鹽酸安非他酮緩釋片 - 西藥

盐酸安非他酮缓释片，西药名。为抗抑郁药。​用于治疗抑郁症。

成分

本品主要成分為鹽酸安非他酮。

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯白色或類白色。

適應症

​用於治療抑鬱症。

規格

0.15g。

用法用量

口服。用藥開始第1-3天為一次150mg（1片），每日一次，連續使用3天，第4天后加至每日二次，每次150mg（1片）。本品的推薦劑量為一日300mg（2片），分兩次服用，兩次間隔時間大於8小時。與其他抗抑鬱藥一樣，本品的最佳抗抑鬱效果可能直到第4周甚至更長時間才顯示。每日300mg的用量臨床使用數週後未出現明顯改善者，可以考慮增加劑量到每日400mg。通常抑鬱急性發作需持續藥物治療數月，甚至更長，由於證據有限，尚不明確本品維持治療的劑量是否與推薦起效劑量一致，長期維持服藥時需定期重新評價服藥的必要性。

不良反應

1、據國外臨床研究結果表明，安非他酮的不良反應情況如下：常見口乾、失眠、頭暈、頭痛、發熱、噁心/嘔吐、水腫、皮疹、尿頻等（發生率大於1%）。偶見肝功能異常、胃炎、偏頭痛、心動過速、妄想、幻覺、食慾和體重的改變等（發生率0.1%-1%）。罕見貧血、共濟失調等（發生率在0.1%以下）。在臨床研究中治療組比安慰劑組高5%的不良反應發生情況詳見說明書。 2、其它在臨床研究中觀察到的，與安非他酮的相關程度不清的不良事件還有： （1）全身：常見為衰弱、發熱、頭痛；偶見背痛、寒戰、腹股溝疝、疼痛、光敏感。罕見為乏力不適。同時也觀察到關節痛、肌痛、發熱伴皮疹以及其他遲發性過敏反應。這些症狀可能與血清疾病表現相似。 （2）心血管系統：偶見面部潮紅、偏頭痛、體位性低血壓、中風、心動過速、血管舒張，罕見昏厥，還可觀察到心血管功能紊亂、完全性房-室傳導阻滯、期前收縮、低血壓、高血壓、心肌梗塞、靜脈炎和肺栓塞。 （3）消化系統：常見消化不良、胃脹氣和嘔吐。偶見肝功能異常、夜間磨牙、吞嚥困難、胃返流、齒齦炎、舌炎、黃疸和口腔炎。罕見舌浮腫。也可觀察到結腸炎、食道炎、胃腸道出血、牙齦出血、肝炎、流涎症、腸穿孔、肝功能損害、胰腺炎、胃潰瘍和大便異常。 （4）內分泌系統：可觀察到高血糖症、低血糖症和抗利尿激素異常分泌綜合症。 （5）血液淋巴系統：偶見瘀斑。可觀察到貧血、白細胞增多症、白細胞減少症、淋巴結病變、全血細胞減少症和血小板減少症。 （6）代謝和營養：偶見水腫、體重增加、外周性水腫。也可觀察到糖尿。 （7）肌肉骨骼：偶見腿部痙攣，也可觀察到關節炎、肌肉僵硬/發熱/橫紋肌溶解和肌肉萎縮。 （8）神經系統：常見激越、抑鬱、易激惹。偶見協調失常、中樞神經系統刺激症狀、意識模糊、性慾降低、記憶力下降、人格喪失、情緒不穩、敵對情緒、運動機能亢進、肌張力亢進、感覺減退、感覺異常、自殺傾向和眩暈。罕見健忘症、共濟失調、現實感喪失、輕度躁狂。也可觀察到心電圖異常、運動功能喪失、失語症、昏迷、神經錯亂、錯覺、發音困難、張力失常、陶醉感、錐體外系症狀、運動功能減退、性慾增強、反應躁狂、神經痛、神經病、偏執狂反應和遲發性運動障礙。 （9）呼吸系統：罕見支氣管痙攣，也可觀察到肺炎。 （10）面板系統：常見出汗。偶見為痤瘡和面板乾燥。罕見斑丘疹。也可觀察到脫髮、血管性水腫、剝脫性皮炎和多毛症。 （11）特殊感覺：常見弱視。偶見調節異常、乾眼症。也可觀察到耳聾、複視和瞳孔散大。 （12）泌尿生殖器：常見尿頻。偶見性無能、多尿、尿急，也可觀察到射精異常、膀胱炎、性交困難、排尿困難、男子乳腺發育、閉經、射精痛、前列腺疾病、輸卵管炎、尿失禁、尿瀦留、尿道疾病和陰道炎。

