沙格列汀二甲雙胍緩釋片（Ⅰ） - 西藥

沙格列汀二甲双胍缓释片（Ⅰ），西药名。为降血糖药。配合饮食和运动治疗, 适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制。 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。

成分

本品為複方製劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。

性狀

本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品為降血糖藥。配合飲食和運動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制（參見【臨床試驗】）。使用限制：本品不用於1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未在有胰腺炎病史的患者中進行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發生的風險（參見【注意事項】胰腺炎）。

規格

每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。

用法用量

1、推薦劑量： （1）本品的劑量，應根據患者的當前治療方案，治療有效性及耐受性進行個體化調整。本品通常晚餐時給藥，每日一次，逐漸進行劑量調整，以減輕二甲雙胍相關的胃腸道不良反應。現有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片。 （2）需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之後逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應。 （3）已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑後，應密切監測患者的血糖控制情況，並應作相應的劑量調整。 （4）需要2.5mg沙格列汀聯合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應使用單一成分藥物。 （5）每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。 （6）未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對2型糖尿病患者的治療作出改變時，應謹慎並應進行適當的監測，因為在改變治療方案時血糖控制可能發生變化。 （7）告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數情況下，本品的無活性成分會在糞便中以軟質、脫水藥塊（與原藥片相像）排洩。 2、強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑：與強效CYP3A4/5抑制劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉黴素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利黴素）合用時，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對於這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天（參見【用法用量】推薦劑量、【藥物相互作用】CYP3A4/5酶強效抑制劑和【藥代動力學】）。 3、促胰島素分泌藥物（磺醯脲類藥物）或胰島素當與促胰島素分泌藥物（如磺脲類藥物）或胰島素合用時，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風險（參見【注意事項】與磺脲類或胰島素合用）。

