磷酸蘆可替尼 - 西藥

磷酸芦可替尼，西药名。常用制剂有片剂等。为抗肿瘤药。用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化），真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗相关疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

成分

本品主要成分為磷酸蘆可替尼。

性狀

磷酸蘆可替尼片：白色至類白色片。

適應症

本品適用於中危或高危的原發性骨髓纖維化（PMF）（亦稱為慢性特發性骨髓纖維化），真性紅細胞增多症繼發的骨髓纖維化（PPV-MF）或原發性血小板增多症繼發的骨髓纖維化（PET-MF）的成年患者，治療相關疾病相關脾腫大或疾病相關症狀。

規格

磷酸蘆可替尼片：（1）5mg；（2）15mg；（3）20mg（以蘆可替尼計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 1、只有具備抗腫瘤藥物應用經驗的醫生，方可使用本品治療。 2、在開始本品治療之前，必須進行全血細胞計數，包括白細胞分類計數。 3、初次使用本品時應每週監測一全血細胞計數，包括白細胞、血小板和紅細胞分類計數4周後可每2-4周監測一次全血細胞計數直到本品劑量達到穩定，然後可以根據臨床需要進行監測（參見[注意事項]）。 4、給藥劑量（1）起始劑量對於血小板計數在100000/mm³和200000/mm³之間的患者，本品推薦起始劑量為每日兩次，每次15mg。對於血小板計數。對於血小板計數＞200000/mm³的患者，則推薦起始劑量為每日兩次，每次20mg。對於血小板計數在50000/mm³和＜100000/mm³之間的患者，推薦最大起始劑量為每日兩次，每次5mg。目前有關5mg每日兩次的研究資料有限，對於5mg每日兩次劑量長期維持給藥的療效尚不確定，以此劑量長期使用應當僅限於判斷獲益超過潛在風險的患者並謹慎調整藥物劑量。（2）劑量調整針對開始治療時血小板計數不低於100×10⁹/L的骨髓纖維化患者的血液學毒性的劑量調整指南治療中斷和重新給藥當血小板計數低於50×10⁹/L或中性粒細胞絕對計數（ANC）低於0.5×10⁹/L時，中斷治療。當血小板計數恢復至50×10⁹/L以上且ANC恢復至0.75×10⁹/L以上時，可重新給藥。（詳見說明書） 5、特殊人群（1）腎損傷患者 ①對輕度或者中腎損傷患，無需額外調整劑量。 ②如果患者存在重度腎損傷（肌酐清除率小於30ml/min），應該根據血小板計數，將推薦起始劑量減少大約50％，每天給藥兩次。在本品治療期間，應從安全治療期間，應從安全性和療效方面對患者進行密切監測。 ③有關患有終末期腎病（患有終末期腎病（ESRDESRD）、正在接受血液透析的患者，如何判斷最佳給藥方案面的資料有限。基於此人群中的現有資料的藥代動力學/藥效動力學模擬表明，對於正在接受伴血液透析的ESRD的患者，起始劑量是單次給藥15mg-20mg，僅在血液透析當天完成後給藥。如果患者的小板計數在100000/mm³和200000/mm³之間，則單次給藥劑量為15mg，如果患者的血小板計數＞200000/mm³，則推薦單次給藥劑量為20mg或每隔12小時給10mg（共給藥2次）。後續給藥（單次給藥或每隔12小時給藥10mg、共給藥2次）是在每次透析週期內血液當天給藥，每天一次。推薦劑量的根據是數模擬，對於ESRD患者，應在密切監測個體的安全性和療效之後才能進行任何劑量調整。對於腹膜透析或者連續靜脈-靜脈血液透析患者，尚缺乏給藥方案相關資料（參見[藥代動力學]）。（2）肝損傷患者如果患者存在輕、中或重度的肝功能損傷（對應Child-Pugh分級A、B和C級），應該根據血小板計數推薦的起始劑量將減少大約50％，每天給藥兩次。應該根據安全性和療效的密切監測結果，對後續給藥劑量進行調整。診斷存在肝損在接受本品治療期間，應該進行全血細胞計數監測，包括白細胞和計數，在開始使用本品治療後前6周內至少每一至兩週監測一次，如果之後患者的肝功能和血細胞計數達到穩定，則此後監測可以根據臨床情況而定。為了降低血細胞減少症的發生風險，可以調整本品的給藥劑量。 6、給藥方法（1）本品為口服給藥，可與食物同服或不與食物同服。（2）若漏服某次藥物，患者不應補該補該次藥物，而是應該按照原定給藥方案，按時服用下次藥物。

