培門冬酶注射液 - 西藥

培门冬酶注射液，西药名。用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱, 泼尼松和柔红霉素联合使用。本品目前尚无单药使用临床研究信息。

成分

本品主要成分為培門冬酶。

性狀

本品為無色澄明液體，微有乳光。

適應症

本品可用於兒童急性淋巴細胞白血病患者一線治療。與左旋門冬醯胺酶一樣，本品一般被用於聯合化療，推薦與長春新鹼,潑尼松和柔紅黴素聯合使用。本品目前尚無單藥使用臨床研究資訊。

規格

5ml：3750IU。

用法用量

1、用量：聯合使用時，本品推薦劑量為2500IU/m²，肌肉注射，每14天給藥一次。 2、用法：肌肉注射。在單一部位注射給藥量應少於2ml；如需要使用的體積超過2ml，則應在多個部位注射。使用注意：如果出現嚴重急性過敏反應，則需立即停止使用本品。給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。只要溶液和容器許可，注射用藥品都應該在使用前透過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、汙點，須扔掉該藥品。如果本品已經被冷結成冰、或室溫放置了48小時以上、或振搖、或劇烈的攪動過，則不能再使用。

不良反應

1、因為臨床試驗在非同等條件下進行，以下臨床試驗觀察到的不良反應發生率不能與其他臨床試驗不良反應發生率進行直接比較，而且也不能代表本品臨床實際應用所觀察的不良反應發生率。 2、國外臨床研究經驗：美國Enzon公司生產的本品也系左旋門冬醯胺酶經PEG修飾製得的酶製劑（所用起始原料門冬醯胺酶為MerkSharp＆Dohme公司生產，生產菌為大腸桿菌）。其臨床試驗中最常見的不良反應有過敏反應，高血糖症，中樞神經系統（CNS）血栓，凝血功能異常，轉氨酶升高，高膽紅素血癥等。 3、急性淋巴細胞白血病的一線治療：下列不良反應資料從本品2項臨床研究中獲得，研究內容為標危的急性淋巴性白血病患者接受本品治療，其中本品作為多藥聯用一線治療方案中的一個組份。研究1是一個隨機（1：1），陽性藥對照的研究，包括118例患者，平均年齡為4.7歲（1.1-9.9歲），其中54％是男性，65％為白種人，14％為西班牙人種，8％為黑人，8％為亞洲人，6％為其他人種。研究1中59例患者隨機分在不同的本品治療組，48例（81％）接受3個劑量的本品，6例（10％）接受2個劑量，4名（7％）接受1個劑量，1例患者（2％）沒有接受指定的治療。研究2是一個正在進行的多因素設計的臨床研究，患者接受本品治療，其中本品作為不同的多藥聯用一線治療方案中的一個組份。總共2770名患者而獲得中期安全性資料。受試者的中位年齡為4歲（1-10歲），其中55％是男性，68％為白種人，18％為西班牙人種，4％為黑人，3％為亞洲人，7％為其他人種。每個試驗設計中，本品的給藥方案在不同治療組有所不同，本品間歇給藥時間最多達10個月。在研究1中，收集按照兒童腫瘤協作組（CCG）毒性和併發症標準確定3-4級非血液性不良反應和門冬醯胺酶導致的特定的不良反應資訊。每個治療組每個患者3-4級的嚴重程度的毒性反應列於表1中。 4、研究2中僅收集按照美國國立癌症研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版規定的3-4級非血液學毒性。在這個研究中，每個患者在接受本品治療的過程中發生的不良反應及發生率為：轉氨酶升高，11％；凝血功能異常，7％；高糖血癥，5％；中樞神經系統血栓，2％；胰腺炎，2％；臨床過敏反應，1％；高膽紅素血癥，1％。胰腺炎導致3人死亡。經治的急性淋巴細胞白血病復發治療不良反應資訊從5個臨床試驗獲得，其中包括174名接受本品作為單藥治療或聯合治療的復發的急性淋巴細胞白血病患者。除了臨床的過敏反應，在經治復發的急性淋巴細胞白血病患者，本品的毒性反應特點與上述報告的病例是類似的（見表2）。本品在患者最常見的不良反應是過敏反應，轉氨酶升高，高膽紅素血癥，凝血功能異常。最常見的嚴重的不良反應是血栓（4％），需要胰島素治療的高糖血癥（3％），和胰腺炎（1％）。◇臨床過敏反應臨床過敏反應包括：支氣管痙攣、低血壓、喉水腫、區域性紅斑或腫脹，全身性風疹和皮疹。急性淋巴細胞白血病的一線治療研究1中58名本品治療的患者，2名（3％）患者發生臨床過敏反應。一名患者發生1級過敏反應，另一例患者產生3級麻疹。二例都發生在研究中延遲的強化治療階段（見表2）。表2臨床過敏反應事件及總嚴重程度。 5、經治的急性淋巴細胞白血病復發治療在62名復發的和以前對門冬醯氨酶出現高敏反應的患者中，35名（56％）對天然大腸桿菌門冬醯氨酶有臨床過敏史，27名（44％）對天然大腸桿菌和Erwinia菌左旋門冬醯氨酶有臨床過敏史。62名患者中，共有20（32％）名產生了臨床過敏反應（見表2）。在112名對左旋門冬醯氨酶沒有高敏史的復發急性淋巴性白血病患者中，11個（10％）患者對本品產生臨床過敏反應（見表2）。免疫原性和所有藥用蛋白質藥物一樣，這類產品有免疫原性。免疫原性按照產品結合和/或中和抗體的能力進行定義。在研究1中，本品治療的患者用酶聯免疫法（ELISA）評估與抗體的結合力。方案定義的事件反應率為：誘導期高滴度抗體形成為2％（n＝48），延遲強化治療1期為10％（n＝50），和延遲強化治療2期為11％（n＝44）。無足夠的資訊確定抗體的產生是否與臨床過敏反應的危險性、藥物藥代特性的改變或抗白血病的藥效有關。檢測抗體形成高度依賴於檢測方法的靈敏性和特異性，觀察到的抗體陽性率可能被多種因素影響，包括樣品處理，伴隨的藥物治療和疾病狀況。因此，對本品產生抗體的機率和其他藥物產生抗體的機率進行比較可能會產生誤導。國內臨床試驗經驗在中國135例初治標危和高危急性淋巴細胞白血病兒童（3-18歲）患者進行的臨床試驗中，對培門冬酶與左旋門冬醯胺酶聯合化療的安全性進行了比較。按照美國國立癌症研究所通用毒性標準（NCICTC）2.0版，兩組觀察到的與藥物相關的不良反應以及3-4級不良反應發生情況見表3國內臨床試驗中培門冬酶組和左旋門冬醯胺酶不良反應。