不良反應

1、臨床試驗經驗：由於各個臨床試驗的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗中的不良反應發生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發生率相比較，該發生率也不能反映藥物在實際應用中的不良反應發生率。 2、單藥治療和聯合治療： （1）鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑安慰劑對照單藥治療試驗中，二甲雙胍治療受試者中報告率>5％的腹瀉及噁心/嘔吐比安慰劑治療組更常見（腹瀉9.6％比2.6％、噁心/嘔吐6.5％比1.5％）。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。 （2）沙格列汀：在2項為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進行了3項為期24周、安慰劑對照、聯合治療的試驗，分別聯合應用二甲雙胍、噻唑烷二酮類（TZD）藥物（吡格列酮或羅格列酮）和格列本脲，將受試者隨機分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯合治療組。1項單藥治療和二甲雙胍聯合治療的試驗中，還包括了沙格列汀10mg劑量組（非批准規格）。對2項單藥治療試驗、與二甲雙胍聯合應用試驗、與噻唑烷二酮類藥物聯合應用試驗、與格列本脲聯合應用試驗24周的資料（包括因高血糖需要接受補救治療的受試者）進行彙總分析，結果顯示在2.5mg和5mg劑量組治療的不良事件總髮生率與安慰劑相似（分別為72％、72.2％與70.6％）。由於不良事件而中止治療的受試者比例分別為：2.5mg組為2.2％、5mg組為3.3％、安慰劑組為1.8％。導致提前中止治療最常見不良事件（2.5mg治療組至少報告2例，或5mg治療組至少報告2例）包括淋巴細胞減少（2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.5％與0％）、皮疹（2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.2％、0.3％與0.3％）、血肌酐升高（2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.3％、0％與0％）、血磷酸肌酸激酶升高（2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.2％與0％）。彙總分析報告中，沙格列汀5mg治療後最常見（發生率≥5％，且高於安慰劑）的不良反應（不考慮研究者評估的因果關係）參見表1。 表1:安慰劑對照試驗*中報告的服用沙格列汀5mg治療後最常見（發生率≥5%，且高於安慰劑）的不良反應（不考慮研究者評估的因果關係） 受試者例數（%） 沙格列汀5mgN=882      對照組N=799 上呼吸道感染 68(7.7)           61(7.6) 泌尿道感染  60(6.8)           49(6.1) 頭痛     57(6.5)           47(5.9) 在接受沙格列汀2.5mg治療的受試者中，頭痛(6.5%)是唯一的發生率≥5%且高於安慰劑組的不良反應。在彙總分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治療組受試者報告的發生率≥2%，且與安慰劑組相比發生率≥1%的不良事件包括：鼻竇炎(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.9%、2.6%與1.6%)、腹痛(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.4%、1.7%與0.5%)、胃腸炎(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為1.9%、2.3%與0.9%)和嘔吐(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.2%、2.3%與1.3%)。沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg劑量組的彙總分析)和安慰劑治療組的骨折發生率分別為1.0和0.6/100個患者年。隨著治療時間的延長，接受沙格列汀治療的受試者骨折發生率沒有增加。尚未明確用藥和骨折間的因果關係，臨床前研究結果也未顯示沙格列汀對骨骼有不良作用。臨床試驗中觀察到1例血小板減少症，經診斷為特發性血小板減少性紫癜。該事件與沙格列汀用藥的關係尚未明確。 3、與胰島素聯用：在沙格列汀與胰島素聯合治療的臨床試驗中，除確認的低血糖事件外(即有低血糖症狀且伴毛細血管血糖值≤50mg/dL，參見不良反應，臨床試驗經驗)，沙格列汀和安慰劑治療組中，其他不良事件(包括嚴重不良事件和因不良事件而中止研究)的發生率相似。 4、對於應用藥物初始治療的2型糖尿受試者，採用二甲雙胍聯合沙格列汀治療的不良反應：對應用藥物初始治療的受試者使用沙格列汀聯合二甲雙胍治療的、24周的、陽性對照試驗中，發生率≥5%的不良反應（不考慮研究者評估的因果關係）參見表2。 表2：藥物初治療的受試者採用沙格列汀和二甲雙胍聯合治療後，在(沙格列汀5mg+二甲雙胍)治療組中發生率≥5%，且高於二甲雙胍單藥治療組的不良反應 受試者例數(%) 沙格列汀5mg+二甲雙胍N=320        二甲雙胍 N=328 頭痛    24(7.5)             17(5.2) 鼻咽炎   22(6.9)             13(4.0) 使用沙格列汀和二甲雙胍聯合治療的受試者中——沙格列汀聯合二甲雙胍速釋劑、或作為初始治療受試者的合併用藥，腹瀉是唯一的兩項研究各治療組中發生率≥5%的胃腸道相關事件。