注射用艾塞那肽微球 - 西藥

注射用艾塞那肽微球,西药名。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制,适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

成分

本品的主要成份為艾塞那肽。

性狀

本品為白色至類白色粉末。

適應症

本品適用於改善2型糖尿病患者的血糖控制,適用於單用二甲雙胍、磺脲類以及二甲雙胍合用磺脲類血糖仍控制不佳的患者。

規格

2mg。

用法用量

1、推薦用量: (1)注射用艾塞那肽微球(2mg)應每7天(每週)皮下注射一次。可在一天中的任何時間注射,空腹或進食後均可。 (2)如漏用一次且距離下次預定用藥至少3天以上,應在發現後儘快注射。此後,患者可恢復其每7天(每週)一次的常規用藥計劃。 (3)如漏用一次且距離下次預定用藥1或2天,患者不應給予漏掉劑量而應在下次預定用藥時按照常規計劃注射。 2、改變每週用藥方案:如果有需要可改變每週的用藥日,只要與上次注射至少間隔3天。 3、用法: (1)注射用艾塞那肽微球由患者自行給藥,需要混合藥物和填充注射器。一旦將藥物混合後,必須立即注射。用藥應在腹部、大腿或上臂區域皮下(SC)注射。告知患者在同一區域注射時,每週選擇不同的部位。禁止靜脈注射或肌肉注射。 (2)給藥前,患者應接受醫療專業人員的培訓。 (3)完整的用藥說明(帶圖示)請參見注射用艾塞那肽黴球的使用手冊。 (4)從艾塞那肽注射液換用注射用艾窪那肽微球開始注射用艾塞那肽微球治療時不需要既往艾塞那肽注射液治療。如果已用艾塞那肽注射液的適宜患者決定開始使用注射用艾塞那肽微球,應停用艾塞那肽注射液。從艾塞那肽注射液換用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出現一過性(約兩週)血糖濃度升高。

不良反應

1、艾塞那肽(注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液)臨床資料來源包含18項安慰劑對照研究、21項陽性藥物對照試驗和2項開放性試驗。背景治療包括飲食和鍛鍊、二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮或口服降糖藥聯用。 2、艾塞那肽(注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液)最常見的不良反應主要與胃腸道相關(噁心、嘔吐、腹瀉和便秘)。報告頻率最高的單項不良反應是噁心,該反應與冶療刺激有關,並隨時間減少;另外還發生了注射部位反應(瘙癢、硬結、紅斑)、低血糖(與磺脲類藥物聯用)和頭痛。伴隨注射用艾塞那肽微球的大多數不良反應為輕度到中度艾塞那肽注射液(每日2次)自上市以來,急性胰腺炎和急性腎衰的報道罕見(見[主意事項])。(詳見說明書)

禁忌

1、甲狀腺髓樣癌:有甲狀腺髓樣癌(MTC)個人或家族史患者或有多發性內分泌腺瘤病2型(MEN2)患者禁用注射用艾蹇那肽微球。 2、超敏反應:既往對艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何組分有嚴重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