禁忌

以下患者禁用： 1、對培門冬酶有嚴重過敏史患者。  2、既往使用左旋門冬醯胺酶治療出現過急性血栓症者。  3、既往使用左旋門冬醯胺酶治療出現胰腺炎患者。  4、既往使用左旋門冬醯胺酶治療出現嚴重出血事件者。

注意事項

1、警告：本品必須在有腫瘤化療經驗以及對本品有使用經驗的醫生指導下進行治療。應儘可能使用同一廠家生產的產品。如需更換，應慎重考慮不同產品之間可能存在的差異，請與企業聯絡，謹遵醫囑使用。 （1）過敏性反應和急性過敏反應接受培門冬酶治療的患者可能發生急性過敏反應。尤其有過左旋門冬醯胺酶過敏史的患者機率更高。給藥後應在復甦裝置及其他必備條件下（例如腎上腺素，氧氣，靜脈注射類固醇，抗組胺藥）觀察1小時以防發生過敏反應。患者發生嚴重急性過敏反應時應停止給藥，給予抗組胺藥物、腎上腺素、氧氣和靜脈內注射類固醇等救治措施。 （2）血栓：嚴重血栓現象，包括矢狀竇血栓可能發生在培門冬酶給藥患者身上。發生時應停止使用該藥。 （3）胰腺炎：給予培門冬酶可發生胰腺炎。可以腹部疼痛作為胰腺炎的徵兆。發生時停止使用該藥。 （4）葡萄糖耐量降低：給予培門冬酶可發生葡萄糖耐量降低，且某些情況下是不可逆的。 （5）凝血障礙：給予培門冬酶的患者或可發生凝血酶原時間延長，部分凝血活酶時間延長，低纖維蛋白原血癥等凝血相關現象。給藥期及給藥後應定期檢測相關凝血參數是否超過基線。對於有急性凝血徵兆的患者在給藥前應用新鮮冷凍的血漿替代凝血因子。 2、使用注意事項： （1）本品冷凍結冰後不能使用。冷凍後藥物的外觀雖然沒有明顯的改變，但是藥物的活性已經消失。 （2）使用前透過肉眼檢查顆粒物質、混濁和變色。如發現溶液中有微粒、渾濁、汙點、須扔掉該藥品。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠培門冬酶沒有進行動物生殖毒性研究。目前不知培門冬酶在孕婦是否會導致胎兒傷害，以及是否影響生殖能力。培門冬酶應該在明確必須給藥的情況應用於妊娠婦女。哺乳培門冬酶是否分泌於人類的乳汁中不得而知。因為許多藥物會分泌到乳汁中，並且培門冬酶對哺乳幼兒有潛在的危害，要根據藥物對母親的重要性來權衡是否對哺乳母親使用藥物治療。 4、兒童用藥：支援本品註冊的臨床試驗主要在18歲以下患者中進行，具體見（臨床試驗）和（不良反應）項。 5、老年用藥：培門冬酶沒有進行65歲或更大年齡患者的臨床研究，尚不明確老年患者的反應是否與兒童或年青患者存在差異。 6、藥物過量：國外文獻報道，三名患者靜脈注射本品10,000IU/m²。1位患者出現輕度肝酶增加。1位患者在開始注射10分鐘後出現皮疹，透過使用抗組胺藥物和減慢輸注速度得到控制。另1位患者未出現任何副反應。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