二甲雙胍速釋劑聯合沙格列汀的試驗中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰劑組的腹瀉發生率分別是9.9%、5.8%和11.2%。當初治受試者合併使用沙格列汀和二甲雙胍速釋劑時，沙格列汀5mg+二甲雙胍速釋劑組的腹瀉發生率是6.9%、安慰劑+二甲雙胍速釋劑組是7.3%。 5、低血糖：低血糖不良反應是以所有低血糖的報告為基礎的。未要求同時進行血糖檢測以進一步確認或在部分受試者血糖值正常。因此，無法最終確定所有的報告反映的是真實的低血糖。 沙格列汀單藥治療試驗中，沙格列汀2.5mg、5mg和對照組低血糖報告的發生率分別為4.0%、5.6%和4.1%。在沙格列汀聯合二甲雙胍的試驗中，沙格列汀2.5mg組、5mg組、對照組低血糖發生率分別為7.8%、5.8%和5%。當初治受試者合併使用沙格列汀和二甲雙胍速釋劑時，沙格列汀5mg+二甲雙胍速釋劑組的低血糖報告率是3.4%、安慰劑+二甲雙胍速釋劑組是4%。一項在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的受試者中進行的沙格列汀與格列吡嗪的活性對照研究顯示，沙格列汀5mg與二甲雙胍聯合治療及格列吡嗪與二甲雙胍聯合治療報告低血糖發生率分別為3%（13個受試者報告19例事件）和36.3%（156個受試者報告750例事件）。在沙格列汀和格列吡嗪治療組中，出現確認的低血糖的發生率分別為0%（0例）和8.1%（35例）（p＜0.0001）。在沙格列汀與胰島素的聯合治療試驗中，沙格列汀5mg和安慰劑治療組中報告低血糖的總髮生率分別為18.4%和19.9%。但確認的低血糖發生率，沙格列汀5mg治療組（5.3%）要高於安慰劑治療組（3.3%）。在聯合使用胰島素和二甲雙胍的受試者中，確診症狀性低血糖的發生率在沙格列汀組中為4.8%，在安慰劑組中為1.9%。在沙格列汀聯合二甲雙胍+磺脲類的試驗中，低血糖的總報告率在沙格列汀5mg組中為10.1%，在安慰劑組中為6.3%。確診低血糖在沙格列汀治療受試者中的報告率為1.6%，在安慰劑治療受試者中為0%（參見注意事項，與磺脲類或胰島素合用）。 6、過敏反應：沙格列汀：對5項為期24周的試驗進行彙總分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和對照組中，過敏相關事件（如蕁麻疹和麵部水腫）報告的發生率分別為1.5%、1.5%和0.4%。發生這些事件的沙格列汀治療的受試者中沒有需要住院治療或被研究者認為威脅到受試者生命的。此彙總分析中，有1例沙格列汀治療的受試者由於全身性蕁麻疹和麵部水腫而中止治療。 7、感染：沙格列汀：根據沙格列汀非盲、對照、臨床研究資料庫中截至目前為止的資料，4959例沙格列汀治療受試者中有6例結核病病例報告（0.12%）（1.1例/1000患者年），而2868例對照劑治療受試者中無一例結核病病例報告。這6例病例中2例經實驗室檢查得到證實。其餘病例報告的資訊有限，或疑似結核病診斷。6例病例中無一例發生於美國或西歐，1例發生在加拿大，該受試者來源印度尼西亞，近期去過印度尼西亞。截至接獲結核病例報告，沙格列汀治療的持續時間範圍是144至929天。4例病例中治療後淋巴細胞計數都在參考值範圍內。1例受試者開始沙格列汀治療前患有淋巴細胞減少症，整個沙格列汀治療期間其計數保持穩定。最後1例受試者在結核病報告前約4個月，發生獨立的淋巴細胞計數低於正常值。尚無沙格列汀使用相關的結核病自發性報告。其因果關係尚未確立。迄今為止病例太少，不能確定結核病與沙格列汀使用是否有關。根據沙格列汀非盲、對照、臨床研究資料庫中截至目前為止的資料，有一例沙格列汀治療受試者的病例可能是機會性感染，該受試者在沙格列汀治療約600天后，發生了可疑的經食物傳播的致死性沙門氏菌敗血症。尚無與沙格列汀使用相關的機會性感染的自發性報告。 8、生命體徵：沙格列汀：沙格列汀治療（聯合或者不聯合二甲雙胍）的受試者中未觀察到有臨床意義的生命體徵變化。 9、實驗室檢查 （1）淋巴細胞絕對計數：在接受沙格列汀治療的受試者中，觀察到與劑量相關的淋巴細胞絕對計數降低。對5項安慰劑對照、24周的臨床研究的觀察資料進行彙總分析的結果顯示，平均淋巴細胞絕對計數基線約為2200個細胞/mL，與安慰劑相比，沙格列汀5mg和10mg治療後平均淋巴細胞絕對計數分別下降了約100和120個細胞/mL。同樣的結果也可以在沙格列汀5mg與二甲雙胍起始聯合治療試驗中觀察到，與二甲雙胍單藥治療相比，聯合治療使淋巴細胞絕對計數降低。沙格列汀2.5mg治療與安慰劑相比，淋巴細胞絕對計數沒有變化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰劑治療後，報告淋巴細胞計數≤750個細胞/mL的受試者比例分別為0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。雖然有些受試者再次給藥後重現淋巴細胞計數下降，且最後導致沙格列汀治療中止，但大部分受試者再次服用沙格列汀後沒有再次出現淋巴細胞計數下降。淋巴細胞計數減少被認為是非臨床相關的不良反應。與安慰劑相比，沙格列汀治療後淋巴細胞計數減少的臨床意義尚不清楚。當出現罕見或持續的感染的臨床現象時，必須測定淋巴細胞計數。沙格列汀對攜帶異常淋巴細胞（如人免疫缺陷病毒）受試者的淋巴細胞數的影響尚未明確。 （2）維生素B12濃度：鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍可能降低血清維生素B12的濃度。使用本品治療的受試者，建議每年測定一次血液學引數，如若出現任何明顯異常，應適當地檢查並處理（參見注意事項，維生素B12濃度）。 10、上市後經驗：在本品的上市後使用過程中有一些不良反應的報告。由於這些不良反應是自發報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關係。 （1）超敏反應（包括速發過敏反應、血管性水腫、剝脫性面板損害）（參見【禁忌】和【注意事項】超敏反應）。 （2）急性胰腺炎（參見【適應症】使用限制和【注意事項】胰腺炎）。