禁忌

以下患者禁用： 1、癲癇發作患者。 2、使用其他含有安非他酮成分藥物的患者。 3、現在或者既往診斷為貪食症或厭食症的患者，因為安非他酮普通片可誘發厭食症發作。 4、不能與單胺氧化酶（MAO）抑制劑合併應用。單胺氧化酶抑制劑與本品的服用間隔至少應該為14天。 5、對安非他酮或類似成份過敏者。 6、突然戒酒或停用鎮靜劑的患者。

注意事項

1、本品不可與其他含有鹽酸安非他酮的藥物聯合使用。 2、鹽酸安非他酮有致癲癇，致癌的可能，因此每日用藥量不得超過0.3g（即2片）。許多因素可導致癲癇發作的可能性增加，比如：個體差異，臨床用藥情況以及藥物相互作用情況等，所以本品使用應個體化。 3、目前本品尚無在心臟疾病患者用藥的安全性資料，因此，心臟疾病患者慎用。 4、肝臟損害的患者慎用。在必須使用時，輕中度肝硬化患者應減少用藥次數，重度肝硬化患者隔日總藥量不應超過0.15g（即1片）。 5、腎功能障礙患者慎用。必須使用時應減少用藥次數。 6、本品有導致過敏反應的可能性，因此曾有過敏史或出現過過敏反應（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸悶、水腫、呼吸急促），以及過敏體質者慎用。 7、本品可能導致失眠，因此應避免在睡覺前服用。 8、在服藥過程中出現精神症狀，如幻覺、錯覺、注意力不能集中、偏執等，應減量或停藥。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥：目前尚無妊娠婦女應用的充分的對照研究資料來證明本品的安全性，因此，孕婦不宜使用，如必須使用時，應充分權衡利弊，安非他酮及其代謝物可以透過乳汁分泌，考慮到本品對嬰兒的潛在影響，在哺乳期婦女不宜使用，如必須使用時，應當充分評估本品對母親的必要性，以確定是否停止哺乳使用該藥物。 10、兒童用藥：本品的臨床研究不包括18歲以下的人群。因此，該藥對兒童吸菸人群的有效性安全性尚未明確。 11、老年用藥： （1）安非他酮緩釋片臨床研究（抗抑鬱以及戒菸研究）中大約有6000名患者的年齡在65歲以上，其中47位在75歲以上。此外，還有幾百名65歲以上的老年患者參加安非他酮普通片的研究（抗抑鬱）。老年患者和年輕患者應用本品的安全性和有效性沒有顯著差異。但某些老年患者可能對本品的敏感性較強。 （2）單次給藥的藥代動力學研究顯示安非他酮及其代謝物在老年人和年輕人體內的分佈相似。而其它藥代動力學研究顯示，老年患者用藥後，安非他酮及其代謝物在體內蓄積的風險在增加。 （3）安非他酮在肝臟中大量代謝為活性代謝物，這些代謝物最終透過腎臟代謝消除。腎功能受損者體內代謝物的毒性反應則會高一些。因此老年患者應慎重選用合適劑量，並同時監測腎功能。 12、藥物過量： （1）成人過量服用3000mg安非他酮緩釋片後可立刻出現嘔吐、視力模糊、頭暈、思維混亂、昏睡、神經過敏等症狀，服用9000mg安非他酮普通片和300mg反苯環丙胺可出現癲癇發作而無任何後遺症。 （2）建議在過量服藥後頭48小時內進行密切心電監護，保持氣道通暢、給氧和通氣功能，同時提供一般支援療法和症狀監測，不推薦誘導嘔吐。必要時可在服藥後出現某些症狀時在保持氣道通暢的前提下給予洗胃。另外還應準備活性炭。目前沒有在過量使用過程中進行強迫性利尿、透析、換血的報道。目前尚無特異性解毒劑。在治療過程中還應採取各種對症處理，如癲癇發作時給予苯二氮卓類治療。

