伏立康唑膠囊 - 西藥

伏立康唑胶囊，西药名。为全身用抗真菌药（限有明确的重度免疫缺陷诊断并发严重真菌感染的临床证据；曲霉菌肺炎或中枢神经系统感染）。用于治疗侵袭性曲霉病，非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染，应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。

成分

本品主要成分為伏立康唑。

性狀

本品內容物為白色或類白色顆粒。

適應症

本品適用於治療侵襲性麴黴病，非中性粒細胞減少患者中的念珠菌血症，對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌），由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染，應主要用於治療患有進展性、可能威脅生命的感染的患者。

規格

50mg。

用法用量

1、伏立康唑膠囊應至少在飯前1小時或者飯後1小時後服用。使用伏立康唑治療前或治療期間應監測血電解質，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質紊亂應予以糾正（參見【注意事項】）。 2、成人用藥：靜脈滴注和口服的互換用法。無論是靜脈滴注或是口服給藥，首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥笫一天即接近於穩態濃度。由於口服片劑和生物利用度很高（96%），所以在有臨床指徵時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細劑量見下表：負荷劑量（適用於第1個24小時）每12小時給藥1次，每次6mg/kg（適用於第1個24小時），維持劑量（開始用藥24小時以後）靜脈滴注，口服，4mg/kg每12小時給藥1次200mg每12小時給藥1次。（注：口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重＜40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。）序貫療法：靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經使伏立康唑血藥濃度達穩態。推薦劑量如下：負荷劑量每12小時靜脈滴注1次，每次6mg/kg（適用於第1個24小時），維持劑量靜脈滴注口服4mg/kg每12小時給藥1次200mg每12小時給藥1次，注：口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重＜40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。療程：療程視患者用藥後的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。劑量調整：在使用本品治療過程中，醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應，並根據患者具體情況及時調整藥物方案，參見【不良反應】和【注意事項】。 3、口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg。體重小於40kg的患者口服劑量可增加至每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg（體重小於40kg的患者減到每日2次，每次100mg）。與苯妥因合用時，伏立康唑的口服維持劑量應從200mg每日兩次，增加到400mg每日兩次（體重小於40kg的患者劑量應從100mg每日兩次，增加到200mg每日兩次）。參見【注意事項】和【藥物相互作用】。與利福布汀合用時，伏立康唑的口服維持劑量應從200mg每日兩次，增加到350mg每日兩次（體重小於40kg的患者劑量應從100mg每日兩次，增加到200mg每日兩次）。參見【注意事項】和【藥物相互作用】。靜脈給藥：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg靜脈滴注，可減為每日2次，每次3mg/kg。與苯妥英或利福布汀合用時，建議伏立康唑的靜脈維持劑量增加為每日靜脈滴注2次，每次5mg/kg，參見【注意事項】和【藥物相互作用】。 4、老年人用藥：老年人應用本品時無需調整劑量。參見【藥代動力學】。腎功能損害者用藥腎功能障礙對本品口服給藥的藥代動力學沒有影響。因此，腎功能輕度減退至重度減退的患者應用本品均無需調整劑量。參見【藥理毒理】。中度到嚴重腎功能減退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者應用本品時，可發生賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥。除非應用靜脈製劑的利大於弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時血液透析清除的藥量有限，不必因此調整劑量。靜脈製劑的賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）在血液透析中的清除率為55ml/min。 5、肝功能損害者用藥：急性肝功能損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和穀草轉氨酶AST/GST增高）無需調整劑量。但應繼續監測肝功能以觀察是否進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者（Child-PughC）應用本品的研究。有報道本品與肝功能化驗異常增高和肝損害的體徵（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能損害的患者應用本品時必須權衡利弊。當利益大於風險時方可使用。肝功能損害的患者應用本品時必須密切監測藥物毒性。參見【不良反應】。 6、兒童用藥：伏立康唑在2歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。因此不推薦2歲以下的兒童使用伏立康唑。2歲到＜12歲的兒童中推薦的維持用藥方案如下：基於對82例到2歲到＜12歲的免疫缺陷患者的群體藥代動力學分析結果。基於對47例2歲到＜12歲的免疫缺陷患者的群體藥代動力學分析結果。尚未對肝功能或腎功能不全的2歲到＜12歲的兒童患者應用本品還沒有進行研究。對於兒童的這些推薦劑量是基於伏立康唑幹混懸劑的研究結果。尚未在兒童人群中研究伏立康唑幹混懸劑和膠囊劑的生物等效性。通常認為兒童胃腸轉移時間有限，故膠囊劑在兒童人群中的吸收可能與成人不同。因此推薦2-＜12歲的兒童使用伏立康唑幹混懸劑。如果兒童患者不能耐受7mg/kg每日2次的靜脈用藥，根據群體藥代動力學分析和以往的臨床經驗，可以考慮從7mg/kg減量到4mg/kg每日2次。這個劑量相當於成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性麴黴病患者22例，給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治療有效。青少年（12歲到16歲）本品在青少年中的用藥劑量應同成人。在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。

