嗎啉硝唑氯化鈉注射液 - 西藥

吗啉硝唑氯化钠注射液，西药名。用于妇科盆腔炎；联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎等。

成分

本品主要成份為嗎啉硝唑。

性狀

本品為微黃綠色至黃綠色澄明液體。

適應症

為了減少耐藥菌的形成並確保嗎啉硝唑和其他抗菌藥物的有效性，僅限治療或預防已被證實或疑似易感病原體導致的感染。若有細菌培養和藥物敏感性試驗的相關資訊，應參考這些資訊來選擇或修改抗菌治療方案。若沒有這些資訊，當地的流行病學和細菌敏感性資料等經驗，可能有助於選擇治療方案。需要說明的是，給藥前應進行細菌培養和藥敏試驗以查明致病菌及其對嗎啉硝唑的敏感性。採集標本後即可以開始使用嗎啉硝唑，在獲知藥敏結果後再作相應的調整。依據本品目前的臨床試驗資料，本品適用於敏感細菌引起的成人（≥18歲）下列感染：1、婦科盆腔炎（包括子宮內膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等）由包括消化鏈球菌、脆弱擬桿菌、韋榮球菌、吉氏擬桿菌等引起。2、聯合手術治療化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎由包括擬桿菌屬（脆弱擬桿菌、卵形/多型擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、擬桿菌屬），梭菌屬（產氣莢膜梭菌、雙酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌），梭桿菌屬（具核梭桿菌、可變梭桿菌），厭氧球菌（消化鏈球菌、韋榮球菌）等引起。由於盆腔炎、闌尾炎為厭氧菌和需氧菌的混合性感染，故應根據臨床需要採取其他輔助治療措施，如合併對需氧菌有效的藥物等。

規格

100ml：嗎啉硝唑0.5g與氯化鈉0.9g。

用法用量

1、劑量和給藥方法：（1）婦科盆腔炎（包括子宮內膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等）靜脈滴注，每次500mg，滴注時間為不少於45分鐘，一天2次，給藥間隔時間為6-8小時，連續給藥14天。（2）化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎靜脈滴注，每次500mg。滴注時間為不少於45分鐘，一天2次，給藥間隔時間為6-8小時，連續給藥5-7天。在完成手術準備，準備開腹前30分鐘內開始給藥。2、使用指南：本品為100ml單劑量鈉鈣玻璃輸液瓶灌裝，每瓶含0.5g嗎啉硝唑與0.9g氯化鈉。本產品應遮光，密閉，置陰涼處（不超過20℃）儲存。使用前請仔細檢查包裝，應完好無損；內裝溶液應澄清，無可見微粒。只要溶液和容器包裝容許，給藥前均應肉眼檢查輸注藥品是否有顆粒物質及變色。使用時去除外包裝後，應目視檢查是否存在微小滲漏。如果發現有漏液現象，則產品無菌性已被破壞，應禁止使用。本品為即用型等滲溶液，使用前無需稀釋。3、使用前準備：（1）經由掛孔將輸液瓶懸掛。（2）去除輸液口保護帽。（3）連線輸液器。4、使用時注意：本品只能作為連續或間歇性輸液透過緩慢的靜脈滴注給藥，不應向本品中加入新增物，如果使用原來的靜脈輸液系統，嗎啉硝唑輸液期間應停止使用原來的溶液。

不良反應

1、本品用藥期間可能會出現下列不良反應：（1）消化系統：包括噁心、口苦、口乾、胃腸不適、消化不良等。（2）神經系統：包括頭暈、頭痛、嗜睡、睏倦、眩暈、乏力、口麻等。（3）實驗室檢查：包括轉氨酶升高、白細胞計數下降、TBIL異常等。（4）其他：過敏性皮疹、鏈球菌陰道炎、面部黃染、心悸等。2、本品隨機對照臨床試驗觀察到的不良反應：一項III期臨床試驗研究中，受試人群為婦科盆腔炎患者。338例病例納入SAS分析，不良反應發生率為31.95%。主要不良反應（發生率>2%）：轉氨酶升高，頭暈，噁心，白細胞降低，過敏。（詳見說明書）。

