齊多夫定片 - 西藥

齐多夫定片，西药名。为抗病毒药。用于齐多夫定片与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和儿童。由于齐多夫定显示可降低HIV的母婴传播率，齐多夫定亦可用于HIV阳性怀孕妇女及其新生儿。

成分

本品主要成分為齊多夫定。

性狀

本品為白色片或薄膜衣片，薄膜衣片除去包衣後顯類白色至淺黃色。

適應症

本品適用於齊多夫定片與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，用於治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。由於齊多夫定顯示可降低HIV的母嬰傳播率，齊多夫定亦可用於HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

規格

（1）0.1g；（2）0.3g。

用法用量

1、成人用藥劑量：口服，本品與其他抗逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低於1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。   2、用於預防母-嬰傳播的劑量：下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用於妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨後繼續靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結紮。新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生後12小時內開始給藥並持續服至6周。不能口服的嬰兒應靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大於30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對於妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨後口服齊多夫定300mg每三小時一次從分娩開始至生產結束。這也是可以選擇的劑量。   3、血液系統不良反應患者的劑量：調整對於血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/L）-9g/dl（5.59mmol/L）或中性粒細胞計數降至0.75×10⁹-1.0×10⁹/L的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。   4、腎功能損害者的用藥劑量：與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%，系統暴露（以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示）增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應根據患者的血液學引數及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排洩無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排洩增加。對於進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6-8小時100mg。   5、肝功能受損者的用藥劑量：從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由於葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監測齊多夫定的血漿濃度，醫師應特別注意患者有無不耐受的徵象，並適當調整和/或延長用藥間隔。

不良反應

1、成人最嚴重的不良反應包括貧血症（必要時輸血）。中性粒細胞減少症和白細胞減少。當高劑量用藥（1200-1500mg/天）或晚期HIV惠者（尤其是治療前骨髓儲量少的患者），特別是CD4+細胞數低於100/mm³惠著易出現上述不良反應。必要時減少用藥量或停止治療（參照用法用量）用本品治療前嗜中性粒細胞數、血紅蛋白和血清中維生素B，低的患者，與對乙醯氨基酚同用的惠著（都照藥物相互作用）。中性粒細胞減少症發生率增加。大規模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不反應包括噁心電吐厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低熱、肌痛、異感症、失眠不適、虛弱、消化不良。其中惡心是應用齊多夫定時最常見的不良反應，其他的不良反應發生率報道的並非均比安性高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嚴重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不庭反應有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其他出現的不良反應包括嗜睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣，味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑鬱症、全身疼痛、寒戰、咳嗽，蕁麻疹、 瘙癢和流感樣綜合症。這些不良反應和其他偶見不良反應發生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周後噁心相其他常見不庭反應發生率都會降低服用本品的患者有可能出現下列事件，肌病，各類血細胞減少伴隨骨能再生不良和單血小板減少綻， 乳酸中毒，肝病如伴有脂肪變性的嚴重的肝腫大；血中肝酶濃度和膽紅素開高，胰腺炎，指甲、面板和口腔鑽膜色素沉檔。上述症狀可能是疾病發腿的表現也可能是展用本品出現的不良反應。上述症狀和應用本品治療也許本品之間的關係很難判定，特別是晚期HIV病患者應用本品治療時如果病狀嚴重，減少業物停本品行有中行年系統表品有全面的益處。在開放試驗中報道有患者出現驚厥和其他腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關係，重要證據表明本品對HIV有關的神經系統紊亂有全面的益處。 2、兒童：因缺乏安慰劑對照，感染HIV的兒童患者的不良反應資料僅限於開放研究，同成年人一樣，最嚴重的不良反應包括貧血症（必要時輸血），中性粒細胞減少症和白細胞減少症。必要時調整劑量（參照用法用量）。兒童應用本品的不良反應和成人應用本品的不良反應相似。 3、聯合用藥的不良反應：本品的HIVID聯合用藥的安全性資料有限，醫師應全面掌握HIVID性質和有關的不良反應。

禁忌

1、本品禁用於已知對齊多夫定或製劑中任何成份過敏者。 2、本品禁用於中性粒細胞計數異常低下（0.75*10%/L）者或血紅蛋白水平異常低下（7.5g/dl或4.65mmo/L）者。