不良反應

在治療實驗中最為常見的不良事件（所有原因）為視覺障礙、發熱、皮疹、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血症、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功能檢驗值增高、皮疹和視覺障礙。（其餘詳見說明書）

禁忌

本品禁用與已知對伏立康唑或其輔料過敏者。伏立康唑與其他唑類抗真菌藥間的交叉過敏情況目前尚無資料。對其他唑類藥物過敏者，應慎用伏立康唑。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，從而導致Q-T間期延長，並且偶見尖端扭轉型室性心動過速（參見【藥物相互作用】）。因為在健康志願者中，伏立康唑可顯著增加西羅莫司的血藥濃度，故禁止合用這兩種藥物（參見【藥物相互作用】）。因利福平，卡馬西平和長效巴比妥可以顯著降低本品的血藥濃度，故本品禁止與這些藥物合用（參見【藥物相互作用】）。本品禁止與高劑量的利托那韋（每次400mg，每12小時1次）合用。健康受試者同時應用利托那韋（每次400mg，每12小時1次）與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。對於低劑量請參見【注意事項】。本品在標準劑量下禁止與依非韋倫同時應用。二者同時應用時，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依非韋倫的血藥濃度則顯著增高（參見【藥物相互作用】）。伏立康唑與依非韋倫調整劑量後的應用參見【注意事項】和參見【藥物相互作用】。本品禁與麥角生物鹼類藥物（麥角胺，二氫麥角胺）合用。二者合用後麥角類藥物的血藥濃度可能會增高而導致麥角中毒（參見【藥物相互作用】）。

