伊洛前列素 - 西藥

伊洛前列素,西药名。常用剂型有吸入溶液剂。为治疗肺动脉高压药。用于治疗中度原发性肺动脉高压。

成分

本品主要成份伊洛前列素。

性狀

吸入用伊洛前列素溶液:無色或微黃色的澄清液體。

適應症

本品適用於治療中度原發性肺動脈高壓。

規格

吸入用伊洛前列素溶液:2mL:20μg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。吸入用伊洛前列素溶液:1、用法指南:在每次吸入藥物之前,將開啟包裝的吸入用伊洛前列素溶液全部移至霧化器內。一次吸入未用完的伊洛前列素霧化液必須棄去。2、霧化器的使用:如果某種霧化器能達到下列標準,則認為它適用於吸入用伊洛前列素溶液的霧化:(1)液滴的中位空氣動力學直徑(MMAD)或中位直徑(MMD)為3-4μm。(2)口含器輸出劑量為:每次吸入伊洛前列素2.5μg或5μg。(3)一個劑量為2.5μg或5μg伊洛前列素的霧化時間:大約為4-10分鐘(為了避免全身性副作用,4分鐘內輸出的伊洛前列素不得超過5μg)。3、為了儘可能減少意外暴露,吸入伊洛前列素時推薦使用裝有過濾器或吸入觸發裝置的霧化器,並保持房間的良好通風。如用法指南所述,將準備好的溶液用適當的裝置(霧化器)吸入。繼續以往的治療並作個體化調整(參見藥物相互作用)注意吸入用伊洛前列素溶液不可接觸面板以及眼睛,並且要避免口服。4、推薦劑量:(1)成人:每次吸入應從2.5μg開始(吸入裝置中口含器所提供的劑量)。可根據不同患者的需要和耐受性逐漸增加伊洛前列素劑量至5.0μg。根據不同患者的需要和耐受性,每天應吸入伊洛前列6到9次。根據口含器與霧化器所需的藥物劑量,每次吸入時間大約應為4到10分鐘。(2)肝功能損害患者:肝功能異常的患者對伊洛前列素的清除減少(參見藥代動力學)。為了避免出現不利的當天藥物蓄積作用,在首劑滴定給藥期間,對這些患者必須特別注意。最初,2.5μg的劑量必須按照間隔3-4個小時的原則進行給藥(相當於每天最多給藥6次)。此後,給藥間隔可以小心地根據個體的耐受性進行相應的縮短。如果劑量進一步地增加,直到5.0μg,那麼在剛開始給藥時必須再次按照間隔3-4個小時的原則進行給藥,隨後根據個體的耐受性進行相應的縮短。因為在夜間給藥中斷,故治療數天後不大可能出現進一步的不利的藥品蓄積作用。(3)腎功能損害患者:肌酐清除率>30mL/分鐘(根據血清肌酐測定值,使用Cockroft和Gault提出的公式來計算)的患者沒有必要進行劑量調整。在吸入用伊洛前列素溶液的臨床試驗中未對肌酐清除率≤30mL/分鐘的患者進行研究。根據靜脈內給藥資料,需要透析的腎功能衰竭患者對伊洛前列素的清除減少。推薦劑量參見“肝功能損傷患者”。(參見注意事項及藥代動力學)(4)兒科患者:目前僅有有限的在兒童和青少年中使用的報告,所以不推薦在18歲以下患者中使用吸入用伊。

不良反應

除了由於吸入用藥的區域性不良反應如咳嗽外,吸入伊洛前列素的不良反應主要與前列腺素藥理學特性有關。臨床試驗中最常見的不良反應(≥20%)包括血管擴張、頭痛以及咳嗽。最嚴重的不良反應有低血壓、出血及支氣管痙攣。下表列出了已觀察到的伊洛前列素不良反應,採用系統器官分類(MedDRA14.0)對這些不良反應進行歸納,選用最合適的MedDRA術語來描述不良反應的症狀及相關情況。以下藥物不良反應資料是根據由131名患者參加治療的II和III期臨床試驗彙總的資料以及上市後監測資料所報告。按照發生率對臨床試驗發生的不良反應分類。ADRs的發生頻率定義為:非常常見1/10;常見:1/100且<1/10。僅在上市後監測到的不良反應,它的發生率很難估算,因此列在“尚不明確”項下。對於發生率的各個分組,按照嚴重程度遞減的方式列出不良反應。

