曲伏噻嗎滴眼液 - 西藥

曲伏噻吗滴眼液，西药名。用于降低成人开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压，适用于单用β-受体阻滞剂或前列腺素类似物局部治疗效果不佳者。

成分

本品為複方製劑，其中府為曲伏前列素和馬來酸噻嗎洛爾。

性狀

本品為無色至淡黃色的澄明液體。

適應症

本品用於降低成人開角型青光眼或高眼壓症患者升高的眼壓，適用於單用β-受體阻滯劑或前列腺素類似物區域性治療效果不佳者。

規格

2.5ml：曲伏前列素0.1mg和馬來酸噻嗎洛爾12.5mg（以噻嗎洛爾計）。

用法用量

1、成人推薦劑量（包括老年人）：每日1次，每次1滴，滴入患眼結膜囊內。 用藥時間應為每日早晨或晚間的固定時間，如果漏滴了一次，應在次日的固定用藥時間繼續用藥。每隻患眼的劑量不能超過每日1滴。 2、肝腎功能障礙的患者： （1）未對肝腎功能障礙的患者使用本品或者噻嗎洛爾5mg/ml滴眼液進行研究。 （2）對曲伏前列素滴眼液在輕微至嚴重的肝損傷以及輕微至嚴重的腎損傷的患者（肌酐清除率低至14ml/min）中的使用進行了研究。這些患者中使用不需要調節劑量。 （3）肝腎功能障礙的患者使用本品不一定需要調節劑量（參見【藥代動力學】）。 3、用法：區域性滴眼。 （1）患者在使用前去掉外附的包裝袋。應該注意避免容器滴管的尖部接觸眼瞼、周圍區域以及其他表面，以免造成滴管尖部和藥液的汙染。 （2）滴藥後壓住鼻淚管或輕輕閉眼，以減少藥物的全身吸收，從而降低全身不良反應. （3）如果同時使用不止一種眼藥時，每種藥物的使用時間至少間隔5分鐘。 （4）當用本品替代其他抗青光眼眼藥時，本品應在被替代藥物停用後的次日使用。 （5）患者使用本品前應先摘下軟性接觸鏡，在滴入本品15分鐘後重新佩戴。

臨床應用及指南

汪夢園，趙曉金，張慧芝透過曲伏噻嗎滴眼液對原發性開角型青光眼和高眼壓症的降眼壓療效與安全性評價，得出結論經過3個月的治療，與單用曲伏前列素或噻嗎洛爾相比，曲伏噻嗎滴眼液更顯著降低POAG和OHT患者的眼壓，其不良反應的發生率與單用曲伏前列素或噻嗎洛爾相當，且依從性好。（臨床眼科雜誌，2018，26(05):401-404.）

不良反應

1、在共有721名患者參與的每天使用一次本品的臨床試驗中，沒有與使用本品相關的嚴重眼部和全身不良反應的報道，觀察到的最常見不良反應是眼部充血（12.1%）。出現眼部充血的受試者中約97%都可以繼續用藥。 2、下表列出了本品臨床試驗或上市後經驗中出現的不良反應，以很常見（≥1/10）、常見（≥1/100，<1/10）、少見（≥1/1000，<1/100）、罕見（≥1/10，000，<1/1000）、非常罕見（<1/10，000）或不確定（從可用資料不能估計）來定義不良反應的發生須率。每個頻率組的不良反應按照降序列出。 （1）精神系統：常見-神經緊張。不確定-抑鬱。 （2）神經系統：常見-頭暈，頭痛。不確定-腦血管意外，暈（昏）厥，感覺異常。 （3）眼部： ①很常見：眼部刺激，眼部充血。 ②常見：點狀角膜炎，前房浮游細胞，前房閃輝，眼痛，畏光，眼部腫脹，結膜出血，角膜染色，眼部不適，眼部異物感，眼部異常感覺，視力減退，視覺障礙，視物模糊，乾眼，眼部瘙癢，過敏性結膜炎，結膜充血，流淚增多，眼瞼刺激，眼瞼紅斑，瞼緣炎，視疲勞，睫毛生長。 ③少見：角膜糜爛，角膜炎，眼瞼痛，眼部過敏症，結膜水腫，眼瞼水腫，眼瞼瘙癢。 ④罕見：虹膜炎。 ⑤不確定：黃斑水腫，結膜炎，上瞼下垂，角膜不適。 （4）心臟：常見-心律不齊，心率減慢。少見-心律失常。不確定-心衰，心動過速。 （5）血管：常見-血壓升高，血壓降低。 （6）呼吸系統，胸部和縱膈：常見-支氣管痙攣。少見-呼吸困難，咳嗽，咽部刺激，鼻後滴漏。不確定-哮喘。 （6）肝膽系統：少見-丙氨酸轉氨酸升高，天門冬氨酸轉氨酶升高。 （7）面板及皮下組織：常見-風疹，面板色素增加（眼周圍）。少見-接觸性皮炎。罕見-禿頭症。不確定-皮疹。 （8）肌肉骨骼系統：常見-肢端痛。 （8）泌尿系統：少見-色素尿。 （9）全身以及用藥部位：少見-口渴。不確定-胸痛。 3、本品可能出現因所含的每種主要成份所誘發的不良反應。如下： （1）曲伏前列素： ①眼部異常：葡萄膜炎，結膜病變，結膜濾泡，瞼緣脫屑，虹膜色素增加。 ②面板及皮下組織：面板脫屑。 （2）噻嗎洛爾： ①代謝與營養疾病：低血糖。 ②神經系統：腦缺血，重症肌無力。 ③眼部：複視。 ④心臟：心搏驟停，房室傳導阻滯，心悸。 ⑤呼吸系統，胸部和縱膈：呼吸衰竭，鼻充血（鼻塞）。 ⑥胃腸系統：腹瀉，嘔吐。 ⑦全身及用藥部位：無力。