注意事項

1、過敏反應：已知對其他唑類藥物過敏者慎用本品。心血管系統：包括伏立康唑在內的一些唑類藥物與QT間期延長有關。已有報道極少數使用本品的患者發生了尖端扭轉型室性心動過速。這些患者均伴有一些危險因素，例如曾經接受過的化療具有心臟毒性、心肌病、低鉀血癥或同時使用其他可能會誘發尖端扭轉型室性心動過速的藥物。因此在伴有心律失常危險因素的患者中需慎用伏立康唑。例如：先天性或獲得性QT間期延長心肌病，特別是存在心力衰竭者竇性心動過緩有症狀的心律失常同時使用已知能延長QT間期的藥物在使用伏立康唑治療前或治療期間應當監測血電解質，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質紊亂則應糾正（參見【用法用量】）。一項研究表明，單次給予健康志願者相當於4倍常規劑量的伏立康唑，未發現有受試者Q-T間期超過500毫秒這一潛在臨床相關的閾值（參見【藥理毒理】）。 2、視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不淸楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力範圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應並不常見（包括肝炎、膽汁瘀積和致死性的暴發性肝衰竭）。肝毒性反應的病例主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。肝臟反應。包括肝炎和黃疸，可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥後肝功能異常即能恢復。 3、監測肝功能：患者在伏立康唑治療初以及治療中發生肝功能異常時均必需常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能化驗和膽紅素）。如果臨床症狀體徵與肝病發展相一致，應該考慮停藥。在兒童和成年人中均需進行肝功能監測。腎臟的不良反應：有報道重症患者應用本品時可能發生急性腎衰竭。接受伏立康唑治療的患者有可能也同時合用具有腎毒性的藥物或合併腎功能減退的其它疾病。 4、監測腎功能：應用本品時需要監測腎功能，其中包括實驗室檢査，特別是血肌酐值。 5、面板反應：在治療中罕有發生嚴重面板反應者，如Stevens-Johnson綜合徵。如果患者出現皮疹需嚴密觀察，若皮損加重，則必須停藥。另外本品可導致光過敏面板反應，特別是在長期治療時。建議吿知患者在應用本品治療時應避免強烈的陽光照射。孕婦：伏立康唑應用於孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/㎡計算，相當於0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下，伏立康唑對大鼠有致畸作用（顎裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg(6倍維持劑量)的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性，對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增商，胎兒體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。兒科用藥：本品在2歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立（參見【不良反應】和【藥代動力學】）。伏立康唑適用於年齡≥2歲的兒童患者。兒童和成年人均需監測肝功能。吸收不良和體重特別低的2歲到＜12歲兒童患者中，口服生物利用度有限。這種情況下，建議靜脈應用伏立康唑。苯妥因（CYP2C9底物和強CYP450誘導劑）：本品應儘量避免與笨妥因合用，權衡利弊後必須同時應用時，建議密切監測苯妥因的濃度（參見【藥物相互作用】）。美沙酮（CYP3A4底物）：當與伏立康唑合用時，需要密切監測美沙酮的不良事件和毒性，QT間期延長，因為與伏立康唑合用時，美沙酮的血藥濃度會升高。可能需要降低美沙酮劑量（參見【藥物相互作用】）。利福布汀（CYP450誘導劑）：兩者合用時需密切監測全部的血細胞計數以及利福布汀的不良反應（如：葡萄膜炎）。除非臨床必需且利大於弊，否則應避免同時應用這兩種藥物（參見【藥物相互作用】）。伏立康唑應當避免與低劑量利托那韋（100mg毎日2次）合用，除非利益/風險評估證明應該使用伏立康唑（參見【藥物相互作用】，與高劑量合用參見【禁忌】）。依非韋倫（CYP450誘導劑：CYP3A4抑制劑和底物）：伏立康唑與依非韋倫合用時，伏立康唑的劑量應當增加到400mg每12小時1次，依非韋倫的劑量應當減少到300mg每24小時1次（參見【藥物相互作用】；標準劑量的伏立康唑和依非韋倫合用的禁忌症參見【禁忌】）。心律失常和QT間期延長：包括伏立康唑在內的許多唑類藥物會引起QT間期延長。在臨床研究和上市後監測中，有心律失常（包括室性心律失常，如：尖端扭轉型室性心動過速）、心臟驟停和猝死的罕見報道。這些情況多出現於具有多種危險因素的重症患者，如：對心肌細胞有毒性的化療、心肌病、低鉀血癥以及合併使用可能引起此類情況的藥物。伏立康唑應慎用於上述具有潛在心律失常危險的患者。伏立康唑給藥前，應嚴格糾正血鉀、鎂、鈣等電解質異常。與靜脈滴注有關的反應：健康受試者在靜脈滴注過程中曾發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、噁心、瘙癢以及皮疹，上述反應並不常見。症狀多在開始靜滴後即刻出現。一旦出現上述反應考慮停藥。患者須知：應當告知患者：伏立康唑膠囊劑應至少在餐後1小時餐前1小時服用。•伏立康唑可能會引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。如果在用藥過程中出現視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。•用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。需要評估患者的腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見【藥理毒理】），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用於孕婦，除非對母親的益處顯著大於對胎兒的潛在毒性。 （2）育齡期婦女：育齡期婦女應用伏立康唑期間需採取有效的避孕措施。哺乳期婦女：尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大於弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 7、兒童用藥：在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性。這些患者在藥代動力學試驗（87例兒童患者）和同情性使用專案（158例兒童患者）中應用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特徵與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用專案中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件（不能排除與伏立康唑有關）：光敏反應（1），心律失常（1），胰腺炎（1），膽紅素血癥（1），肝酶升高（1），皮疹（1）和視乳頭水腫（1）。上市後報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 8、老年患者用藥：在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者佔9.2%，≥75歲的患者佔1.8%。在一項健康志願者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑後，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80%-90%。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。 9、藥物過量：在臨床試驗中有3例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5倍於靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1例為持續10分鐘的畏光不良事件。目前尚無已知的伏立康唑的解毒劑。伏立康唑已知的血藥透析的消除率為121ml/min賦型劑SBECD的血液透析淸除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助於將伏立康唑和SBECD從體內淸除。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