禁忌

1、對伊洛前列素或任何賦形劑過敏。2、由於吸入用伊洛前列素溶液對血小板的作用可能會使出血的危險性增加(如活動性消化性潰瘍,外傷,顱內出血或者其他出血)。3、患有心臟病的患者,如:嚴重心律失常,嚴重冠狀動脈性心臟病,不穩定性心絞痛,發病6個月內的心肌梗死,未予控制和治療的或未在嚴密監測下的非代償性心力衰竭,先天性或獲得性心臟瓣膜疾病伴臨床相應的心肌功能異常,與肺動脈高壓無關,疑似肺充血,由肺靜脈閉塞性疾病引起的肺動脈高壓,近3個月發生過腦血管事件(如短暫性腦缺血發作、中風)。

注意事項

1、特別警示:低血壓當開始使用本品,應監測生命體徵。在血壓偏低的患者中應謹慎使用以避免血壓進一步降低。收縮壓低於85mmHg的患者不應使用伊洛前列素。暈厥的危險醫生應該警惕那些可能增加暈厥風險的伴隨條件或藥物的出現(見藥物相互作用)。暈厥也是疾病本身的一種常見的症狀。曾經有過肺動脈高壓性暈厥的患者應避免任何過度勞累,如強體力活動。在出現強體力活動之前吸入可能會有幫助。吸入的伊洛前列素對肺血管的舒張作用較為短暫(1至2小時)。暈厥的增加可能反映了治療上的空白期和/或病情惡化,應考慮是否需要調整和/或改變治療方案(參見不良反應)。2、支氣管痙攣吸入伊洛前列素有可能誘導支氣管痙攣的危險,尤其是對於患有支氣管高反應性的患者(參見不良反應)。其對有慢性阻塞性肺病和嚴重哮喘的患者的作用還未明確。有急性肺部感染、慢性阻塞性肺病以及嚴重哮喘的患者使用伊洛前列素時必須仔細監護。肺靜脈閉塞性疾病肺血管舒張藥物可能會使肺靜脈閉塞性疾病患者的心血管狀態顯著惡化。如果患者出現肺水腫體徵,應考慮出現肺靜脈閉塞性疾病的可能性,並應中止治療。3、肝、腎功能異常患者:根據靜脈內給藥資料,肝功能異常患者和需要透析的腎功能衰竭患者對伊洛前列素的消除減少(參見藥代動力學)。在首次給藥時應謹慎,推薦給藥間隔3-4個小時(參見用法用量)。對駕駛和機械操作能力的影響從治療初時直至確定對患者具有不良影響的期間應對其加強關注。當患者有低血壓症狀(如頭暈)時,駕駛或操作儀器可能受到嚴重影響。4、特殊注意事項在缺乏相容性研究的前提下,此產品一定不能與其它藥品混合。吸入用伊洛前列素溶液不應與面板和眼睛接觸;應避免口服嚥下吸入用伊洛前列素溶液。在霧化治療期間必須避免使用面罩,而應僅使用口含器來給藥。5、孕婦及哺乳期婦女用藥:伊洛前列素在妊娠婦女中的用藥經驗尚不充分。因此,育齡婦女在用藥期間應採取有效的避孕措施。如果懷孕,僅在謹慎評價風險-受益後才可用藥(請見孕婦及哺乳期婦女用藥)。尚不明確伊洛前列素/代謝物是否可透過人類乳汁分泌。因此,在伊洛前列素治療期間,婦女應避免哺乳(請見孕婦及哺乳期婦女用藥)。(1)懷孕期:患有肺動脈高壓(PH)的婦女應避免懷孕,因為該疾病惡化可危及生命。本品在妊娠期婦女中使用的資料不足。對大鼠持續靜脈給予伊洛前列素的研究表明,少數大鼠胎兒/幼崽足趾出現異常,且無劑量相關性。但很可能與伊洛前列素誘導的生長抑制有關,這可能源於本品改變了胎兒胎盤血液動力學而誘導生長遲緩。在其他種群中未觀察到此現象,尚不知道其對人類的潛在風險,因此,有生育可能的婦女在治療期間應採取有效的避孕措施,如果懷孕,僅在謹慎評價風險-受益後才可用藥(請見注意事項)。(2)哺乳期:目前尚不清楚本品及代謝產物是否可以進入乳汁。來自非臨床資料的證據顯示,少量伊洛前列素和/或代謝物可泌入乳汁(小於伊洛前列素靜脈給藥劑量的1%)。因此,在伊洛前列素治療期間婦女不應哺乳(請見“特殊注意事項”和“臨床前的安全性資料”章節)6、兒童用藥:目前僅有有限的在兒童和青少年中使用的報告,所以不推薦在18歲以下患者中使用吸入用伊洛前列素溶液(參見用法用量)。7、老年用藥:尚未在老年患者中考察伊洛前列素的藥代動力學(參見藥代動力學)。8、藥物過量:(1)症狀:有藥物過量的病例報告。藥物過量的症狀主要與伊洛前列素的血管舒張效應相關。藥物過量後頻繁觀察到的症狀為頭暈、頭痛、潮紅、噁心、頜骨痛或背痛。還可能會發生低血壓、血壓升高、心動過緩或心動過速、嘔吐、腹瀉和四肢疼痛。(2)治療:尚不知特異性解毒劑。建議停止使用藥物,監測並進行對症治療。