注意事項

1、甲狀腺C細胞腫瘤的風險: (1)在雄雄大鼠中,與對照組相比,注射用艾塞那肽微球按臨床相關暴露量給藥時引起甲狀腺C細胞腫瘤(腺瘤和/或癌)的發生率增加,其增加呈劑量相關和治療時間依賴性(見[藥理毒理])。雌性大鼠接受相當於25倍臨床暴露量的注射用艾塞那肽微球時,觀察到其惡性甲狀腺C細胞癌發生具有統計學意義的增加,並注意到所有治療組的雄性大以在2倍臨床暴露量時的甲狀腺C胞癌發生率高於對照組未評價注射用艾塞那肽微球在小鼠中誘發C細胞腫瘤的可能性。其他GLP-1受體激動劑也可以在臨床相關暴露量的條件下誘發雄性和雌性小鼠、大鼠的甲狀腺C細胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能誘導人的甲狀腺C細胞腫瘤包括甲狀腺髓樣癌尚不確定,因為其在齧齒類動物誘發甲狀腺C細胞腫瘤的結果並不能在人體中驗證。 (2)接受利拉魯肽(另一種GLP-1受體激動劑)治療患者中的MTC病例,在上市後己有報告,這些報告中的資料不足以確定或排除人的MTC和GLP-1受體激動劑用藥之間的因果關係。注射用艾塞那肽微球禁用於有MTC個人史或家族史的患者或患有MEN2的患者,告知患者便用注射用艾塞那肽微球時有發生甲狀腺髓樣癌的潛在風險,同時讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應的症狀(如頸部腫塊、吞嚥困難、呼吸困難、持續聲嘶)。 (3)接受注射用艾塞那肽微球治療的患者中,為早期發現MTC而進行常規血清降鈣素監測或甲狀腺超聲的價值尚不確定。因為甲狀腺疾病的高發生率以及血清降鈣素檢測對MTC的低特異性,所以不必要的監測可能增加風險,血清降鈣素顯著升高可能提示MTC的發生,並通常MTC患者的降鈣素值>50ng/L。如果測量血清降鈣素並發現升高,患者應交由醫生做進一步評價。在體格檢查或頸部影像學檢查發現有甲狀腺結節的患者,也應由醫生做進一步評價。急性胰腺炎 (4)根據上市後資料,急性胰腺炎包括致死勝和非致死性出或壞死陸胰腺炎的發生與使用艾塞那肽有關。開始使用注射用艾塞那肽微球后,仔細觀察患者是否有胰腺炎的體徵和症狀(包括持續重度腹痛,有時放射至背部,可能伴或不伴嘔吐)。如懷疑胰腺炎,應及時停用注射用艾塞那肽微球並進行適當處理。如確診胰腺炎,則不應新開始注射用艾塞那肽微球治療。有胰腺炎史的患者應考慮除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治療。 2、低血糖(聯合使用胰島素促分泌藥物或胰島素時):當艾塞那肽朕合胰島素促分泌藥物(如磺脲類)或島素時會增加低血糖風險。患者可能要減少胰島素促分泌藥物或胰島素的劑量,從而降低低血糖風險(見[不良反應])。 3、腎功能損害: (1)重度腎功能損害(肌酐清除率<30mLJmin)或終末期腎病患者不應使用注射用艾塞那肽微球,在腎移植患者中應謹慎使用。接受透析的終末期腎病患者,由於發生胃腸道不良反應,不能很好地耐受單劑量5μg艾塞那肽注射液。由於注射用艾塞那肽微球可能引起噁心、嘔吐伴一過性低血容量,故治療可能造成腎功能損害加重。中度腎功能損害患者(肌酐清除率30至50mL/min)使用注射用艾塞那肽微球時應謹慎,尚未在終末期腎病或重度腎動能損害患者中研究注射液艾塞那肽微球。 (2)已有使用艾塞那肽出現腎功能改變的上市後報告(包括血清肌酐升高、腎功能損害、慢性腎衰加重和急性腎衰),有時需要進行血液透析或腎移植。其中有些事件發生在接受一種或多種己知會影咱腎功能或脫水狀態的藥物(例血管緊張素轉化酶抑制劑、非甾體抗炎藥和利尿劑)的患者中。有些事件發生在出現噁心、嘔吐或腹瀉(伴或不伴脫水)的患者中。在給予支援治療並停用可能為誘因的藥物(包括艾塞那肽)後,觀察到許多病例的腎功能改變是可逆的。在臨床前或臨床研究中未發現艾塞那肽具有直接腎毒性。 