禁忌

本品（沙格列汀二甲雙胍緩釋）嚴禁用於下列患者： 1、腎功能不全（如血清肌酐水平≥1.5mg/dL（男性）、≥1.4mg/dL（女性）；或肌酐清除率異常），也可能由心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死、及敗血症等疾病引起。 2、對鹽酸二甲雙胍有超敏反應。 3、急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒應使用胰島素治療。 4、對本品或沙格列汀有嚴重超敏反應史（例如速發過敏反應、血管性水腫或剝脫性面板損害）。（參見【注意事項】超敏反應和不良反應、上市後經驗）

注意事項

1、乳酸性酸中毒：乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴重的代謝性併發症，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發。如果發生乳酸性酸中毒，約50%的病例會導致死亡結果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點是血乳酸鹽濃度升高（>5mmol/L）、血pH降低、電解質紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5µg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低（約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年）。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20，000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種併發醫療/手術事件及多種合併用藥的情況下發生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發生乳酸性酸中毒的風險升高。乳酸性酸中毒的風險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風險。特別是老年患者，應密切監測腎功能變化。≥80歲的患者不應使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因為這些患者更易發生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血症等相關疾病存在的情況下，應立即停止二甲雙胍的使用。因為肝功能損害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或實驗室證據的患者，應避免使用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時應注意，患者不要過量飲酒，因為酒精可能會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術之前，應暫時停用二甲雙胍（參見【注意事項】腎功能評估，飲酒，外科手術，使用血管內碘造影劑進行放射學檢查）。乳酸性酸中毒的發生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性症狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動過緩。患者及醫生必須意識到這些症狀的重要性。當出現這些症狀時應當建議患者立即就醫（參見【注意事項】缺氧狀態）。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道症狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩定服用某一劑量的二甲雙胍後再出現胃腸道症狀，通常與藥物無關。後發生的胃腸道症狀可能是由於乳酸性酸中毒或其它嚴重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低於5mmol/L，並不一定表示即將發生乳酸性酸中毒，可能有其它機制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運動、或樣本處理的技術緣故（參見注意事項，既往2型糖尿病控制患者臨床表現的變化）。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的證據（酮尿或酮血癥）則都應疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急症，必須住院治療。使用二甲雙胍發生乳酸性酸中毒的患者，應立即停藥，及時採取支援治療。由於鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，（血液動力學狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘），因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經過這樣的治療通常症狀會迅速緩解恢復。（參見【禁忌】和【注意事項】飲酒，外科手術，影響腎功能或二甲雙胍分佈的合併用藥，使用血管內碘造影劑進行放射學檢查，缺氧狀態）。 2、胰腺炎：有患者使用沙格列汀出現急性胰腺炎的上市後報告。在開始本品治療後，應謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的症狀和體徵。如果疑有胰腺炎，應立即停用本品，並且進行恰當的處理。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發生的風險。 3、腎功能評估：二甲雙胍主要透過腎臟排洩，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風險隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用於腎功能不全的患者（參見【禁忌】）。在開始使用本品前以及此後至少每年一次評估腎功能，並證實腎功能正常。預計會發生腎功能損害的患者（如老年人），應增加腎功能評估的頻率，如證實為腎功能損害，應停用本品。 4、肝功能受損：收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關。因此，不推薦用於肝功能不全患者。 5、維生素B12濃度：在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到約7%的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現。此種降低可能是由於干擾了B12內因子複合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12後能迅速恢復。建議使用本品的患者每年測定一次血液學引數，若出現任何明顯異常，應適當地檢查並處理（參見不良反應，臨床試驗經驗）。某些患者（維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者）似乎易出現維生素B12水平低於正常的情況。對於這些患者，每隔2至3年常規進行血清維生素B12測定是有益的。 6、飲酒：已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。 7、外科手術：手術時應暫時停用本品（不限制飲食飲水的小手術除外），直至患者恢復進食同時腎功能評估正常為止。 8、既往2型糖尿病控制患者臨床表現的變化：既往使用本品的2型糖尿病控制良好的患者，發生實驗室檢查異常或臨床疾病（尤其是疾病診斷不清）時，應立即對其評估，以確定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的證據。評估應包括血電解質和酮體、血糖，如有必要同時檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發生任何一種形式的酸中毒，應立即停用本品，並啟動其它適當的矯正措施。 