注意事項

1、應提醒患者注意其同時應用的其它藥物的不良反應。應告誠患者該藥尚未被證明能預防HIV透過性接觸或血液汙染的傳播齊客夫定不能治癒HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關疾患的危險，如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗資料表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫宿（包括淋巴瘤）的發生機率，但證據尚不夠充分。對於HIV感染晚期患者，目前的研究結果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對於長期接受齊多夫定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的機率尚不清楚。應提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預防HIV的母嬰傳播，儘管進行了治療，但在某些病例中仍有發生母嬰傳播的可能。應用本品時，應特別注意血液學不良反應。對於晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現貧血（通常於用藥6周後出現，有時出現較早），中性粒細胞減少（通常於用藥4周後出現，有時出現較早）及白細胞減少（通常繼發於中性粒細胞減少）等不良反應。這些現象常見於高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對於晚期HIV患者，應仔細監測血液學引數，對於晚期HIV病患者，建議治療開始後的3個月內，至少每2周查一次血常規，3個月後，至少每月檢查一次。對於先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應特別小心，起始劑量應降低，對於早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學不良反應的發生率較低，根據患者的整體情況，可適當降低血常規的監測頻率，例如可每1-3月一次。血紅蛋白低於基礎水平25%，中性白細胞數低於基礎水平50%時，應增加檢查次數。出現嚴重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低於75g/dl（4.65mmol/L-9g/dl5.59mmol/L）或中性粒細胞計數低至0.75*109-1.0*109/L，則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停止用藥2-4周以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量兩週內，骨髓得到恢復。對於出現重症貧血的患者，在進行劑量調整的同時，應予以輸血治療。應用本品時，應特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報道單獨或聯合應用抗逆轉錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染。然而，當評估患者駕駛或操作機械的能力時，應慮及患者臨床狀況及齊多夫定的不良反應譜。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）致畸性：對懷孕的大鼠和兔子使用齊多夫定的研究顯示可增加早期胎兒死亡的產生。一項大鼠分離試驗到發現非常接近口服致死劑量時，胎兒畸形的產生增高。在低劑量試驗中，未見畸形的產生。由於齊多夫定對於懷孕期間的使用的資料有限，對於14周內孕婦的用藥在平衡利弊後作出決定。 （2）妊病：研究證實。對孕14周以上的婦女給予齊多夫定，且繼對她們的嬰兒治療可顯著的降低母-嬰HIV傳播（感染安慰劑組23%，齊多夫定組8%）。在孕14周至34週期間開始口服齊多夫定並持續至分娩開始。生產過程中靜脈給藥。新生兒口服齊多夫定口服溶液至生產後6周，不能口服的新生兒靜脈給藥。在1998年泰國疾病控制中心的研究中。只使用齊多夫定口服治療，從孕36周開始至分娩完成。顯著地降低了母-嬰HIV的傳播（安慰劑：齊多夫定為19%：9%）。本研究中心無母乳餵養的嬰兒。對於胎兒和嬰兒暴露於齊多夫定的運期後果尚不清楚。動物致癌/變異研究發現對人類致癌的危險不能排除。這些發現與暴露於齊多夫定治療的感染和未感染嬰兒的相關性還不清楚。然而妊娠婦女在考慮妊娠期使用齊多夫定時應瞭解這些發現。 （3）生育能力：齊多夫定對雌或雄性大鼠的生育能力均無損害，齊多夫定對人類女性生育能力影響尚無資料。至今尚未見齊多夫定對男性精子數量、形態及活動能力的影響。 （4）哺乳：一些健康專家建議HIV感染的婦女不要母乳餵養她們的嬰兒以防HIV的傳播。HIV婦女口服200mg單劑量齊多夫定後，齊多夫定在人乳和血漿中的平均濃度相似。因此，由於藥物和病毒均在母乳中出現，胡建議服用齊多夫定的婦女不要母乳餵養她們的嬰兒。 3、兒童用藥：3-12個月嬰兒因不能吞服本品，可服用齊多夫定口服溶液。3個月以上的兒童，推薦初始劑量為360mg-480mg/m²，分3或4次與其它抗逆轉錄病毒藥物合用。對於小於720mg/m²每6小時180mg/m²的給藥劑量是否對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。最大劑量不可超過每6小時200mg。小於3個月:資料有限，尚不能提供推薦的劑量。 4、老年患者用藥：尚未對65歲以上的老年人的藥代動力學進行研究，目前尚無資料可以借鑑。對於老年患者，因出現與年齡相關的腎功能下降和血液學引數的改變等，建議在使用齊多夫定前和使用過程中，對病人進行相應的檢查。 5、藥物過量： （1）症狀和體徵：無論對於成人還是兒童，關於短期過量跟用齊多夫定臨床表現的報道尚不多見，除了出現如疲勞、頭痛、噁心以及偶爾報告的血液學紊亂等不良反應外，有報告曾有一位病人過大劑量服用齊多夫定，血液中齊多夫定木平超過普通治療劑量的16倍，但未出現短期的臨床、生化或似液學上後遺症。 （2）治療：對於患者應密切觀察有無中毒徵象並給予必要的對症支援治療，血液透析及腹膜透析無助於加快齊多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代謝物的清除。