4、腸道疾病:尚未在嚴重肖腸道疾病(包括輕癱)患者中進行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽時通常可出現胃腸道不良反應,包括噁心、嶇吐和腹瀉不推薦有嚴重胃腸道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。 5、免疫原性:患者在接受注射用艾塞那肽微球治療後可能出現艾塞那肽抗體在6項為期240周的注射用艾塞那肽微球對照藥物研究中,有5項測定了注射用艾塞那肽微球治療患者的抗艾塞那肽抗體。在6%接受注射用艾塞那肽微球治療的患者中,抗體形成與血糖反應減弱有關如血糖控制療效降低或未能達到血糖控制目標,應考慮其它降糖治療(見[不良反應])。 6、超敏反應: 已有接受艾塞那肽治療患者發生嚴重超敏反應(如過敏反應和血管水腫)的上節後報告。如果發生超敏反應,患者應停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑藥物並立即就醫(見(不良反應])。 7、注射部位反應: (1)上市後安全監測資料已報告使用注射用艾塞那肽微球時會出伴或不伴皮下結節的嚴重注射部位反應(如膿腫、蜂窩織炎、壞死)。個別、患者需進行手術干預治療。(見[不良反應])。 (2)大血管事件風險尚沒有臨床研究結論顯示使用注射用艾塞那肽微球可以降低發生大血管病變的風險。 8、中止治療:中止治療後,注射用艾塞那肽微球的作用可繼續,因為血漿艾塞那肽水平下降需10周。因此應考慮選擇其他藥物並進行劑量選擇,因為不良反應可能繼續,有效性可能至少部分持續直到艾塞那肽水平下降。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)注射用艾塞那肽微球尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。大鼠主要器官的形成期給予母體射用艾塞那肽微球,出現胎鼠生長遲滯和與母體效應有關的骨骼骨化缺陷;注射用艾塞那肽微球在大鼠中沒有致畸性。在動物發育研究中,注射用艾塞那肽微球的活性成分艾塞那肽引顎裂、不規則骨骼骨化和新生鼠死亡數增加。因此,只有當注射用艾塞那肽微球對胎兒的潛在益處大於潛在風險時,才考慮妊娠期間使用。 (2)哺乳母親:皮下給藥後在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽,其濃度小於或相當於母體血漿濃度的25。尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。由於許多藥物都在人乳中分泌,而且動物研究中注射用艾塞那肚微球顯示潛在致腫瘤性,因此需要根據藥物對哺乳婦女的重要性,以決定是否停止哺乳或停用注射用艾塞那肽微球。 (3)有生育能力的婦女:注射用艾塞那肽微球的清洗期較長,因此有生育能力的婦女在接受注射用艾塞那肽微球治療期間應採取避孕措施。少應在計劃懷孕前3個月停用注射用艾塞那肽微球。 (4)生育能力:尚未在人體中進行對生育能力影響的研究。 10、兒童用藥:尚未確定注射用艾塞那肽微球在兒童患者中的安全性和有效性。小推薦兒童患者使用。 11、老年用藥: (1)在5項24-30周藥物對照研究中,已在132例(16.6%)≥65歲的患者和20例≥75歲的患者中對注射用艾塞那肽微球進行研究,這些老年患者和年輕患者間沒有觀察到安全性(N=152)和療效(N=52)的差異,但是由於過75歲的患者樣本量較小,因此尚未得出其它結論。 (2)由於老年患者的腎功能下降更常見,所以在老年患者中開始注射用艾塞那肽微球治療時應謹慎。 12、藥物過量:在注射用艾塞那肽微球的5項230周藥物對照研究中沒有報告藥物過量。在臨床研究中,艾塞那肽注射液過量的影晌有重度噁心、重度嘔吐和血糖濃度快速下降,包括需要給予腸外葡萄糖治療的重度低血糖。如果發生藥物過量,應根據患者的臨床體徵和症狀給予適當的支援治療。