9、與磺脲類或胰島素合用： （1）沙格列汀：當沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會引起低血糖的藥物聯合使用時，確診低血糖的發生率升高，並高於安慰劑與磺脲類或者胰島素聯合使用時的發生率（參見不良反應，臨床試驗經驗）。因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發生低血糖的風險（參見【用法用量】促胰島素分泌藥物（如磺醯脲類藥物）或胰島素）。 （2）鹽酸二甲雙胍：在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會發生低血糖。但是當熱量攝入不足、大運動量未補充熱量、合併使用其它降糖藥物（如磺醯脲類藥物和胰島素）或飲酒等情況下可發生低血糖。老年人、體質虛弱、或營養不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。 10、影響腎功能或二甲雙胍分佈的合併用藥：可能影響腎功能或導致血液動力學明顯變化或可能干擾二甲雙胍分佈的合併用藥，如經腎小管分泌清除的陽離子藥物，應謹慎使用（參見【藥物相互作用】陽離子藥物）。 11、使用血管內碘造影劑進行放射學檢查：血管內使用碘造影劑檢查可能導致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發生乳酸性酸中毒。因此，計劃進行這種檢查的患者，在進行此操作之前或檢查時、以及檢查後48小時，應暫時停用本品。只有在腎功能再評估結果證實腎功能正常時，才可再次使用。 12、缺氧狀態：心血管衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特徵的情況可伴髮乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質血癥。接受本品治療的患者出現上述情況應立即停藥。 13、超敏反應：在本品上市後使用的過程中已有嚴重的超敏反應報告，包括速發過敏反應、血管性水腫以及剝脫性面板損害。這些反應出現在本品治療後的最初3個月內，有些報告發生在首劑給藥後。如疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，並改用別的糖尿病治療方案（參見【不良反應】）。在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。因為尚未確定這類患者使用本品是否易發生血管性水腫。 14、大血管風險終點事件研究：目前尚無結論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管併發症的風險。 15、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦B類：目前還沒有關於妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因為動物生殖研究並不總能預示人的結果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。妊娠大鼠與兔器官形成期合併給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統暴露量（AUC）為最大推薦人用劑量（MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg）時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發育毒性，肋骨波形發生率增加，同時可見母體毒性，表現為試驗過程中體重降低11%-17%和攝食量降低。兔中有12/30只母體動物對合並給藥耐受性較差，導致動物死亡、瀕死或流產。但是對於有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發育毒性為胎仔體重降低7%以及胎仔舌骨骨化延遲。 （2）沙格列汀：妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg（分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的1503倍和66倍）時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg（約為MRHD的1432倍和992倍）時可見骨骼變異。大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低（暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產物暴露量的1629倍和53倍）。各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。懷孕大鼠給藥後，沙格列汀可透過胎盤進入胎兒體內。 （3）鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍高達600mg/kg/天的劑量時，大鼠和兔中未發生畸胎。如果按照體表面積計算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測量結果表明存在針對二甲雙胍的部分胎盤屏障。 （4）哺乳期婦女：目前還沒有對哺乳期動物進行過關於本品的研究。在使用單個成分所進行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會透過人母乳分泌。由於很多藥物都透過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時應特別謹慎。 16、兒童用藥：尚未在兒童患者（0-18歲）中開展本品的安全性和有效性研究。 17、老年用藥： （1）本品：老年患者更易發生腎功能減退。因為二甲雙胍禁用於腎功能損害的患者，所以要密切監測老年人的腎功能，且隨年齡增長應謹慎使用本品（參見注意事項，乳酸性酸中毒，腎功能評估和藥代動力學）。 （2）沙格列汀：6項雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，共4148例隨機患者參與，其中634（15.3%）例患者年齡≥65週歲，59（1.4%）例年齡≥75週歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗尚未確定老人和年輕人對藥物反應的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應更靈敏的可能。 （3）鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應是否與年輕患者不同，儘管從其他已經取得的臨床報道來看尚未發現老年患者與年輕患者之間具有反應性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排洩。因為腎功能損害患者使用二甲雙胍時乳酸性酸中毒風險更高，所以本品僅用於腎功能正常的患者。由於高齡患者可能出現腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應保守。任何劑量調整都應基於腎功能仔細評估（參見【禁忌】、【注意事項】腎功能評估和【藥代動力學】）。 18、藥物過量： （1）沙格列汀：在一項臨床對照試驗中，健康志願者每日1次口服400mg沙格列汀（MRHD的80倍劑量）2周後，沒有發生劑量相關的臨床不良反應，QTc間期或心率也沒有發生有臨床意義的改變。過量給藥時，應根據患者的臨床狀態給予適當的支援性療法。沙格列汀及其活性代謝物可以透過血液透析清除（4小時清除23%藥量）。 （2）鹽酸二甲雙胍：發生鹽酸二甲雙胍過量，包括攝入劑量大於50克。約10%的病例報告了低血糖，但是低血糖與鹽酸二甲雙胍之間的因果關係尚未確立。大約32%二甲雙胍用藥過量病例報告了乳酸性酸中毒（參見【注意事項】乳酸性酸中毒）。在血液動力學良好情況下，二甲雙胍是可進行透析，其清除率高達170mL/分。因此，血液透析可能有助於清除服用過量二甲雙胍的患者體內累積的藥物。

