依西美坦片 - 西藥

依西美坦片，西药名。为抗肿瘤药。用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

成分

本品主要成分為依西美坦。

性狀

本品為白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

1、經他莫昔芬輔助治療2－3年後，絕經後雌激素受體陽性的婦女的早期浸潤性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內分泌治療。2、經他莫昔芬治療後，其病情仍有進展的自然或人工絕經後婦女的晚期乳腺癌。

規格

25mg。

用法用量

治療早期和晚期乳腺癌患者的推薦劑量為25mg，一日一次，飯後口服。輕度肝腎功能不全者不需調整給藥劑量。

不良反應

1、在接受他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的早期乳腺癌患者中，7.4%的患者因不良事件退出治療。最常報告的不良反應為輕度至中度潮熱（22％）、關節痛（18%）、疲勞（16％）、頭痛（13.1％）、失眠（12.4％）和出汗增多（11.8％）。2、由於不良事件而停藥在依西美坦組和他莫昔芬組相似(6.3%vs5.1%)。心肌缺血事件的發生率（心肌梗死、心絞痛、心肌缺血）依西美坦組1.6％，他莫昔芬組0.6％。心臟衰竭的發病率：依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。3、在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8%。最常報告的不良反應為潮熱（14％）、噁心（12％）、疲乏（8％）、出汗增多（4％）和食慾增加（3％）。4、多數不良反應是由於雌激素生成被阻斷後而產生的正常藥理學反應（如潮熱）。

禁忌

禁用於已知對藥物活性成分或任何輔料過敏者，以及絕經前和妊娠或哺乳期婦女。

注意事項

1、運動員慎用。2、本品不適用於內分泌狀態為絕經前的女性。因此，如臨床允許，應進行LH、FSH和雌二醇水平的檢測以確定是否處於絕經後狀態。也不應與含有雌激素的藥物聯合使用，此類藥物將影響其藥理作用。3、有肝功能或腎功能損害的患者應慎用。4、依西美坦片劑含有蔗糖，對於罕見糖耐量異常，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的遺傳性疾病的患者，不應使用。5、依西美坦片劑含有甲基-磷酸化羥基苯，該成份可引起過敏反應（可能表現為遲發性）。6、由於本品是強降低雌激素的藥物，治療後已觀察到骨密度降低和增加的骨折率（見【臨床試驗】）。依西美坦用於輔助治療時，患有骨質疏鬆症或有骨質疏鬆風險的女性在治療開始時應採用骨密度測量法對骨礦物質密度進行正規檢查。監測患者的骨密度損失，並在需要時進行治療。7、因為早期乳腺癌婦女中相關的維生素D嚴重缺乏極其普遍，應該在開始芳香酶抑制劑治療前考慮進行25羥基維生素D水平的例行評估。維生素D缺乏的婦女應接受維生素D補充劑。8、絕經前婦女用藥：本品不適用於治療絕經前的乳腺癌患者。9、胚胎-胎兒毒性：根據動物研究結果和作用機制，妊娠婦女服用本品後可能會給胎兒帶來傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠和兔子接受依西美坦後可增加流產和胚胎-胎兒毒性的發生率。應告知妊娠婦女本品對胎兒的潛在風險。應告知具有生殖能力的女性在接受本品治療期間以及服用最後一劑藥物後1個月內採用有效的避孕措施。10、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：根據動物研究結果和作用機制，妊娠婦女使用本品可能會給胎兒帶來傷害（見【藥理毒理】）。病例報告中的有限人體資料不足以確定藥物相關風險。在動物生殖研究中，妊娠大鼠和兔子接受依西美坦後可增加流產、胚胎-胎兒毒性、過期妊娠和異常分娩或難產的發生率（見資料）。應告知妊娠婦女本品對胎兒的潛在風險。對於適應症人群，重大出生缺陷和流產的預計背景風險未知。在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷和流產的預計背景風險分別為2-4%和15-20%。（2）哺乳期婦女：尚無資料證明母乳中是否存在依西美坦及其對母乳餵養嬰兒或乳汁生成的影響。依西美坦在大鼠乳汁中的濃度與母體血藥濃度相似（見資料）。由於服用本品可能使母乳餵養嬰兒出現嚴重不良反應，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及服用最後一劑藥物後1個月內不要進行母乳餵養。（3）具有生殖能力的女性和男性：妊娠試驗：建議具有生殖能力的女性在開始服用本品之前七天內進行妊娠試驗。避孕：女性：妊娠婦女服用本品可能會給胎兒帶來傷害。應告知具有生殖能力的女性在接受本品治療期間及服用最後一劑藥物後1個月內採用有效的避孕措施。不孕：根據動物研究發現，本品治療可損害男性和女性的生育能力（見【藥理毒理】）。11、兒童用藥：尚未評估本品在兒童患者中的療效和安全性。不推薦兒童使用。12、老年用藥：在老年患者中使用本品無特別注意事項。13、對於駕駛和機械操作的影響：有使用本品後發生睏倦、嗜睡、乏力、頭暈的報告。應提醒使用本品的患者，如果發生這些症狀，其操作機器或駕車的體力和/或精神狀態可能會受到影響。14、藥物過量：在依西美坦的臨床研究中，女性健康志願者單次給藥劑量高達800mg，絕經後的晚期乳腺癌女性高達每日600mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導致出現危及生命症狀的單次劑量。在大鼠和犬的實驗中，當單次口服劑量分別相當於人用推薦劑量的2000和4000倍時（按mg/m2計算），可觀察到動物死亡。沒有針對藥物過量的專用解藥，應給予對症處理。應採用常規支援性治療，包括對患者密切的生命體徵監測和臨床觀察。