禁忌

1、禁用於已知對本品及硝基咪唑類藥物過敏的患者。2、禁用於腦和脊髓發生病變的患者、癲癇及各種器官硬化症患者。3、禁用於造血功能低下、慢性酒精中毒患者。

注意事項

1、警告：（1）文獻報道包括甲硝唑、替硝唑在內的硝基咪唑類藥物可能會發生短暫的外周神經病變（主要症狀有肢體麻木和感覺異常）、驚厥性癲癇發作、腦病、無菌性腦膜炎等。本品為硝基咪唑類藥物，依據本品目前的安全性評價資料，雖然接受本品治療的患者未報告有嚴重不良反應，也尚未見這些不良反應，但也可能發生這些不良反應，應在使用中予以關注，出現異常神經系統症狀和體徵需要立即評估繼續治療的風險/效益比。（2）硝基咪唑類藥物能透過血腦屏障，具有神經毒性，因此治療期間應注意可能出現的神經系統不良反應。本品為硝基咪唑類藥物，尚未進行相關研究，但使用中也應予以關注。2、一般注意事項：（1）重度腎功能不全患者建議降低每日給藥劑量，延長給藥間隔時間。（2）輕、中度肝功能不全患者，若腎功能正常，無需調整給藥劑量和給藥間隔時間。若合併有腎功能異常者，建議延長給藥間隔時間。（3）使用過程中如異常神經系統症狀和體徵應立即停藥，評估繼續治療的風險/效益比，並進一步觀察。（4）本品與奧硝唑結構相似，可能會存在相似的配伍禁忌。本品與青黴素、頭孢菌素類或半合成抗生素（包括中成藥製劑，如炎琥寧等）合用時，應注意觀察藥液是否發生變化。若存在配伍禁忌，當病情需要同時使用這兩種藥物時，應在兩組藥液間用生理鹽水沖洗輸液管或間接給藥，以免藥物直接接觸發生化學反應，造成不良後果。3、患者須知：（1）應忠告患者，抗菌藥，包括嗎啉硝唑氯化鈉注射液應僅用於治療細菌感染。這些藥物不能治療病毒感染（例如普通感冒）。（2）當給患者處方了嗎啉硝唑氯化鈉注射液治療細菌感染時，應告知患者，雖然在治療過程早期常常會感覺好轉，但應完全按說明書用藥。跳過劑量或不完成整個治療療程可能：降低治療的有效性。增加細菌將產生耐藥且將來嗎啉硝唑氯化鈉注射液或其他抗菌藥無法治療的可能性。4、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）在臨床前生殖毒性研究中，嗎啉硝唑氯化鈉注射液無明顯的胚胎毒性和致畸性。但是，由於動物生殖試驗並不能完全預測人體反應，目前也無妊娠期婦女使用本品的安全有效性資料，因此除非醫生認為受益超過風險，否則嗎啉硝唑不應在妊娠期使用。（2）目前尚缺乏哺乳期婦女使用本品的安全有效性資料，也無尚無資料顯示本品是否可分泌至母乳中，因此除非醫生認為受益超過風險，否則嗎啉硝唑不應在哺乳期使用。5、兒童用藥：目前尚缺乏本品在18歲以下患者中的安全性和有效性資料。6、老年用藥：目前尚缺乏本品在65歲以上老年患者中的安全性和有效性資料。7、藥物過量：本品尚未進行藥物過量相關研究。本品Ⅰ期耐受性試驗中，健康受試者單次靜脈滴注嗎啉硝唑40mg/kg（2小時滴注完畢）時，會導致口苦、口乾的發生，其發生率為33%（2/6）。此外，在32-40mg組，發現頭痛，並有一定的劑量相關性（1/8vs4/6）。7、藥物過量：本品尚未進行藥物過量相關研究。本品Ⅰ期耐受性試驗中，健康受試者單次靜脈滴注嗎啉硝唑40mg/kg（2小時滴注完畢）時，會導致口苦、口乾的發生，其發生率為33%（2/6）。此外，在32-40mg組，發現頭痛，並有一定的劑量相關性（1/8vs4/6）。