禁忌

1、對曲伏前列素、噻嗎洛爾或本品所含任何成份過敏者禁用。 2、支氣管哮喘：有支氣管哮喘病史或嚴重的慢性阻塞性肺部疾病；竇性心動過緩；II或III度房室傳導阻滯；明顯的心衰：或心源性休克。 3、嚴重的過敏性鼻炎和支氣管高反應性：角膜營養不良；對其他種類的β-受體阻滯劑過敏。

注意事項

1、全身效應 （1）與它發揮區域性治療作用的眼用製劑相似，曲伏前列素和噻嗎洛爾可能被全身吸收，由於含有β-腎上腺素成份噻嗎洛爾，全身使用β-受體阻滯劑時出現的心血管和呼吸系統不良反應均可能發生。在使用噻嗎洛爾治療前，必須很好地控制心衰。有嚴重心臟病史的患者治療中應監察心衰的體徵，並監測心率，已有報道，使用馬來酸噻嗎洛爾會發生呼吸系統反應和心臟反應，包括哮喘患者因支氣管痙攣致死以及罕見的心衰死亡。自發性低血糖和糖尿病（特別是不穩定性糖尿病）患者應慎用β-受體阻滯劑，因為β-受體阻滯劑可能掩蓋急性低血糖的症狀和體徵。β-受體阻滯劑還可能掩蓋甲狀腺機能亢進的體徵，加重變異型心絞痛，導致嚴重的外周和中央迴圈紊亂以及低血壓。 （2）前列腺素和前列腺素類似物是可能透過面板吸收的生物活性物質。懷孕或打算懷孕婦女應適當避免與瓶內液體直接接觸，萬一不慎接觸大部分瓶內液體，立即徹底清洗接觸區域。 2、過敏反應 當有遺傳性過敏症史或對多種過敏原有嚴重過敏反應史的患者使用β-受體阻滯劑時，對用於治療過敏反應的常規劑量的腎上腺素可能無反應。 3、合併用藥 （1）噻嗎洛爾與其它藥物間可能存在藥物相互作用，參見【藥物相互作用】。 （2）同時接受口服β-受體阻滯劑治療的患者使用本品，對眼壓的作用或已知的全身β-受體阻滯作用可能增強。不推薦同時使用兩種區域性β-受休阻滯劑或兩種區域性前列腺素類藥物。 4、眼部作用 （1）曲伏前列素可能會增加虹膜黑色色素的數量進而逐漸引起眼睛顏色改變。在治療之前，應該告知患者可能出現的眼睛顏色的永久變化。 （2）藥物對於黑色素細胞的長期作用目前還不清楚。虹膜顏色的變化很緩慢，可能數月到數年都不會被注意到，眼睛顏色改變主要出現在虹膜顏色為混合顏色如藍-棕、灰-棕、黃-棕和綠-棕的患者。也有報道棕色虹膜的患者亦有發生，典型表現為受累眼出現褐色色素從瞳孔周圍向周邊擴散，使整個虹膜或部分虹膜呈褐色加深。當終止治療時，虹膜褐色不再加深。 （3）在臨床對照試驗中，有應用曲伏前列素導致眼眶和/或眼瞼面板顏色加深的報道。 （4）曲伏前列素可逐步改變治療眼的睫毛，在臨床試驗中約50%的受試者出現睫毛的改變。這些改變包括：睫毛變長、變密，色素和/或睫毛數量增加，其改變睫毛的機制和長期結果目前還不清楚。 （5）動物試驗中顯示曲伏前列素可引起猴的瞼裂輕度擴大，但尚未在人體試驗中觀察到此現象，推測可能為種屬特異。 （6）尚未對本品治療閉角型青光眼、窄房角或先天性青光眼、炎症性或新生血管性青光眼進行評價。同時對甲狀腺眼病、伴有人工晶體眼、色素性或假性剝脫綜合徵的開角型青光眼治療方面經驗有限。 （7）苯扎氯銨作為眼科藥物常用的儲存劑，已有報道可以引起點狀角膜病變和/或毒性潰瘍性角膜症。本品含有苯扎氯銨，偶爾或長期使用時應進行密切監測。 （8）本品包含聚乙二醇40氫化的蓖麻油，它可引起眼區域性面板反應。 5、對駕駛及操作機器的影響 與其他眼藥相似，使用本品可因短暫的視物模糊或其它視覺異常而影響駕駛和操作機械的能力，如果滴藥時出現視物模糊，患者必須等到視力恢復時再進行駕駛和操作機械。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥 （1）育齡婦女/避孕 本品不能用於可能會懷孕的婦女，除非使用了可靠的避孕措施（見【藥理毒理】）。 （2）妊娠婦女 曲伏前列素對孕婦和/或胎兒/新生兒具有有害的藥理作用。 良好對照的流行病學研究顯示，全身應用β-受體阻滯劑沒有發生致畸作用，但胎兒或新生兒可以出現心動過緩。有限的研究資料顯示噻嗎洛爾滴眼液對孕婦和胎兒或新生兒的健康沒有影響，但有一位孕婦的胎兒出現心動過緩和心律失常。尚無其他的流行病學資料支援。 本品在妊娠婦女中除非必須，請勿使用。 （3）哺乳期婦女 尚不清楚滴眼液中的曲伏前列素是否會分泌到人類乳汁，動物實驗顯示曲伏前列素及其代謝產物會分泌到乳汁中。使用噻嗎洛爾後乳汁中可以檢測出，但眼用治療劑量的噻嗎洛爾在嬰兒中出現的劑量很低，不足以產生β-受體阻滯的藥理作用。本品不推薦哺乳期婦女使用。 （4）生育 無本品對人類生育影響的資料。動物研究顯示曲伏前列素或噻嗎洛爾在使用劑量超過人眼用最大劑量的250倍時對生育能力沒有影響。 7、兒童用藥 未對18歲以下兒童應用的安全性和有效性進行研究，故不推薦該人群應用本品。 8、老年用藥 老年患者與成年患者在療效和不良反應方面總體上無明顯差別。 9、藥物過量 （1）區域性使用曲伏前列素過量的現象不太可能發生或即使過量使用也不產生毒性反應。 （2）最常見的噻嗎洛爾全身過量使用的症狀是：心動過緩、高血壓、支氣管痙攣以及心衰。 （3）如果使用本品過量，需要對症治療，噻嗎洛爾不能透過透析清除。

藥物相互作用

1、未對本品進行專門的藥物相互作用研究。 2、含噻嗎洛爾的滴眼液與口服鈣通道阻滯劑、胍乙啶或β-受體阻滯劑、抗心律失常藥、洋地黃糖苷或擬副交感神經藥物聯合使用時，有潛在的協同作用，可導致低血壓和/或顯著的心動過緩。 3、使用β-受體阻滯劑時，可樂定突然撤藥產生的高血壓反應會加強。 4、β-受體阻滯劑可能會增強治療糖尿病藥物的降血糖作用。β-受體阻滯劑可掩蓋低血糖的症狀和體徵（參見【注意事項】）。

