進行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產品的清除率。

藥理作用

1、奧沙利鉑為左旋反式二氨環己烷草酸鉑，在體液中透過非酶反應取代不穩定的草酸鹽配體，轉化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基環己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內和鏈間交聯，抑制DNA的複製和轉錄。奧沙利鉑屬非週期特異性抗腫瘤藥。2、動物試驗提示，奧沙利鉑具有抗結腸癌作用；與5-氟尿嘧啶合用，在HT29結腸癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強於單藥的抑瘤活性。

毒理作用

1、遺傳毒性：奧沙利鉑Ames試驗結果為陰性，但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗顯示奧沙利鉑對哺乳動物細胞具有致突變作用，離體人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和在體小鼠骨髓微核試驗均顯示奧沙利為斷裂劑。尚未實施動物長期給藥的致癌性研究。2、生殖毒性：（1）大鼠給予奧沙利鉑，每21天為一個給藥週期，每週期連續給藥5天，給藥劑量達2mg/kg/天（按體表面積折算低於臨床推薦用藥劑量的1/7）。雄性大鼠交配前連續給藥3個週期，雌性大鼠交配前連續給藥2個週期。結果顯示，雌鼠的妊娠率未見影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發育死亡率，導致早期吸收胎增加、活胎數和胎仔成活率下降；胚胎生長延遲，胎仔重量下降。（2）犬給予奧沙利鉑，每28天為一個給藥週期，每週期連續給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天（按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的1/6），連續給藥3個週期，結果顯示，雄性動物睪丸發生退化、發育不全和萎縮。（3）分別在大鼠妊娠1-5天、6-10天或11-16天給予奧沙利鉑，給藥劑量1mg/kg/天（按體表面積折算低於臨床推薦用藥劑量的1/10）。當在妊娠6-10天和11-16天給藥時，大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6-10天給藥時，奧沙利鉑影響胎仔生長，減輕胎仔重量，延遲骨化。

藥代動力學

1、複合物中每個獨立的活性代謝產物的藥代動力學尚未確定。奧沙利鉑130mg/m²靜脈輸注2小時，每3周重複1次，用1-5個週期時，以及奧沙利鉑85mg/m²靜脈輸注2小時，每2周重複1次，用1-3個週期時，其超濾鉑——各種形式未結合的鉑類（有活性和無活性）——藥代動力學引數詳見說明書。2、在2小時輸液結束時，15%的鉑存在於體迴圈中。剩餘的85%迅速擴散到組織內或隨尿排出。由於奧沙利鉑可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結合，導致結合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mg/m²每2周1次或130mg/m²每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現象，第1週期中可以保持穩定狀態。個體間及個體內差異通常較低。3、在體外，代謝物被認為是非酶性降解的結果。尚無證據表明細胞色素P₄₅₀介導了二氨基環己烷環的生物轉化。4、奧沙利鉑在患者體內要進行充分的生物轉化。2小時輸注結束後，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。幾種細胞毒性生物轉化產物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基環己烷基鉑類成分等，均可在外周迴圈系統中檢測出來，稍後，還可發現許多非活性的結合物。5、鉑類主要經尿排出，多在用藥後48小時內清除。第5天時，大約有54%隨尿排出，只有不到3%隨糞便排出。

貯藏方法

遮光、密封儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中含奧沙利鉑0.1mg的溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401）測定，在249nm的波長處有最大吸收，在243nm的波長處有最小吸收。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰保留時間一致。

檢查

1、酸度：取本品，加水溶解並稀釋製成每1ml中含奧沙利鉑2mg的溶液，依法測定（通則0631），pH值應為4.0-7.0。2、溶液的澄清度與顏色：取本品5瓶，分別加水溶解並稀釋製成每1ml中含奧沙利鉑2mg的溶液，溶液應澄清無色。如顯色，與黃色2號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深。3、草酸：臨用新制。取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1m中含奧沙利鉑2mg的溶液，作為供試品溶液。照奧沙利鉑草酸項下的方法試驗。供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液（2）主峰保留時間一致的雜質峰，按外標法以峰面積計算，不得過奧沙利鉑標示量的0.2%。4、環己二胺二水合鉑（雜質I）：臨用新制。取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1m中含奧沙利鉑2mg的溶液，作為供試品溶液。照奧沙利鉑環己二胺二水合鉑（雜質I）項下的方法試驗。供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液（2）主峰保留時間一致的雜質峰，按外標法以峰面積計算，不得過奧沙利鉑標示量的0.2%。5、雙羥基奧沙利鉑（雜質Ⅲ）與其他雜質：臨用新制。取本品適量，精密稱定，加水溶解並稀釋製成每1ml中含奧沙利鉑2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用水稀釋製成每1m中含奧沙利鉑2μg的溶液，作為對照溶液。照奧沙利鉑雙羥基奧沙利鉑（雜質Ⅲ）與其他雜質項下的方法測定。供試品溶液色譜圖中除草酸峰外，如有與含量測定項下的系統適用性溶液第二個主峰保留時間一致的色譜峰（雜質Ⅲ），其峰面積不得大於對照溶液主峰面積的4.6倍（0.1%）；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的2倍（0.2%），其他雜質峰面積的總和不得大於對照溶液主峰面積的5倍（0.5%）。6、水分：取本品，照水分測定法（通則0832第一法）測定，如含乳糖，含水分不得過5.5%；如不含乳糖，含水分不得過2.0%。7、細菌內毒素：取本品，依法檢查（通則1143），每1mg奧沙利鉑中含內毒素的量應小於1.0EU。8、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（通則0102）。

含量測定

1、取裝量差異項下的內容物適量（約相當於奧沙利鉑10mg），精密稱定，置100ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照奧沙利鉑含量測定項下的方法測定，即得。2、本品為奧沙利鉑的無菌凍幹品。按平均裝量計算，含奧沙利鉑(C₈H₁₄N₂O₄Pt)應為標示量的90.0%-110.0%。