1、伏立康唑的作用機制是抑制真菌中白細胞色素P450介導的140-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用，本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的麴黴菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線療的菌和鐮刀菌屬。 2、動物實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關，但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間並無相關性並且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是唑類抗真菌藥的特點。 3、微生物學臨床試驗表明伏立康唑除對麴黴菌，包括黃麴黴、煙麴黴、土麴黴、構果麴黴，念珠菌屬，包括白色含念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌以及部分柏林念珠菌、平常含珠菌和古利蒙念味菌，足放線病菌屬，包括尖端足分支黴和多育足分支黴和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治癒，參見後面的臨床經驗部分）。 4、其他伏立康唑治療有效（通常為好轉或治癒）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢黴屬、粗球刊子菌、冠狀耳藥、新型隱球菌、嚎狀明疥菌、棘狀外瓶得、裝醫行色布，足菌腫馬杜技菌、青黴回屬。拓馬尼書氏肖車菌、爛木瓶黴、短骨黴和毛孢子有屬，包括白色毛孢子菌感。 5、體外試驗觀察到伏立康哇對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢黴屬，鏈格抱屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、夾膜組織圍漿菌，伏立康唑在0.05-2μg/m1的濃皮範圍可以抑制大多數的菌株。 6、體外試驗表明伏立康唑對彎孢都屬和刑了經菌旅有抗菌作用，但其臨床意義興不清楚。 治療前應採集標本進行真菌培養，並進行其他相關的變驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑑定病原茵在獲得培養結果和共他實驗檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的格床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高並不一定導致臨床治療失敗，在對其他唑類藥物耐藥曲朱所致的感染中，也有臨床治療有效者。由於臨床試驗中入選患器的複雜性，很難確定體外抗菌話性和臨床治療結果之間的關係，藥敏試驗中夥立康生的臨界濃度尚特確立，時藥性關十念珠菌、白莓菌、足放紋病菌和鑲刀菌屬對伏立康生的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚米獲知伏立康唑抗菌洛中的各類真菌耐藥性發展的情況。 7、對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些唑類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關係尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌現交叉耐藥。則可能需要更換其他抗真區藥物臨床前安全性資料，重複給藥的毒性研究提示優立康唑的靶器官為肝旺，與其也抗真菌藥相似實驗動物發生毒性時的立漿集區最難當於人用治療刑量所達到的縣露量。大限、小鼠和狗的實驗發現伏立康隆也可誘導腎上接發生覆小病變。 8、其它對安全性藥理學、生殖毒性和酒在取撼性的常規研究未發現伏立康隆對人體有特殊危告生殖研究表明，伏立康哇的全身早落量相客於人用治療劑量所達到的基露量時，對大鼠具有效畸作用，對家免具有胚的日毒性。在分效前和分姓後的研究中，給予大鼠低於人用治療劑量所達到的早露量後，大風妊娠時間延長，分娩時間延長引起難產導致母放死亡，圖產期幼鼠存活率降低。與具地哇類抗真的藥相傷，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種屬特並性，其中包括降低雌二醇的水平。 9、在賦形劑丁信他環糊精鈉（SBECD）的臨床資料中，或復給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及啟用肝勝和肺內巨噬細胞。因為在球紙最大化試驗（GMPT）中得到陽性結果，處方者應當瞭解靜脈製劑有引起過敏的可能性，基因毒性和生殖毒性表明賦形劑SBECD對人類沒有特妹的危害尚未進行SBECD致癌性的研究。SBECD中有種雜成為族基化透變劑，有證據表明其對味齒類動物有致撼性，所以應當認為這種雜質對人體也有效癌的可能性。根帶上述研究結果，靜脈製劑的療程不應超過6個月。