藥物相互作用

1、口服藥物: (1)使用對乙醯氨基酚作為的排空標誌物進行的一項研究結果顯示,注射用艾塞那肽微球延緩周排空速度的作用甚微,預計對同時給藥的口服藥物的吸收速度和程度不會引起臨床意義的降低。因此,不需調整對胃排空延遲敏藥物的劑量。 (2)在2型糖尿病患者中,注射用艾塞那肽微球不會對口服對乙醯氨基酚的吸收程度造成任何臨床相關影響。 2、華法林:未進行注射用艾塞那肽微球與華法林相互作用的研究。在一項藥物相互作用研究中,艾塞那肽注射液對INR沒有顯著影響(見[藥理毒理])有艾塞那肽注射液與華法林合併使用時INR升高的上市後報告,有時伴有出血(見[不良反應])在使用華法林的患者中。開始注射用艾塞那肽微球后應增加INR監測頻率。當INR值穩定後,可按照通常推薦的間隔對使用華法林的患者進行INR監測。 3、磺脲類藥物:與磺脲類藥物聯用時會增加低血糖的風險,因此可能需調整磺脲類藥物的量(見[注意事項])。 4、兒童人群:只在成年人中進行了相互作用研究。

藥理作用

艾塞那肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑。GLP-1是內源性腸促胰島素激素。艾塞那肽與GLP-1受體特異性的互作用,透過和/或其它細胞內訊號傳導通路的作用垢加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內胰腺β細胞的胰島素分泌,抑制胰高血糖素的過量分泌,並延緩胃排空。

毒理作用

1、遺傳毒性:注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。 2、生殖毒性: (1)雌性和雄性小鼠皮下注射給予艾塞那肽760μg/kg/天(按暴露量計算,相當於人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的148倍),未見對生育力的顯著影響。 (2)雌性大鼠於妊娠第6、9、12和巧天,皮下注射給予注射用艾塞那肽微球0.3、1、3mg/kg(按暴露量計算,相當於人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的3、7和17倍),2次/日,在所有劑量水平均可見胎仔生長遲滯,在大於於1mg/kg劑量下可見與母體攝食量和體重增重減少和關的胎仔骨骼骨化不全。 (3)未見明顯致畸性。 (4)雌性小鼠自交配前2周至妊娠第7天,連續皮下注射給予艾塞那肽760μg/kg/天(按暴露量計算,相當於人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的148倍),2次/日,未見明顯胚胎毒性。 (5)雌性小鼠自妊娠第6至15天,連續皮下注射給予艾塞那肽6、68、460、760μg/kg/天,2次/日,在每6μg/kg/天劑量下(按暴露量計算,相當於人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC)可見胎仔顎裂、肋骨和頭骨不規則骨化。第6至18天(器官發生期),連續皮下注射給予艾塞那肽0.2、2、22、156、260μg/kg/天,在2μg/kg/天劑量下(按暴露量計算,相當於人最大臨2mg/周下AUC的4倍)可見胎仔不規則骨骼骨化。 (6)雌性小鼠自妊娠6天至離乳(哺乳第20天):連續皮下注射給予艾塞那肽6、68、760μg/kg/天,2次/日,在6μg/kg/天劑量下(按暴露量計算,相當於人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC)可見出生後2.4天的新生仔鼠死亡率增艾塞那肽皮下給藥可泌入哺乳小鼠乳汁,濃度小於或相當於25%母體血漿濃度。 3、致癌性: (1)在一項大鼠104周致癌性試驗中,雄性和雌性大鼠每週1次皮下注射給予注射用艾塞那肽緩釋製劑0.3、1.0、3.0mg/kg(按暴露量計算,相當於人系統暴露量AUC的2、9和26倍),均可見甲狀腺C細胞腫瘤發生率顯著增加。與對照組(雄性13%和雌性7%)相比,所有劑量下雌性(27%至31)和1.0、3.0mg/kg劑量下雄性(分別46%和47%)的C細胞腺瘤發生率顯著增加。與對照組(雄性和雌性均為0%)相比,高劑量組雌性大鼠(6%)C細胞癌發生率顯著增加,低中高劑量組雄性大鼠中C細胞癌發生率分別為3%、7%、4,相比對照組未見明顯統計學差異。 (2)雄大鼠皮下注射給予艾塞那肽3mg/kg後,注射部位皮下組織可見良性纖維瘤增多。在任何劑量下均未見給藥相關的注射區域性纖維肉瘤。尚不清楚上述發現與人的相關性。 (3)在另一項大鼠用4周致癌性試驗中,雌性和雄性大鼠連續皮下注射給予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天(按暴露量計算,相當於人系統暴露AUC的3、6和27倍),在低中高劑量組雌性大眼中均可見良性甲狀腺C細胞腺瘤,發生率分別為14%、11%、23%,兩個對照組雌性大的發生率分別為8%和5%。 (4)在一項小鼠104周致癌性試驗中,雌性和雄性小鼠連續皮下注射給予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天(按暴露量計算,相當於人最大臨床推薦周下AUC的16倍),未見腫瘤發生。尚未評價注射用艾塞那肽緩釋製劑對小鼠的致癌性。