培門冬酶透過選擇性耗竭血漿中的門冬醯胺而殺傷白血病細胞，這些白血病細胞由於缺乏門冬醯胺合成酶不能合成門冬醯胺，而需依賴外來的門冬醯胺存活。透過門冬醯胺酶來耗竭血液中的門冬醯胺，可以殺死白血病細胞。然而正常細胞由於含有門冬醯胺合成酶，不缺乏門冬醯胺，較少受藥物的影響。

毒理作用

1、培門冬酶尚未進行動物長期致癌性試驗。 2、培門冬酶尚未進行致突變的研究。在沙門氏菌Ames試驗中，沒有觀察到藥物的致突變作用。 3、培門冬酶尚未進行生殖毒性試驗。

藥代動力學

1、國外藥代動力學研究：藥代動力學的評估是基於門冬醯胺酶的酶活性檢測進行的。在研究1中（見不良反應項）34例新診斷的標危兒童患者研究了肌肉注射本品2500IU/m2的藥代動力學。消除半衰期在誘導期患者為5.8天。在延遲強化階段1和延遲強化階段2中得到的消除半衰期與上述結果相似。在誘導期、延遲強化階段1和延遲強化階段2患者檢測發現，連續20天，在多於90%的試驗病人樣品中，藥物濃度大於0.1IU/ml。 2、在3項藥代動力學研究中，37例急性淋巴細胞白血病復發患者每兩週肌肉注射一次2500IU/m²。結果顯示在9例對大腸桿菌左旋門冬醯胺酶高敏的患者血漿半衰期為3.2±1.8天，在28例對大腸桿菌左旋門冬醯胺酶非高敏的患者血漿半衰期為5.7±3.2天。在9例對大腸桿菌左旋門冬醯胺酶高敏的患者AUC為9.5±4.0IU/ml/天，在對大腸桿菌左旋門冬醯胺酶非高敏的患者血漿AUC為9.8±5.9IU/ml/天。 3、在對新診斷的兒童急性淋巴細胞白血病的研究中，給病人肌肉注射本品（2500IU/m²），大腸桿菌左旋門冬醯胺酶（25000IU/m²），或Erwinia左旋門冬醯胺酶（25000IU/m²），三種形式的左旋門冬醯胺酶的血漿半衰期分別如下表5：三種形式左旋門冬醯胺酶的血漿半衰期國外治療組病例數t_1/2天本品105.73±3.24大腸桿菌左旋門冬醯胺酶171.24±0.17Erwinia左旋門冬醯胺酶100.65±0.13。 4、國內藥代動力學研究：使用免疫測試法BA-EIA，在11例中國急性淋巴細胞白血病兒童患者（男7人，女4人）中進行了培門冬酶藥代動力學研究。在肌肉注射2500IU/m²培門冬酶注射液（每2周給藥一次，共給藥2次）後的血清樣品中，定量檢測培門冬酶濃度，得到血清藥物濃度-時間曲線。

貯藏方法

遮光、密閉，在2-8℃處儲存，避免冷凍結冰。

有效期

18個月

附註