藥物相互作用

伊洛前列素可增強血管舒張藥,降壓藥的抗高血壓作用(見注意事項)。建議當伊洛前列素與血管舒張藥、降壓藥合併用藥時應謹慎,因其可能需要調整藥物劑量。由於伊洛前列素能抑制血小板功能,因此其與以下物質一起用藥時可能會增加伊洛前列素介導的血小板抑制作用,並進而增加出血風險:1、抗凝藥,例如:肝素,口服抗凝藥(香豆素類抗凝藥或直接抗凝藥),或其他血小板凝集抑制劑,例如:乙醯水楊酸,非甾體抗炎藥,非選擇性磷酸二酯酶抑制劑,例如己酮可可鹼,選擇性磷酸二酯酶3(PDE3)抑制劑,例如西洛他唑或阿那格雷,噻氯匹定,氯吡格雷,糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑,例如:阿昔單抗,依替巴肽,替羅非班,去纖苷根據常用醫藥規範需要對服用抗凝血劑或其他血小板凝集抑制劑的患者進行仔細監測。在應用伊洛前列素前,連續8天每天口服劑量高達300mg的乙醯水楊酸對伊洛前列素的藥物代謝動力學沒有影響。在一項動物研究中,發現伊洛前列素可以導致組織型纖維蛋白溶酶原啟用劑(t-PA)的穩態血漿濃度減少。人類研究結果顯示,輸注伊洛前列素後並不會影響患者多次口服地高辛的藥物代謝動力學,而且對合並給予的t-PA的藥物代謝動力學也沒有影響。2、動物實驗表明,預先給予糖皮質激素可減輕伊洛前列素的擴血管作用,但不影響對血小板聚集的抑制作用。這一發現對於吸入用伊洛前列素溶液用於人體的意義尚不清楚。儘管尚未進行臨床研究,但在體外對伊洛前列素對細胞色素P450酶活性的潛在抑制作用研究顯示,預期伊洛前列素不會透過這些酶對藥物代謝產生相關的抑制作用。

藥理作用

伊洛前列素是前列環素PGI2的合成類似物。伊洛前列素可擴張全身動脈和肺動脈血管床,抑制血小板聚集,但這種效應與肺動脈高壓治療的相關性尚不清楚。伊洛前列素的兩種非對映異構體在擴張血管中的效力不同,4S異構體比4R異構體更有效。