藥代動力學

1、吸收: (1)注射用艾塞那肽微球單次給藥後,艾塞那肽從微球釋放歷時約10周初期為表面結合的艾塞那肽的釋放,接著是微球內的艾塞那肽逐漸釋放,所以在第2周和第6-7周左右會先後出現兩個艾塞那肽血漿濃度峰值,分別代表了微球的水化和溶蝕。 (2)注射用艾塞那肽微球每7天(每週)給藥一次,每次2mg,開始給藥後6-7周內,觀察到血漿艾塞那肽濃度逐漸升高。6-7周之後,按照每7天(每週)一次的給藥間隔,艾塞那肽的平均血漿濃度大約保持在300pg/mL,表明已達到穩態。 2、分佈:皮下注射單劑艾塞那肽注射液後,艾塞那肽的平均表觀分佈容積為28.3L,預計注射艾塞那肽微球的平均表觀分佈容積與其相同。 3、代謝和消除:非臨床研究顯示,艾塞那肽主要透過腎小球濾過消除然後透過蛋白水解降解。人體中艾塞那肽的平均表觀清除率為9.1L/h,且與劑量無關。停用注射用艾塞那肽微球治療後大約10周,艾塞那肽血漿濃度降至最低可測濃度(10pg/mL)以下。 4、藥物相互作用: (1)對乙醯氨基酚: ①在注射用艾塞那肽微球治療(每週2mg)14周後給予1000mg對乙醯氨基酚片(空腹或進食小服用),未觀察到對乙醯氨基酚AUC與對照期相比出現顯著變化。對乙醯氨基酚Cmax降低16%(空腹)和5%(進食),Tmax從對照期的大約1小時增加為1.4小時(空腹)和1.3小時(進食)。 ②已經對艾塞那肽注射液與以下藥物的相互作用進行了研究。預計注射用艾塞那肽微球的潛在藥物相互作用與艾塞那肽注射液相似。 (3)地高辛:口服地高辛(0.25mg每日一次)30分鐘前,合用重複劑量的艾塞那肽注射液。可降低地高辛的Cmax降低17%,Tmax延遲了約2.5小時;但總體穩態藥代動力學暴露量(如AUC)無改變。 (4)洛伐他汀:與單獨服用洛伐他汀相比,洛伐他汀(40mg、單劑量)口服給藥前30分鐘給予艾塞那肽注射液(10μg每日二次),使洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40%和28%,Tmax延遲約4小時。在一項為期30周的艾那肽注射液對照臨床研究中,己服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者硬用艾塞那肽注射液,對血脂水平與基線相比無相應的改變。 (5)賴諾普利:在服用恆定劑量賴諾普利(5-20mg/天)的輕、中度高血壓患者中,合用艾塞那肽注射液(10μg每日二次)不改變賴諾普利穩態Cmax或AUC,Tmax延遲2小時。患者24小時平均收縮和舒張壓沒有改變。 (6)口服避孕藥: ①在健康女性受試者中進行了艾塞那肽注射液(10μg每日二次)對單劑量和多劑量口服避孕藥聯用(30μg炔雌醇加150μg左炔諾孕酮)的影響的研究。與單獨服用口服避孕藥相比,在艾塞那肽注射液給藥後30分鐘重複給予口服孕藥(OC),炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax分別下降45%和27%,炔雌醇和左炔諾孕酮的Tmax分別延遲了3小時和3.5小時。 ②與單獨給予OC相比,艾塞那肽注射液給藥1小時前日重複給予OC,炔雌醇平均Cmax降低15%,但左炔諾孕酮的平均Cmax無顯著變化。對於這兩種方案,艾塞那肽注射液不改變每日重複給予口服避孕藥後左炔諾孕酮的平均谷濃度,但是,與單獨給予OC相比,艾塞那肽注射液注射後30分鐘給子OC,炔雌醇的平均谷濃度升高20%。在此項研究中,食物對OC可能的影響干擾了艾塞那肽注射液對OC藥代動力學的影響,(見[藥物相互作用])。 (7)華法林 在健康志願者中,重複劑量的艾塞那肽注射液(給藥第1-2天:5μg每日二次,第3-9天:10μg每日二次)用藥35分鐘後給於華法林(25mg),華法林Tmax延遲2小時、未觀察到對華法林S-和R-對映體的Cmax或AUC的臨床相關作用。艾塞那肽注射液不顯著改變華法林的藥效學特性(根據INR反應評估只見[藥物相互作用])。 5、特殊人群 (1)腎功能受損患者 ①未在重度腎功能受損(肌酐清除率<30mL/min)或正在接受透析的終末期腎病患者中進行注射用艾塞那肽微球的研究。對腎功能受損的患者接受注射用艾塞那肽微球2mg後進行群體藥代動力學分析表明,與腎功能正常患者(N=84)相比,中度(N=10)和輕度(N=56)腎功能受損患者的暴露量分別增約62%和33%。 ②在一項艾塞那肽注射液用於接受透析的終末期腎病患者的研究中,與正常腎功能受試者相比,平均艾塞那肽暴露量增加3.4倍。 (2)肝受損患者:未在急性或慢性肝功能受損患者中進行注射用艾塞那肽微球的研究。 (3)年齡:22-73歲患者的群體藥代動力學分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動力學沒有影響。(見[老年用藥])。 (4)性別:群體藥代動力學分析提示性別對注射用艾塞那肽微球給藥後艾塞那肽的穩態濃度無明顯差別。 (5)種族:在白種人、西班牙裔和黑人患者中,注射用艾塞那肽微球給藥後的肽的穩態濃度無明顯差別。 (6)體重指數:體重指數(BMI)≥30kg/m2和<30kg/m2的患者群體藥代動力學分析提示BMI對艾塞那肽的藥代動力學無明顯影響。 (7)兒童:未在兒童患者中進行注射用艾塞那肽微球研究(見[兒童用藥])。

貯藏方法

1、在有效期內或準備使用前應置於2℃-8℃、避光儲存,過期後不應使用。 2、在外包裝盒和單劑量藥盒蓋上可找到有效期。 3、不可冷凍。禁止使用冷凍過的注用艾塞那肽微球。 4、如果需要,每個單劑量藥盒可在不超過25℃條件下儲存4周。 5、只有澄清、不含顆粒物質的溶劑才能使用。 6、混懸後,藥液應呈自色至類白色且渾濁。 7、必須在注射用艾塞那膠微球與溶劑形成混懸液並轉移至注射器後立即注射。將帶有針頭的注射器棄於放銳器用的容器中妥善處置,針頭或注射器不可重複使用或共用。 8、置於兒童接觸不到的地方。

有效期

36個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

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