藥物相互作用

1、依據目前本品的藥物相互作用研究結果可知：（1）華法林：嗎啉硝唑對華法林藥動學和藥效學均無明顯影響。（2）利福平：利福平對本品代謝有一定誘導作用，可使嗎啉硝唑及其N-氧化代謝物的血漿暴露量降低約28%。（3）酮康唑：酮康唑對嗎啉硝唑藥動學無明顯影響，使葡萄糖醛酸結合物的血漿暴露量降低，但不影響腎清除。（4）本品與華法林、利福平、酮康唑合用時，未發現藥物相互作用，無需進行劑量調整。2、參考與嗎啉硝唑具有化學相關性的硝基咪唑類藥物（如甲硝唑、替硝唑等）的相關報道，本品仍需注意可能會與其它藥物產生相互作用，包括：（1）鋰：據報道，甲硝唑可提高血清鋰的水平。雖然尚未知嗎啉硝唑是否具有相同的性質，但仍建議同時使用鋰和嗎啉硝唑的患者在治療數天後應進行血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。（2）苯妥英、磷苯妥英：據報道，口服甲硝唑的同時靜脈注射苯妥英將導致苯妥英半衰期的延長和清除率的降低。甲硝唑並沒有顯著影響苯妥英口服給藥的藥代動力學。（3）環孢菌素、他克莫司：甲硝唑有可能提高環孢菌素和他克莫司的水平。故在嗎啉硝唑與此任意一種藥物聯合給藥時，應注意監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。（4）氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無益反而增加其副作用，若要將嗎啉硝唑與氟尿嘧啶聯合用藥不可避免，應監測患者的氟尿嘧啶相關的毒性反應。

藥理作用

1、嗎啉硝唑為第三代硝基咪唑類衍生物，其發揮抗微生物作用的機理可能是透過其分子中的硝基，在無氧環境中還原成氨基或形成自由基，與細胞成份相互作用，從而導致微生物的死亡。2、體外抗菌試驗結果顯示，嗎啉硝唑對臨床分離厭氧革蘭陰性無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強抗菌作用。嗎啉硝唑對脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵圓形擬桿菌、普通類桿菌、產黑擬桿菌、聚黑擬桿菌、具核梭桿菌、多形擬桿菌的MIC₅₀、MIC₉₀值分別為0.06-0.125mg/L和0.125-0.5mg/L。對產氣莢膜桿菌抗菌作用強，其MIC₅₀、MIC₉₀值分別為0.03mg/L和0.06mg/L。嗎啉硝唑對革蘭陽性厭氧菌中的韋榮氏球菌、中間型鏈球菌、消化鏈球菌的MIC₅₀、MIC₉₀值分別為0.125-0.5mg/L和0.5mg/L。嗎啉硝唑對牙齦卟啉單孢菌的MIC₅₀、MIC₉₀值分別為0.125mg/L和0.5mg/L。對粘性放線菌抗菌活性弱，MIC₉₀為32mg/L。嗎啉硝唑具有較強的殺菌作用，其MBC值基本與其MIC值相等或為MIC值的2-4倍。血清濃度改變對嗎啉硝唑的抗菌活性無顯著影響。

毒理作用

1、重複給藥毒性：犬連續60天靜脈滴注嗎啉硝唑30-180mg/kg/天，可見高劑量組動物較其它組動物安靜、流涎、體重增長幅度減小，主要毒性靶器官為中樞神經系統和胃腸道，無毒性反應劑量為90mg/kg。2、遺傳毒性：嗎啉硝唑的Ames試驗、哺乳動物培養細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。3、生殖毒性：（1）在SD大鼠的生育力和早期胚胎髮育的毒性試驗中，大鼠靜脈注射嗎啉硝唑300、150和75mg/kg。結果顯示在所設劑量下受試物對雌雄性大鼠均有一定毒性，表現為體重和攝食量降低，但對大鼠的生育力和早期胚胎髮育無明顯影響。在家兔胚胎及胎仔影響試驗中，妊娠兔於致畸敏感期靜脈注射嗎啉硝唑150、75和37.5mg/kg。結果顯示受試物對母體毒性不明顯，但有一定的胚胎毒性和可能的胎仔毒性，表現為活胎率降低、死胎率和吸收胎率升高、胎仔頂臀長降低、平均胎盤重降低和胎盤溶解，中劑量組一隻胎仔顱骨發育不全。（2）在SD大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠靜脈注射嗎啉硝唑300、150和75mg/kg。結果顯示中劑量組母鼠分娩後體重（D4、D14及D21）較溶媒對照組輕，有顯著性差異（P<0.05）。中劑量組仔鼠與溶媒對照組相比，出生死亡率和哺育死亡率均偏高，有極顯著性差異（P<0.01），高劑量組雌性仔鼠的陰道張開時間與溶媒對照組相比，也有極顯著性差異（P<0.01）。嗎啉硝唑可能具有一定的母體毒性，但對大鼠孕期、哺乳期及子代生長髮育和生殖功能均未見明顯影響。