藥代動力學

1、一般藥代動力學特點：分別在健康受試有、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究對件有麴黴病危險因素（主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤）的患者研究發現每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩定，體內儲集和非線性藥代動力學）與健康受試者一致。由於伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動力學空協線性，藥最曼露增加的比例遠大於劑量增加的比例。因比如果 口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUC）平均增加2.5倍。當給受試名推薦的負荷劑量（靜脈滿注或口服）後，24小時內其血藥濃度接近於穩態濃度。如不給予負荷劑量，每日2次多劑量給藥後大多數受試者的立藥濃度約在第6天時達到穩態。 2、（1）吸收：口服本品吸收迅違而完全，給藥後1-2小時達血藥峰濃度。口服後絕對生物利用度約為96%，當多劑量給藥，且與高質肪餐同時服用到，伏立康唑的和AUC分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。 （2）分佈：穩態濃度下快立康唑的分佈容積為4.6L/kg，提示本品在組織中廣泛分佈。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。 （3）代謝：體外試驗表明伏立康唑透過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19.CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體問差並很大。體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多型性，例如：15-20%的亞光人屬於弱代謝者，而白人和黑人中的舞代謝者儀佔3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物易落量（AUC）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍。雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物，在血漿中約佔72%，該代謝產物抗角活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。伏立康唑主要透過肝臟代謝，僅有少於2%的藥物以原形經尿排出給予用放射性同位素標記過的伏立康唑後，多次靜脈遊注給藥石和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性（>94%）在給藥（靜脈滴注或口服）96小時內經尿排出。伏立康唑的終末半衰期與制量有關。口服200mg後終末半衰期約為6小時，由於其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值 不能用於預測伏立康唑的蓄積或清除。 3、藥代動力學-藥效動力學的關係：在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分別為2425ng/ml（四分位區向1193-4380ng/ml）和3742ng/ml（四分位區間2027-6302ng/ml）在研究中來發現平均，最大和量低血藥濃度與治療結果有關。對臨床試驗資料中藥代動力學藥效動力學的分析發現，伏立康唑的血液濃度與肝功能檢查異常和視覺障礙有關。 4、特殊人群中的藥代動力學： （1）性別：在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的C和AUC較健康年輕男性（18-45歲）分別高83%和113%。在同試驗中，健康老年女性的C和AUC。與健康老年男性265歲無顯著差異。臨床應用中，不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相傷，因此，無國按照性別調整劑量。 （2）老年人：在一項多劑量口服始藥的研究中，鍵康老年男性（≥65歲）的C和AUC、較健康年輕男性（18-45歲）分別高61%和85%但健康老年女性（18-45歲）的C和AUC與健康年輕女性（18-45歲）無顯著差異。治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關係。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相傷，丙此老年患者應用本品無需調整劑量。 （3）兒童：兒童患者的推薦護脈用藥劑量是根據82例2歲到（12歲的免疫缺陷兒家患者彙總資料的群體藥代動力學分析提出的。在3個藥代動力學試驗中對這些兒童進行評價（探討了3和4mg/kg單劑靜脈用藥，3，4，6和8mg/kg每日2次多劑靜脈用藥，4和6mg/kg每日2次劑量多劑口服用藥）。大多數患者接受了一個以上的劑量水平，最長給藥期為30天兒重願者和成年人的群體藥代動力學資料比較顯示，為使暴露量與成年人4mg/kg每日2次的靜脈維持量的暴露量相當，兒童患者中的靜脈維持劑最應當為7mg/kg每日2次相對於成年人看，兒童患者的靜脈維持劑量較高，這是由於兒童的肝臟質量與體重的比值相對較亮，所以兒童的清除能力較高。為了達到與成年人3mg/kg每日2次靜脈維持劑量相當的暴露量，兒家患者中的靜脈維持劑量應當為4mg/kg每日2次，兒童患者的推薦口服用藥劑量是根據47例2歲到25mg/dl）應用本品時，可發生賦形丁信他環期精鈉（SBECD）的蓄積，推薦劑量和腎功能檢測可參見、（用法用量）和（注意事項）。 6、肝功能損害者：單劑口服伏立康唑200mg後，輕度到中度肝硬化患者（Child-paghB）ARUB的AUC，較肝功能正常者高233%，蛋白結合率不受肝功能損諮影響。在一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-paghB）的維持劑量為每日每次100mg，肝功能正常者每日2次，每次200mg，結集兩者AUC相仿，尚無嚴重肝硬化患者（Child-paghB）的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦制量和監測見（用法用量）和（注意事項）。

貯藏方法

密封，在乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、在右旋異構體項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與系統適用性溶液中伏立廉唑峰的保留時間一致。 2、取本品內容物適量，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含伏立康唑25μg的溶液，濾過，取續濾液照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在256nm波長處有最大吸收，在231nm波長處有最小吸收。

檢查

1、有關物質：取含量測定項下的細粉適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含伏立康唑1mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，照含量測定項下的色譜條件，檢測波長為251nm，精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）,各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（1.0%）。 2、右旋異構體：取本品內容物的細粉適量，精密稱定，加無水乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含伏立康唑0.5mg的溶液，作為供試品溶液：另精密稱取伏立康唑右旋異構體對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含2μg的溶液，作為對照品溶液，照伏立康唑右旋異構體檢查項下的方法測定，按外標法以峰面積計算，伏立康唑右旋異構體的含量不得過標示量的0.5%。 3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以0.1mol/L,鹽酸溶液900ml為溶出介質，轉速為每升鍾100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液10ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照紫外可見分光光度法（通則0401），在256nm的波長處測定吸光度，另精密稱取伏立康唑對照品約11mg，量100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，同法測定，計算每粒的溶出量，限度為標示量的75%，應符合規定。 4、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（通則0103）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。 1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱），以0.02mol/L醋酸銨緩衝液（用醋酸調節pH值至4.0±0.3）-甲醇-乙腈（55：15：30）為流動相；柱溫為35℃，檢測波長為256nm，稱取伏立康唑適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml，中約含0.5mg的溶液，於100℃水浴放置40分鐘，冷卻至室溫，取10μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖，相對保留時間約為0.2-0.4的兩個雜質峰之間的分離度應大於1.5。 2、測定法：取裝量差異項下的內容物，混合均勻，研細，精密稱取適量，加流動相使伏立康唑溶解並定量稀釋製成每1ml中約含伏立康唑0.1mg的溶液，精密量取10μl，注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取伏立康唑對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。 3、本品含伏立康唑（C₁₆H₁₄F₃N₅O）應為標示量的95.0%-105.0%。