藥物相互作用

1、儘管尚未對這種相互作用的臨床意義進行評估，但是與已知對CYP3A4有誘導作用的藥物。如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪、苯巴比妥等]及某些含有貫葉連翹提取物[StJohn’sWort]的中草藥製劑，合併用藥時，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會降低本品的療效。因此建議同時接受細胞色素P-450(CYP)3A4的強誘導劑的患者進行劑量調整（見【用法用量】和【藥代動力學】）。2、依西美坦應慎與透過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯合使用。尚無本品與其他抗癌藥物聯合使用的臨床經驗。3、不應將依西美坦與其他含雌激素的藥物聯合使用，這將會降低其藥理作用。

藥理作用

1、依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，其結構與天然雄烯二酮底物相似。絕經後婦女的雌激素主要由雄激素透過外周組織芳香化酶的作用轉化而成。5mg的依西美坦即可顯著降低絕經後婦女的血清雌激素水平，劑量達10－25mg時可最大程度（>90%）降低雌激素水平。絕經後的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98％。2、依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17－羥衍生物的結構有關，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時可見。在依西美坦重複每日給藥的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。3、因此，應用依西美坦的患者不需要使用糖皮質激素或鹽皮質激素的替代療法。在低劑量應用依西美坦時可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應預計與其藥理學特性有關，可能是由雌激素水平下降導致垂體水平的反饋導致的。體內雌激素水平的降低會刺激垂體分泌促性腺激素，絕經後婦女也如此。

毒理作用

1、毒理學研究：大鼠和犬的重複給藥的毒理學效應通常因依西美坦的藥理學活性所致，如對生殖系統和附屬器官產生的影響。其他毒理學效應（肝、腎或中樞神經系統）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時發生，一般認為無臨床意義。2、致突變性：在體外細菌（Ames實驗）和哺乳動物細胞（V79中國倉鼠肺細胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝啟用的情況下依西美坦對人類淋巴細胞有致畸變作用，但在體內（在小鼠骨髓中進行的微核實驗）沒有致畸變作用。在體外實驗中依西美坦不增加大鼠肝細胞非常規DNA合成。3、生殖毒性：與人體系統暴露量（應用25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會導致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據。4、致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關的腫瘤發生。雄性大鼠研究中，由於慢性腎病導致的早期死亡，於第92周終止實驗。小鼠兩年的致癌性研究中，發現中、高劑量的依西美坦(150和450mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發生率。這一發現被認為與肝臟微粒體酶的誘導有關，微粒體酶的誘導只在小鼠體內而未在臨床研究中發現。高劑量依西美坦（450mg/kg/天）作用於小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時才發生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關的上述效應。