藥物相互作用

1、CYP3A4/5酶強效抑制劑：沙格列汀：酮康唑顯著提高沙格列汀的暴露量。應用其他CYP3A4/5強抑制劑（如阿扎那韋、克拉黴素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利黴素）也如預期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。與CYP3A4/5強抑制劑合用時，應將沙格列汀劑量限制在2.5mg（參見用法用量，強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑和藥代動力學）。 2、陽離子藥物：鹽酸二甲雙胍：透過腎小管分泌系統清除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄或萬古黴素）透過競爭共同的腎小管運輸系統，在理論上具有與二甲雙胍發生相互作用的可能性。在健康志願者中發現了二甲雙胍與口服西咪替丁之間的相互作用。儘管這些相互作用仍是理論上的（除西咪替丁外），但是，對使用經近曲小管分泌排洩的陽離子藥物的患者，建議對其進行仔細監測，並調整本品和/或伴隨藥物的劑量。 3、與其它藥物合用：鹽酸二甲雙胍：有些藥物可能易導致高血糖，並可能導致血糖水平不受控。這些藥物包括噻嗪類及其它利尿藥、糖皮質激素、吩噻嗪、甲狀腺類藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、菸鹼酸、擬交感神經藥物、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當對使用本品的患者給予這些藥物時，應密切觀察患者有否血糖失控。當使用本品的患者停用這些藥物時，應密切觀察患者是否發生低血糖。