藥物相互作用

1、細胞色素P450ⅡB6代謝的藥物：體外試驗表明安非他酮主要是由P450ⅡB6同功酶所代謝。因此與其它影響P450ⅡB6同功酶藥物存在潛在的互動作用。 2、安非他酮可以被廣泛代謝，因此合用其他藥物將影響其臨床療效。如有些藥物可以降低安非他酮的代謝（如卡馬西平、鎮靜安眠劑、苯妥英），有些藥物可以抑制安非他酮的代謝（如西米替丁）。24個健康志願者參與的臨床試驗證明伴用西米替丁可以影響安非他酮及其活性代謝物的藥代動力學。口服300mg本品後，是否合用800mg的西米替丁對原形和氫化代謝產物的藥代動力學沒有影響，然而蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的AUC和C_max分別增長了16％和32％。 3、細胞色素P450ⅡD6代謝的藥物：許多藥物（包括抗抑鬱藥、β-阻滯劑，抗心律失常藥和抗精神失常藥物）可被CYPⅡD6所代謝。體外試驗表明安非他酮和羥安非他酮是此酶的抑制劑。一項研究有15個男性受試者參與，這些受試者均為CYPⅡD6酶的廣泛代謝者，結果顯示，每天服用安非他酮150mg，共兩次後，再服用地昔帕明50mg一次，會使地昔帕明的C_max、AUC、半衰期分別增大約2、5、2.5倍。因此安非他酮與其他由CYPⅡD6酶代謝的藥物合用時應當慎重。這些藥物包括某些抗抑鬱藥物（如：去甲替林，米帕明，地昔帕明，帕羅西汀，氟西汀，舍曲林），抗精神病藥（如：氟哌啶醇，利培酮，甲硫達嗪），β-阻斷劑（如：美託洛爾），I_c類抗心律失常藥物（如：普羅帕酮，哌氟醯胺），同時在合併治療開始時應當使用最小劑量。正在使用CYPⅡD6酶代謝藥物治療的患者服用安非他酮時，應當考慮減少原來藥物的劑量，特別是那些治療指數窄的藥物。 4、MAO抑制劑：動物研究顯示單胺氧化酶抑制劑（MAOI）苯乙胼可以增加安非他酮的急性毒性。 5、左旋多巴：臨床資料表明同時使用安非他酮和左旋多巴後，不良反應發生率可能升高。服用左旋多巴的患者同時服用本品時應謹慎，從最小劑量開始使用，然後逐漸加量。 6、降低癲癇發作閾值的藥物：本品與降低癲癇發作域值的藥物（如：抗精神病藥物，抗抑鬱藥物，茶鹼，全身應用類固醇等）或者療法（比如突然中斷苯並二氮卓類藥物）合用時應極其小心。

藥理作用

安非他酮對去甲腎上腺素、5-HT和多巴胺攝取有較弱的抑制作用，對單胺氧化酶無此作用。本品的戒菸機制尚不明確，可能與去甲腎上腺素能和/或多巴胺能作用相關。

毒理作用

1、遺傳毒性：安非他酮Ames試驗中5個菌株中的2個出現陽性結果（突變率為對照組的2-3倍）。在3個體內大鼠骨髓細胞遺傳學試驗中有1個試驗出現染色體畸變率增加。 2、生殖毒性：大鼠經口給予安非他酮高達300mg/kg未見對生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮劑量分別高達450mg/kg和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當於最大推薦人用劑量的7-11倍和7倍），未見與藥物相關的胎仔毒性。 3、致癌作用：長期給藥研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮劑量高達300mg/kg和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當於最大推薦人用劑量的7倍和2倍），連續104周和96周，其中劑量為100-300mg/kg時可引起大鼠肝臟結節性增生，該增生是否為腫瘤前病變（precursorsofneoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發生率增加。