不良反應

在臨床研究中，11.3%的患者因不良事件而停藥（不考慮不良事件與研究藥物的因果關係）。最常報告的藥物不良反應是血小板減少和貧血。血液系統的不良反應（任何CTCAE分級：通用不良事件術語標準）包括貧血（82.4%）、血小板減少（69.8%）和中性粒細胞減少（16.6%）。貧血、血小板減少和中性粒細胞減少具有劑量相關性。三種最常見的非血液系統不良反應是挫傷（21.6%）、頭暈（15.3%）和頭痛（14.0%）。三種最常見的非血液學實驗室檢查異常是丙氨酸轉氨酶升高（27.2%）、天門冬氨酸轉氨酶升高（18.6%）和高膽固醇血癥（16.9%）。

禁忌

1、對活性成分或任何輔藥過敏。 2、妊娠和哺乳

注意事項

1、血小板減少，貧血和中性粒細胞減少：本品的治療可能造成血液系統不良反應，包括血小板減少、貧血和中性粒細胞減少。開始本品治療之前必須進行全血細胞計數檢查（監測頻率參見【用法用量】）。已觀察到開始治療時血小板計數偏低（<200000/mm³）的患者在治療過程中更容易出現血小板減少。血小板減少一般是可逆的，透過減少劑量或暫時停止本品治療可以控制。可根據臨床指徵進行血小板輸注（參見【用法用量】和【不良反應】）。出現了貧血的患者可能需要輸血。對出現了貧血的患者也可能需要考慮調整劑量或中斷給藥。中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對值（ANC）<500/mm³）一般是可逆的，通常可以透過減少劑量或暫時停止本品治療進行控制。（參見【用法用量】和【不良反應】）。應當根據臨床指徵監測全血細胞計數，並根據需要調整劑量。（參見【用法用量】和【不良反應】）。 2、感染：在本品治療患者中發生過嚴重細菌、分支桿菌、真菌、病毒和其他機會性感染。應該評價患者發生嚴重感染的風險。醫生應該對接受本品治療的患者進行密切觀察，注意是否存在感染的症狀和體徵，並儘快開始適當治療（參見【不良反應】）。只有在活動性嚴重感染的問題解決後，方可開始本品治療。已有關於接受本品治療骨髓纖維化的患者發生結核病的報告。在開始治療前，應根據國內的推薦，對患者是否發生活動性和非活動性（“潛伏性”）結核病進行評價。在接受本品的慢性HBV感染的患者中報告過乙型肝炎病毒載量（HBV-DNA滴度）升高，伴隨或不伴隨相關丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶升高。本品對慢性HBV感染的患者病毒複製的影響未知。應按照臨床指導原則對慢性HBV感染患者進行治療和監測。 3、帶狀皰疹：醫生應該教育患者識別帶狀皰疹的早期症狀和體徵，並建議儘早尋求治療。 4、進行性多灶性腦白質病：已有關於接受本品治療骨髓纖維化的患者發生進行性多灶性腦白質病（PML）的報告。醫生應警惕提示PML的神經精神症狀。如果疑似發生PML，必須暫停給藥直至PML被排除。 5、非黑色素瘤面板癌：已有關於接受蘆可替尼治療骨髓纖維化的患者發生非黑色素瘤面板癌（NMSC）的報告，包括基底細胞、鱗狀細胞和Merkel細胞癌。這些患者大部分曾長期接受了羥基脲治療，並有既往NMSC或面板癌前病變史。與蘆可替尼的因果關係尚未確立。建議有面板癌風險的患者定期接受面板檢查。 6、血脂異常/升高：本品治療與脂質引數升高相關，其中脂質引數包括總膽固醇、高密度脂蛋白（hdl）膽固醇、低密度脂蛋白（ldl）膽固醇和甘油三酯。建議按照臨床指南進行血脂監測和血脂異常治療。 7、特殊人群：（1）腎損傷患者：在腎功能重度損傷的患者中，應當降低本品的起始劑量。對於進行血液透析的終末期腎病患者，應當根據血小板計數決定起始劑量。