藥理作用

1、曲伏噻嗎滴眼液為曲伏前列素與馬來酸噻嗎洛爾組成的複方製劑。 2、曲伏前列素是一種選擇性的FP前列腺素類受體激動劑，其確切作用機制尚不明確，據報道其可透過增加葡萄膜鞏膜通路房水外流的機制來降低眼壓。 3、馬來酸噻嗎洛爾是一種非選擇性β-腎上腺受體阻滯劑，沒有明顯的內源性擬交感活性和局麻作用，對心肌無直接抑制作用，馬來酸噻嗎洛爾滴眼液對高眼壓患者和正常人均有降低眼內壓作用；其降低眼內壓的確切機理尚不清楚，眼壓描記和房水熒光光度研究提示本品的降眼壓作用與減少房水生成有關。

毒理作用

同其他服用前列腺素類似物一樣，猴眼區域性給予本品，每日2次，可見眼瞼組織和虹膜色素增加。 1、曲伏前列素： （1）遺傳毒性 曲伏前列素Ames試驗、大鼠染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性；高濃度曲伏前列素有大鼠S-9活性酶存在時，一項小鼠淋巴瘤試驗陽性。 （2）生殖毒性 雌雄大鼠和小鼠皮下注射給予曲伏前列素，劑量達10μg/kg/天（人眼用推薦最大劑量的250倍），不影響交配或生育力，在此劑量下，黃體平均數減少，著床後丟失增加。3μg/kg/天（人眼用推薦最大劑量的75倍）時黃體數未見明顯改變。 （3）致癌性 大鼠和小鼠兩年致癌性試驗中，皮下注射給予曲伏前列素10、30或100μg/kg/天未見腫瘤發生率明顯增加，但100μg/kg/天劑量組雄性大鼠僅給藥82周，而小鼠試驗未達到最大耐受劑量（MTD）。按照血漿有效藥物量，100μg/kg相當於人眼用推薦最大劑量0.04μg/kg時暴露量的400倍以上。 2、馬來酸噻嗎洛爾： （1）生殖毒性 動物試驗顯示大劑量經口給予馬來酸噻嗎洛爾，未見對雄、雌性小鼠生育力的影響。 （2）致癌性 動物試驗顯示，長期大量經口給予馬來酸噻嗎洛爾，雄性大鼠腎上腺鉻細胞瘤、雌性小鼠良性及惡性肺部腫瘤、良性子宮息肉及乳腺癌的發生率明顯增高。

藥代動力學

1、吸收 曲伏前列素和噻嗎洛爾透過角膜吸收，曲伏前列素是前體藥，其在角膜內透過酯水解過程迅速形成活化的遊離酸，在健康受試者（15例）中每天應用一次，連續用藥三天後，在大多數受試者（80%）的血漿樣本中曲伏前列素遊離酸不能計量，在用藥後的一個小時，任何血漿樣本均檢測不到曲伏前列素遊離酸，當血漿藥物濃度可以計量時（≥0.01ng/mL，分析的定量限），血漿中的藥物濃度範圍是0.011-0.020ng/mL。每天用藥一次，噻嗎洛爾的平均穩態峰值濃度為0.692ng/mL。用藥後一個小時，噻嗎洛爾在血漿中的濃度達到峰值。 2、分佈 眼區域性應用本品後，在最初幾個小時，實驗動物的房水中可以檢測到曲伏前列素遊離酸；而人只在用藥後第一個小時，在少數受試者中可以檢測出血漿中的曲伏前列素遊離酸，眼區域性應用噻嗎洛爾後可以在房水中檢測到噻嗎洛爾；在眼區域性應用本品後的12小時，血漿中仍然能夠檢測到噻嗎洛爾。 3、代謝 （1）代謝是曲伏前列素及其活性遊離酸消除的主要途徑，在系統代謝中，其代謝途徑與內生性的前列腺素F_2α類似。特徵為還原13，14的共價鍵、氧化15-羥基及β-氧化裂解上側鏈。 （2）人體透過兩種方式代謝噻嗎洛爾，包括透過在噻重氮環上產生氨基乙醇側鏈以及在嗎啉的氨原子產生一個乙醇基側鏈，同時氮原子的鄰位產生第二個類似的含有羰基的側鏈。在區域性應用本品後血漿中噻嗎洛爾的半衰期為4小時。 4、排洩 曲伏前列素遊離酸和它的代謝產物主要透過腎臟排瀉，在人尿中發現的曲伏前列素遊離酸的含量不到區域性應用藥物總量的2%。噻嗎洛爾和它的代謝產物主要透過腎臟排汙。噻嗎洛爾用量的約20%透過腎臟以原型的方式排出，其它以代謝物的形式從尿中排出。

貯藏方法

密閉，2-25℃儲存。

有效期

開封前36個月，開封后室溫儲存4周內使用