藥代動力學

1、安非他酮是一種消旋混合物，尚未研究單個對映體的藥理活性和藥代動力學。安非他酮的藥代動力學曲線呈二室模型。終末相平均半衰期為21小時（±20％），分佈相平均半衰期為3-4小時。 2、吸收：由於安非他酮不能用於人體靜脈注射，所以沒有研究鹽酸安非他酮緩釋片的絕對生物利用度。健康志願者口服鹽酸安非他酮緩釋片後，3小時內可達到血藥峰濃度。兩項藥代動力學研究均單次給予150mg藥物，結果表明平均血漿峰濃度C_max分別為91ng/ml和143ng/ml。每12小時給予150mg安非他酮後，達穩態血藥濃度時的C_max為136ng/ml。 3、分佈：體外試驗表明，血藥濃度為200μg/ml時的血漿蛋白結合率為84％。代謝物羥安非他酮的蛋白結合率與安非他酮相似，而另一代謝物蘇氨酸氫化安非他酮的蛋白結合率只有安非他酮的一半。17名受試者單次服用150mg顯示安非他酮的分佈容積為1950L（20%CV）。 4、代謝：安非他酮在人體內被廣泛代謝，透過叔丁基羥基化和/或羧基的還原反應而產生三種有活性的代謝產物：羥安非他酮、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮，安非他酮側鏈氧化形成甘氨酸-間氯過氧苯甲酸共聚物，後者為尿中最主要的代謝物。體外實驗顯示，細胞色素P450ⅡB6是參與羥安非他酮形成的主要同功酶，而細胞色素P450同功酶並不參與蘇氨酸氫化安非他酮的形成。 由於安非他酮可以被廣泛代謝，所以可能存在潛在的藥物間相互作用，尤其是和同樣需要細胞色素P450ⅡB6同功酶代謝的藥物。雖然細胞色素P450ⅡD6未參與安非他酮的代謝，但是當同時服用安非他酮和透過細胞色素P450IID6代謝的藥物試存在潛在的相互影響（詳見藥物的相互作用）。人單次口服安非他酮後6小時代謝物羥安非他酮達到血漿峰濃度，為穩態時原形藥物血漿濃度的10倍，穩態時的AUC約為原形藥物的17倍。其它代謝物蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的達峰時間與羥安非他酮相似，穩態AUC分別為安非他酮的1.5和7倍 5、排洩：兩項單次口服（150mg）的藥代動力學研究顯示，平均清除率分別為135L/hr（±20%）和209L/hr（±21%）。長期用藥研究為34例患者口服藥物，每次150mg，每日兩次，共14天，其穩態時的平均清除率為160L/hr（±23%）。一系列研究結果表明，安非他酮的平均半衰期為21小時左右。多劑量研究表明，代謝物羥安非他酮的平均半衰期為20小時（±25%）。蘇型安非他酮的平均半衰期為37小時（±35%），赤型安非他酮的平均半衰期為33小時（±30%）。安非他酮及其代謝物分別在5和8天內達到穩態血藥濃度。 口服200mg的¹⁴C-安非他酮後，尿液和糞便中可檢測到87%和10％的放射活性。以原形排出的藥物僅佔0.5%。34例健康志願者中進行了一項試驗研究，其中17例為長期吸菸者，17例為非吸菸者。結果顯示，單次口服150mg藥物後，安非他酮及其代謝物的C_max、半衰期、T_max、AUC及清除率無顯著性差異。

貯藏方法

遮光，密封，在陰涼乾燥處儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取有關物質項下的對照溶液，作為供試品溶液；另取鹽酸安非他酮對照品適量，加50%甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含5μg的溶液，作為對照品溶液，照有關物質項下的色譜條件試驗。供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。 2、取含量測定項下的供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在252nm與299nm的波長處有最大吸收。 3、本品的水溶液顯氯化物鑑別（1）的反應（通則0301）。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量，精密稱定，加50%甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用50%甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；取鹽酸安非他酮雜質Ⅱ對照品適量，精密稱定，加50%甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含12μg的溶液，作為對照品溶液。取對照溶液1ml，置10ml量瓶中，用50%甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為靈敏度溶液。取鹽酸安非他酮雜質I與鹽酸安非他酮各適量，加50%甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含雜質Ⅰ10μg與鹽酸安非他酮1mg的溶液，作為系統適用性溶液。照鹽酸安非他酮有關物質項下的方法測定，精密量取供試品溶液、對照品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有與對照品溶液主峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過鹽酸安非他酮標示量的1.2%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。供試品溶液色譜圖中小於靈敏度溶液主峰面積的色譜峰忽略不計。 2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以水900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經1小時、4小時和8小時時，分別取溶液10ml，濾過，並即時在溶出杯中補充相同溫度相同體積的溶出介質，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在252nm的波長處分別測定吸光度；另取鹽酸安非他酮對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的溶出量。本品每片在1小時、4小時和8小時時的溶出量應分別為標示量的20%-40%、45%-70%和75%以上，均應符合規定。 3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

1、取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於鹽酸安非他酮50mg），置250ml量瓶中，加水適量，立即充分振搖，再加水適量，置40°C水浴加熱使鹽酸安非他酮溶解，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在252nm的波長處測定吸光度；另精密稱取鹽酸安非他酮對照品適量，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，同法測定，計算，即得。 2、本品含鹽酸安非他酮（C₁₃H₁₈ClNO·HCl）應為標示量的93.0%-107.0%。