藥代動力學

健康絕經後婦女口服本品後，依西美坦的血漿濃度以多指數的形式下降，平均終末半衰期約24小時。在單次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服給藥後，依西美坦的藥代動力學呈劑量-效應關係。在多次給予依西美坦25mg/天之後，其血漿濃度與單次給藥後的水平相似。對絕經後晚期乳腺癌患者和健康絕經後婦女，在單次或多次給藥後對其藥代動力學引數進行比較。在多次給藥之後，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經後婦女低45％，同時系統暴露量相對較高。在多次給藥後，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng∙hr/mL)大約是健康婦女的兩倍(41.4ng∙hr/mL)。1、吸收：口服後，依西美坦在乳腺癌婦女體內比在健康婦女體內的吸收更快，平均達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。大約42％的放射性標記的依西美坦由胃腸道吸收。與空腹狀態相比，高脂肪早餐可使依西美坦的AUC和Cmax分別增加59%和39%。2、分佈：依西美坦廣泛地分佈於組織內。90％與血漿蛋白結合而且血漿結合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結合。分佈在血細胞中的依西美坦及其代謝產物的量可以忽略。3、代謝：依西美坦被大量代謝，在血漿中原形藥的量低於總給藥量10％。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨後形成許多二級代謝產物。各代謝產物僅佔少量的藥物相關物質。代謝產物是非活性的或與原藥相比其對芳香化酶的抑制作用下降。一種代謝產物可能具有雄激素活性（見【藥代動力學】）。人肝臟離體研究結果顯示，細胞色素P-450(CYP)3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦還可透過醛酮還原酶代謝。4、排洩：給予健康絕經後婦女放射性標記的依西美坦後，尿中和糞便中放射性物質的累積排洩量相似（一週內尿樣中為42±3%，糞便中為42±6%）。經尿排洩的原形藥低於給藥劑量的1％。5、特定人群：（1）老年人：對年齡在43至68歲的健康絕經後婦女進行藥代動力學研究，沒有發現該年齡段有年齡相關的依西美坦藥代動力學的改變。（2）性別：禁食條件下，依西美坦單次給藥25mg後，健康男性（平均年齡32歲）的藥代動力學與健康絕經後婦女（平均年齡55歲）相似。（3）人種：尚未評估人種對依西美坦藥代動力學的影響。（4）肝功能損害：在中度或重度肝功能損害（Childs-PughB或C級）的受試者中進行了依西美坦藥代動力學研究。25mg單劑量口服給藥後，依西美坦的AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）約比健康志願者AUC高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良反應呈中度增加，基於上述經驗無需進行劑量調整。（5）腎功能損害：依西美坦25mg單劑量口服給藥後，中度或重度腎功能損害（肌酐清除率<35mL/min/1.73m2）的受試者AUC約比健康志願者高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良反應呈中度增加，基於上述經驗無需進行劑量調整。（6）兒童：尚未進行兒童患者藥代動力學研究。

貯藏方法

遮光，密閉儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品細粉適量（約相當於依西美坦5mg），加乙醇約10ml，充分振搖使依西美坦溶解，濾過，濾液置水浴上蒸乾，殘渣加硫酸3ml使溶解，放置5分鐘，溶液漸變為橙紅色，傾人1ml水中，溶液變為棕紅色，並有絮狀沉澱。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、取本品細粉適量，加乙醇製成每1ml中約含依西美坦10μg的溶液，濾過，取續濾液照紫外可見分光光度法（通則0401）測定，在246nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含依西美坦0.5mg的溶液，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液與對照溶液各20μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的3倍（1.5%）。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續濾液5ml，置10ml量瓶中，用0.5%十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取依西美坦對照品適量，精密稱定，加0.5%十二烷基硫酸鈉溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401），在246nm的波長處測定吸光度，計算每片的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

1、取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於依西美坦25mg），置50ml量瓶中，加流動相適量，振搖使依西美坦溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度搖勻，作為供試品溶液精密量取20l照依西美坦含量測定項下的方法測定，即得。2、本品含依西美坦（C₂₀H₂₄O₂）應為標示量的93.0%-107.0%。