藥理作用

1、本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的複方製劑。 2、沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）競爭性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐後的血糖濃度。餐後，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）濃度升高，這些激素可促進胰腺β細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會在幾分鐘內使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產生。2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應仍存在。 3、二甲雙胍：二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎血糖，也降低餐後血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，並透過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發生低血糖，也不會導致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應，但通常胰島素分泌沒有變化。

毒理作用

1、生殖毒性：妊娠大鼠與兔器官形成期合併給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達到系統暴露量（AUC）為最大推薦人用劑量（MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg）時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發育毒性，肋骨波形發生率增加，同時可見母體毒性，表現為試驗過程中體重降低11%-17%和攝食量降低。兔中有12/30只母體動物對合並給藥耐受性較差，導致動物死亡、瀕死或流產。但是對於有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發育毒性為胎仔體重降低7%以及胎仔舌骨骨化延遲。 2、下列資料分別來自複方中單一成分各自的研究結果。 （1）沙格列汀： 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗、體外人白細胞細胞遺傳學試驗、大鼠微核試驗、大鼠DNA修復研究以及大鼠外周血淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物（BMS-510849）Ames細菌試驗結果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經口給予沙格列汀2周，交配期也持續給沙格列汀直到按計劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經口給予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC計）約為MRHD的603倍（雄性）和776倍（雌性）劑量，未觀察到沙格列汀對生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量（約為MRHD的2069倍和6138倍）時胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動情週期延長、生殖力降低、黃體數和植入減少。妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg（分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的1503倍和66倍）時可見盆骨骨化不全；在暴露量達到MRHD沙格列汀及其活性代謝產物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg（約為MRHD的1432倍和992倍）時可見骨骼變異。大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低（暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產物暴露量的1629倍和53倍）。各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進行了小鼠每日經口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗劑量下都不會對小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進行評價的最高試驗劑量約相當於MRHD水平上人暴露值（以AUC計）的903倍（雄性動物）和1210倍（雌性動物）。在大鼠中進行評價的藥物暴露值約相當於MRHD水平上人暴露值（以AUC計）的370倍（雄性動物）和2300倍（雌性動物）。 （2）二甲雙胍： 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當於人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當於人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發生率增加。