毒理作用

1、遺傳毒性:伊洛前列素體外Ames試驗、哺乳動物細胞/人淋巴細胞染色體畸變試驗、體內微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性:妊娠大鼠連續靜脈注射伊洛前列素劑量為0.01mg/kg/天時,可見胎仔和幼仔上肢足趾縮短;劑量為1mg/kg/天時44窩中有15窩的胚胎死亡。妊娠大鼠經口給予伊洛前列素包合物(含伊洛前列素13%,重量比),在母體毒性劑量為250mg/kg/天時,可見胎仔死亡數量明顯增加;妊娠大鼠經口給予伊洛前列素包合物,劑量達50mg/kg/天(Cmax為90ng/mL),妊娠兔靜脈注射伊洛前列素達0.5mg/kg/天(Cmax為86ng/mL),妊娠猴給予伊洛前列素達0.04mg/kg/天(血清水平為1ng/mL),未見胎仔/幼仔足趾長度明顯異常或其他大體結構明顯畸形。圍產大鼠靜脈注射伊洛前列素達1mg/kg/天,可見幼仔死亡率增高。哺乳期大鼠經口給予伊洛前列素包合物(含伊洛前列素13%,重量比),在母體毒性劑量為250mg/kg/天時,可見哺乳幼仔死亡數量增加。在大鼠中觀察到低濃度的伊洛前列素及其代謝產物進入乳汁(低於伊洛前列素靜脈給藥劑量的1%)。在哺乳期給藥的動物中,未觀察到產後生長髮育和生殖功能的明顯異常。3、致癌性:大鼠經口給予伊洛前列素包合物(含13%伊洛前列素,重量比)8個月,劑量達125mg/kg/天(血清Cmax為45ng/mL),後調整劑量為100mg/kg/天繼續給藥16個月,未見致癌性。小鼠經口給予伊洛前列素24個月,劑量達125mg/kg/天(血清Cmax為15ng/mL),未見致癌性。推薦的伊洛前列素臨床劑量(5mcg)時的血清Cmax為0.16ng/mL。

藥代動力學

1、吸收:肺動脈高壓患者或健康志願者吸入伊洛前列素(伊洛前列素在口含器內劑量為5μg,吸入時間為4.6-10.6min),吸入末期觀察到平均血清峰濃度約為100-200pg/mL。藥物濃度下降的半衰期約為5-25分鐘。在吸入伊洛前列素30分鐘到2小時之後,中央室內檢測不到伊洛前列素(血漿濃度低於25pg/mL)。2、分佈:未進行吸入藥物分佈方面的研究。健康志願者在靜脈輸注伊洛前列素後,穩態表觀分佈容積為0.6-0.8升/公斤體重。血漿濃度在30-3000pg/mL範圍內時,與血漿蛋白的結合呈濃度依賴性,最高結合率大約為60%,其中75%是與白蛋白結合。3、代謝:未進行吸入藥物代謝方面的研究。伊洛前列素主要透過-羧基氧化酶進行大量代謝。原形藥物不能排洩。其主要代謝產物為Tetranor-iloprost,這一代謝產物在尿中以自由和結合的4種非對映異構體形式存在。動物實驗表明Tetranor-iloprost無藥理活性。體外研究表明無論靜脈給藥或吸入給藥,伊洛前列素在肺內的代謝產物均相同。排洩未進行吸入藥物排洩方的研究。腎功能與肝功能正常的志願者靜脈輸注伊洛前列素後,大多數情況下表現為雙相消除的特點,平均半衰期分別為3-5分鐘以及15-30分鐘。伊洛前列素的總清除率大約為20毫升/公斤體重/分鐘,這表明伊洛前列素存在肝外代謝途徑。應用3H-伊洛前列素在健康志願者進行質量-平衡研究。靜脈輸注,總放射性的回收率為81%,尿液與糞便中的回收率分別為68%和12%。代謝產物透過血漿與尿液雙相排除,經計算半衰期分別為2和5小時(血漿)以及2和18小時(尿液)。4、在特殊患者群體內的特性腎功能異常一項靜脈輸注伊洛前列素的研究表明,終末期腎功能衰竭接受間斷血液透析治療的患者伊洛前列素的清除率(平均CL=52毫升/公斤體重/分鐘)與腎功能衰竭無需接受間斷血液透析治療的患者(平均CL=182毫升/公斤體重/分鐘)相比明顯降低。肝功能異常由於伊洛前列素主要透過肝臟進行代謝,肝功能的變化將影響藥物的血漿水平。一項對8名肝硬化患者靜脈應用伊洛前列素的研究中,伊洛前列素的平均清除率大約為10毫升/公斤體重/分鐘。5、性別:性別與伊洛前列素的藥代動力學無臨床相關性。6、老年患者:尚未在老年患者中考察伊洛前列素的藥代動力學。

貯藏方法

遮光、密閉儲存。

有效期

24個月

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