之後僅在血液透析當日在透析之後給藥，單次給予20mg或分兩次間隔12小時給予10mg。此外，密切監測藥品的安全性和療效，進行後續劑量調整（參見【用法用量】）。（2）肝損傷患者：在肝功能損傷的患者中，應當降低本品的起始劑量。應該根據藥品的安全性和療效，進行後續劑量調整（參見【用法用量】）。 8、藥物相互作用：當本品與強效CYP3A4抑制劑合併給藥時，本品的每次給藥劑量應當減少大約50%（監測頻率參見章節參見【用法用量】）。 9、停藥反應：中斷或終止本品治療後，骨髓纖維化的症狀可能在大約一週後再次出現。在報道的個別病例中，在終止本品給藥後出現了更為嚴重的事件，尤其是一些出現急性併發症的患者。尚缺乏證據證明這些事件與本品停藥有關。若非必須緊急終止治療，則可以考慮逐步減少本品的用藥劑量，不過逐漸減量的用法尚未得到證實。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：尚沒有在妊娠女性中使用本品的資料。動物研究表明，蘆可替尼有胚胎和胎兒毒性。在大鼠或者兔子中沒有觀察到致畸性。然而，暴露邊界低於臨床最大給藥劑量，結果與人類的相關性有限（參見【藥理毒理】）。對於人體的潛在風險未知。出於謹慎考慮，禁忌在妊娠期間使用磷酸蘆可替尼（參見【禁忌】）。在使用本品治療期間，育齡女性應該採取有效的避孕手段。如果在使用本品治療期間發生妊娠，必須對個體進行風險/獲益評估，並充分告知有關藥物對胎兒的潛在風險（參見【藥理毒理】）。（2）哺乳期婦女：正在哺乳女性不得使用本品（參見【禁忌】），因此當治療開始時，應該停止母乳餵養。尚不清楚蘆可替尼和／或其代謝物是否會分泌到人乳中。不能排除藥物對母乳餵養兒童的風險。在動物中進行的藥效學／毒理學資料顯示，蘆可替尼及其代謝物可以分泌到乳汁中（參見【藥理毒理】）。（3）生育力：尚沒有蘆可替尼對人類生育力影響的相關資料。在動物研究中，沒有觀察到對生育力有影響。 11、兒童用藥：本品在18歲年齡以下兒童中使用的安全性和療效尚未明確。 12、老年用藥：對於老年患者（≥65歲）無需額外調整劑量。 13藥物過量：對於本品用藥過量，沒有已知的特異性解毒劑。如果單次給藥的劑量在200mg以內，其短期耐受性在可接受範圍。如果重複給藥的劑量超過推薦劑量，則可能增加骨髓抑制風險，包括白細胞減少症、貧血和血小板減少症。應該給予適當的支援治療。血液透析預期不會提高本品的清除率。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

1、蘆可替尼是一種Janus相關激酶（JAK家族）JAK1和JAK2的選擇性抑制劑，JAK1和JAK2的IC50分別為3.3nM和2.8nM。這些激酶對造血和免疫功能相關的多個重要細胞因子和生長因子具有訊號轉導作用。 2、骨髓纖維化和真性紅細胞增多症是骨髓增生性惡性腫瘤，已知與JAK1和JAK2訊號轉導調節異常有關。迴圈系統中啟用JAK-STAT訊號通路的細胞因子水平過高是引起這種調節異常的主要原因，JAK2V617F突變、負性調節機制失效導致的功能獲得性突變可引起這種細胞因子水平過高。骨髓纖維化患者無論是否有JAK2V6I7F突變，均表現JAK訊號轉導調節異常。超過95%的真性紅細胞增多症患者存在JAK啟用性突變（如V617F或外顯子12）。 3、蘆可替尼可抑制細胞因子依賴的惡性血液腫瘤細胞模型或表達JAK2V617突變蛋白的非細胞因子依賴的Ba/F3細胞的JAK-STAT訊號轉導和細胞增殖，IC50為80-320nM。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

24個月