藥代動力學

1、吸收：（1）健康志願者單次靜脈滴注10、16、24mg/kg滴注時間2h，結果顯示單次給藥C_max和AUC_0-t與給藥劑量呈正相關（r為0.979）。嗎啉硝唑16mg/kg靜脈滴注2h，AUC和C_max分別為（123388±18269）ng·h/mL和（16588±2854）ng/mL。（2）靜脈滴注時間對嗎啉硝唑的PK引數AUC無顯著影響，而C_max隨著滴注時間延長而降低。500mg，靜脈滴注45min、60min、120min的AUC_0-t分別為（72.1±14.5）、（72.6±12.0）和（73±12.2）h·μg/ml，C_max分別為（10.8±1.88）、（9.91±1.59）和（8.94±1.26）μg/ml。2、分佈：嗎啉硝唑16mg/kg靜脈滴注2h，Vss為（1209±158）mL/kg，嗎啉硝唑與人體血漿蛋白結合率為22.1-27.2%，提示嗎啉硝唑能夠廣泛分佈於各組織和體液中。3、代謝：嗎啉硝唑在人體內主要的代謝途徑為原形藥物的葡萄糖醛酸結合和硫酸結合。葡糖糖醛酸結合過程主要由UGT1A9酶介導。體外研究表明，嗎啉硝唑對主要CYP450酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的幾乎無抑制作用。對CYP1A2和CYP3A4不具有誘導作用。嗎啉硝唑主要代謝途徑不是CYP450酶介導，提示嗎啉硝唑與CYP450酶的誘導劑、抑制劑或底物在臨床聯合使用時發生藥物-藥物相互作用的可能性較小。人體內試驗也證明，CYP3A4抑制劑酮康唑以及CYP3A4誘導劑利福平不影響嗎啉硝唑藥動學和腎清除。嗎啉硝唑也不影響華法林的藥動學和藥效。目前，臨床使用藥物中尚未知有UGT1A9酶誘導劑或抑制劑，因此，嗎啉硝唑和UGT酶誘導劑或抑制劑藥物-藥物相互作用還未進行研究。4、排洩：嗎啉硝唑半衰期為5.6-6.4h。嗎啉硝唑靜脈滴注進入機體後，健康人經36h的代謝後，平均約70%藥物經腎臟以原形和II相代謝物形式排洩。5、肝功能不全患者：中度肝功能不全患者藥動學與健康人相比不存在顯著性差異，中度肝功能不全者尿中排除嗎啉硝唑的總量（代謝物換算成嗎啉硝唑的量）為總入量的71.9%，與健康受試者72.1%無顯著性差異。中度肝功能減退伴腎功能減退者的暴露量（AUC）是健康組的2.2倍，並且藥物的清除較慢，提示在肝功能不全同時伴腎功能不全，對嗎啉硝唑PK具有累加影響。6、腎功能不全患者：重度腎功能不全患者藥動學與健康人相比存在顯著性差異。重度腎功能不全組t_1/2和MRT分別延長了35.7%和39.9%，AUC_0-t和AUC_0-∞均是健康組的1.4倍，清除率為正常狀態的72.3%.在重度腎功能不全患者中嗎啉硝唑原型約5.95±2.22%經腎臟排洩，而在健康志願者約15.46±4.59%原型經腎臟排洩。

貯藏方法

遮光，密閉，陰涼處（不超過20℃）儲存。

有效期

24個月