藥物相互作用

1、齊多夫定主要透過生成無活性的葡萄糖背痠代謝物面被清除。那些主要透過肝臟代謝，特別是透過葡糖怪酸化作用而被清除的藥物有可能對齊多夫定的代謝產生影響。以下列舉的藥物問相互作用並不全面，僅列舉需加以注意的代表性藥物。有限的資料表明齊多夫定和利福平之間的相互作用使得齊多夫定的AUC減少48%-34%。其臨床意義尚不清楚。有限的資料表明丙磺酸透過抑制葡糖醛酸化的過程來延長齊多夫定的半衰期和增加血漿濃度-時間曲線的面積。在存在丙磺酸的情況下，葡萄糖背痠（以及可能齊多夫定本身）的腎清除減弱。 2、同時使用拉來夫定，可觀察到齊多夫定的。（25%）有少許增加，但儘管如此，總暴露（AUC）並不明顯改變。齊多夫定對拉來夫定的藥代動力學無影響。某些接受齊多夫定治療的患者，苯妥英血藥濃度降低，而有-例其血液濃度反而開高。上述情況提示，在同時使用齊多夫定及苯安英兩種藥物時，應嚴密監測苯妥英的血藥濃度。以下藥物，且並不侷限於此，阿司匹林、可待因、嗎啡吲噪美辛、酮替芬、茶普生、去甲羥基安定、西咪替T、安嬰明、氨苯鹼及Isoprinosine可以透過競爭性抑制葡附醛酸化過程或直接抑制肝臟微粒體代謝而影響齊多夫定的代謝。 3、當上述藥物與齊多夫定聯合應用，特別是長期應用時，應充分號慮引在體外，核苷結構類似物-利巴韋林可括抗齊多夫定的抗病毒活性，應避免同時應用。與具有潛在腎毒性或骨髓抑制作用的藥物，如全身用噴他咪，氨苯碸、乙胺嘧啶、複方磺胺甲曙唑、兩性黴素，氟胞疇啶，更肯洛書、干擾素、長春新鹼、長春花鹼及阿黴素同時應用，特別在急性期治療時亦可以使齊多夫定產生不良反應的機率增加。如果上述藥物有必要與齊名夫定同時應用，則應特別小心，密切監測腎功能及血液學引數，必要時，其中種或若F種藥物應減量。由於某些患者接受齊多夫定治療時仍有可能發生條件致病菌感染，故可考慮同時給子抗菌素預防治療。曾被用於預防治療的抗菌素包括:複方磺膠甲嘻理、噴他咪氣霧劑、乙肢嘧啶及無環鳥背。有限的臨床資料還不能充分說明同時使用齊多夫定與這些藥物產生不良反應機率的增加。

藥代動力學

1、成人藥代動力學：齊多夫定經胃腸吸收良好，在臨床試驗的所有劑量水平下，其生物利用度均可達到60-70%，在一項I期臨床研究中，每4小時口服齊多夫定（溶液劑）5mg/kg，其血漿穩態峰值濃度及血漿穩態谷值濃度的均值分別為7.1及0.4μML（或1.9及0.1ug/m）。對於肝，腎功能受損的患者，齊多夫定藥物代謝動力學資料尚很有限。目前尚無有關老年人齊第夫定藥物代謝動力學的研究資料。 2、兒童藥代動力學：對於5個月以上兒童，齊多夫定的藥物代謝動力學特點與成人相似。對於新生兒和較小嬰兒的藥代動力學的研究表明，14天以下的嬰兒，其齊多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同時生物利用度增加，清除率降低，半衰期延長，但儘管如此，藥代動力學與成年人相似。 3、妊娠藥代動力學：本品的藥代動力學在一項由8名妊娠後期婦女參加的試驗中進行了研究。隨著妊娠的進展，無證據顯示藥物蓄積。妊娠婦女的街代動力學與非妊娠婦女相似，持續被動的藥物透過胎盤，使出生時嬰兒血漿中齊多大定的濃度，與產時母體血漿濃度基本相同。 4、分佈：用藥2-4小時後，成人齊多夫定腦脊液/血漿藥物濃度的均值約為0.5。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取溶出度項下的供試品溶液，照紫外-可見升光光度法（通則0401）測定，在265nm的波長處有最大吸收。 2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量（約相當於齊多夫定100mg），精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相適量使齊多夫定溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取胸腺嘧啶對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，作為對照品溶液，照含量測定項下色譜條件，精密量取供試品溶液、對照溶液與對照品溶液各10μl 分別注人液相色譜儀，記錄供試品溶液色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中如顯與對照品溶液色譜圖中胸腺嘧啶保留時間一致的峰，按外標法以峰面積計算，不得過齊多夫定標示量的1.0%，其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液的主峰面積1.0%，其他雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍2.0%。 2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，原溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量。用水定量稀釋製成每1ml中約含齊多夫定15μg的溶液，作為供試品溶液；另取齊多夫定對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含15μl的溶液，作為對照品溶液，取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在265nm的波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。 3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。 1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽燒鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水（30：70）為流動相；檢測波長為265nm，精密稱取雜質1與齊多夫定對照品各10mg，置同一100ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，取10μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖。理論板數按齊多夫定峰計算不低於2000，齊多夫定峰與雜質1峰的分離度應大於2.0。 2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於齊多夫定100mg），置100ml量瓶中，加流動相振搖使齊多夫定溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液10ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取10μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取齊多夫定對照品適量，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。  3、本品含齊多夫定（C₁₀H₁₃N₅O₄）應為標示量的90.0%-110.0%。