藥代動力學

1、本品低熱量飲食情況下，本品的生物等效性及食物效應具有特點。低熱量飲食由324千卡食物成分組成，包括11.1%蛋白質、10.5%脂肪及78.4%碳水化合物。健康受試者的生物等效性研究證明，進食條件下服用本品聯合片劑和相應劑量的沙格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋劑單藥片劑具有生物等效性。 2、沙格列汀：健康志願者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代謝物5-羥基沙格列汀的藥代動力學特性相似。在2.5-400mg劑量間，沙格列汀及其活性代謝物的血漿峰濃度（C_max）和AUC值呈比例性增長。健康志願者單次口服5mg沙格列汀後，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿AUC值分別為78ng·h/mL和214ng·h/mL，對應的C_max分別為24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代謝物的AUC和C_max的平均變異性（%CV）均小於25%。任一試驗劑量每日1次重複給藥後，無論是沙格列汀或其活性代謝物均未觀察到有明顯的蓄積作用。每日1次連續給予14天2.5-400mg的沙格列汀後，觀察到的沙格列汀及其活性代謝物的清除率不呈時間或劑量依賴性變化。 3、鹽酸二甲雙胍：在中位時間7小時（範圍4至8小時）二甲雙胍緩釋劑達到C_max。穩態時，二甲雙胍緩釋劑在500至2000mg劑量範圍內，其AUC和C_max變化小於劑量比例變化。二甲雙胍緩釋劑反覆給藥後，二甲雙胍不在血漿中累積。二甲雙胍原形經尿液排洩，且不經過肝臟代謝。二甲雙胍緩釋劑的血漿峰濃度大約比同劑量的二甲雙胍速釋劑低20%左右，但是二甲雙胍緩釋劑與二甲雙胍速釋劑之間藥物吸收程度（用AUC測定）相似。 4、吸收： （1）沙格列汀：5mg每日1次給藥後，沙格列汀的中位達峰時間（T_max）為2h，沙格列汀活性代謝物T_max為4h。與空腹相比，高脂飲食後給藥能使沙格列汀的T_max延長約20min。沙格列汀餐後給藥比空腹給藥的AUC值提高27%。沙格列汀可與食物同時服用或分開服用。本品給藥時，食物對沙格列汀藥物代謝動力學無明顯影響。 （2）鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑單劑口服給藥後，達到C_max的時間的中位數是7小時（範圍4-8小時）。雖然進食時服用二甲雙胍緩釋片可以使藥物的吸收程度（用AUC測定）增加約50%，但是食物對二甲雙胍的C_max及T_max無影響。高脂及低脂飲食對二甲雙胍緩釋劑的藥物代謝動力學的影響相同。本品給藥時，食物對二甲雙胍的藥物代謝動力學無明顯影響。 5、分佈： （1）沙格列汀：沙格列汀及其活性代謝物在體外人血漿中的蛋白結合率可忽略不計。因此，各種疾病狀態（如腎或肝功能不全）引起的血漿蛋白水平的改變不影響沙格列汀的分佈。 （2）鹽酸二甲雙胍：尚未進行二甲雙胍緩釋劑藥物分佈的研究。但是，單劑口服二甲雙胍速釋劑850mg後，表觀分佈容積（V/F）平均為654±358L。二甲雙胍與血漿蛋白的結合可以忽略不計，與磺脲類藥物不同.，後者的蛋白結合率為90%以上。二甲雙胍進入紅細胞的量很可能與時間存在函式關係。二甲雙胍與血漿蛋白的結合量微不足道，因此與磺脲類藥物（與血漿蛋白的結合廣泛）比較，與蛋白結合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺類、氯黴素、丙磺舒發生相互作用的可能性較小。 5、代謝： （1）沙格列汀：沙格列汀的代謝主要由細胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）介導。沙格列汀的主要代謝產物也是DPP-4抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5強抑制劑和強誘導劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥代動力學。（參見藥物相互作用，CYP3A4/5酶強效抑制劑） （2）鹽酸二甲雙胍：健康受試者靜脈單劑給藥研究證明，二甲雙胍以原形從尿液排洩，不經過肝臟進行代謝（人體內未發現代謝產物）或經膽汁進行排洩。 尚未開展二甲雙胍緩釋劑的代謝研究。 6、排洩： （1）沙格列汀：沙格列汀透過腎和肝排洩。單次給予50mg14C-沙格列汀後，尿中排洩出的沙格列汀、沙格列汀活性代謝物、總放射性物分別為給藥劑量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均腎清除率（230mL/min）大於平均腎小球濾過率（120mL/min），提示存在主動的腎臟清除。總共有22%的放射性物質在糞便中回收，提示部分沙格列汀透過膽汁排洩和/或部分未吸收的藥物經胃腸道排洩。健康志願者單次口服沙格列汀5mg後，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿半衰期（t_1/2）分別為2.5h和3.1h。 （2）鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍腎臟清除率比肌酐清除率高大約3.5倍，這說明腎小管分泌是二甲雙胍排洩的主要途徑。口服給藥後前24小時內，大約90%的吸收藥物是經腎臟進行排洩的，藥物的血漿清除半衰期約6.2小時。血液中藥物的清除半衰期大約是17.6小時，這提示紅細胞集塊可能是藥物分佈的一個小室。

貯藏方法

密封，30℃以下儲存。

有效期

36個月