非那雄胺片 - 西藥

非那雄胺片,西药名。为5α还原酶抑制剂。用于治疗已有症状的良性前列腺增生症,改善症状,降低发生急性尿潴留的危险性,降低需进行经尿道切除前列腺和前列腺切除术的危险性。

成分

本品主要成分為非那雄胺。

性狀

本品為白色或類白色片或薄膜衣片,除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於治療已有症狀的良性前列腺增生症:1、改善症狀。2、降低發生急性尿瀦留的危險性。3、降低需進行經尿道切除前列腺和前列腺切除術的危險性。

規格

(1)1mg;(2)5mg。

用法用量

口服,推薦劑量:每次5mg,每天1次,空腹服用或與食物同時服用均可。

不良反應

非那雄胺具有良好的耐受性,不良反應多輕微,短暫。1、文獻報道:(1)發生率≥1%不良反應的,主要是性功能受影響(陽痿、性慾減退、射精障礙)、乳房不適(乳腺增大、乳腺疼痛)和皮疹。該品使用一年的不良事件的發生率如下(括號內為安慰劑對照組),使用該品二至四年累計的發生率呈下降趨勢。2、產品上市後報道的其它不良反應包括:瘙癢感、風疹及面唇部腫脹等過敏反應和睪丸疼痛。3、實驗室化驗結果:評價實驗室檢查結果時,應考慮到服用非那雄胺的患者前列腺特異抗原(PSA)水平降低的情況,服用非那雄胺或安慰劑的患者中,其它標準實驗室引數沒有差別。

禁忌

本品禁用於以下情況:1、對本品任何組分過敏者。2、妊娠和可能懷孕的婦女。

注意事項

1、一般注意事項:(1)使用本品前應除外和良性前列腺增生(BPH)類似的其他疾病,如感染、前列腺癌、尿道狹窄、膀胱低張力、神經源性紊亂等。(2)非那雄胺主要在肝臟代謝,肝功能不全者慎用。(3)腎功能不全患者不需調整給藥劑量。2、對前列腺特異抗原(PSA)及前列腺癌檢查的影響:(1)非那雄胺治療前列腺癌未見臨床療效。非那雄胺不影響前列腺癌的發生率,也不影響前列腺癌的檢出率。(2)建議在接受非那雄胺治療前及治療一段時間之後定期做前列腺檢查,如直腸指診、其它的前列腺癌相關檢查(包括PSA)。(3)非那雄胺可使前列腺增生患者(或伴有前列腺癌)血清PSA濃度大約降低50%。在評價PSA資料且不排除伴有前列腺癌時,應考慮非那雄胺會使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。(4)應謹慎評價使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續增高,包括考慮非那雄胺治療的非依從性。3、藥物/實驗室檢查相互作用:(1)對PSA水平的影響。血清PSA濃度與患者年齡和前列腺體積有關,而前列腺體積又與患者年齡有關。當評價PSA實驗室測定結果時,應考慮接受非那雄胺治療的患者PSA水平降低的事實。大多數患者,在治療的第一個月內PSA迅速降低,隨後PSA水平穩定在一個新的基線上。(2)治療後基線值約為治療前基線值的一半。因此,用非那雄胺治療六個月或更長的典型患者,在與未經治療男性的正常PSA值相比較時PSA值應該加倍。

藥物相互作用

尚未確定具有臨床重要意義的藥物相互作用。1、非那雄胺對細胞色素P450-相關的藥物代謝酶系統沒有明顯影響。在男性中已被檢測的化合物有普萘洛爾、地高辛、格列本脲、華法令、茶鹼和安替比林,它們均未發現與非那雄胺有臨床意義的相互作用。2、其他聯合治療。雖然沒有進行特異的藥物相互作用的研究,但在臨床研究中非那雄胺與血管緊張素轉換酶抑制劑、對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸、α-阻滯劑、β-阻滯劑、鈣通道阻滯劑、心臟病用硝酸酯類、利尿劑、H2拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、喹諾酮類和苯二氮卓類同時使用時,沒有發現明顯的臨床不良相互作用。

藥物過量

文獻資料,服用非那雄胺單次劑量高達400mg,以及服用本品非那雄胺多次劑量80mg/天,共3個月的患者未見不良反應。對非那雄胺用藥過量沒有推薦的特異治療。

藥理作用

本品屬4-氮甾體激素類化合物,為特異性Ⅱ型5α-還原酶競爭抑制劑,抑制外周睪酮轉化為二氫睪酮,降低血液和前列腺、面板等組織中二氫睪酮水平。前列腺的生長髮育和良性增生依賴於二氫睪酮,非那雄胺透過降低血液和前列腺組織中的二氫睪酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相關臨床症狀。

毒理作用

1、遺傳毒性:體外細菌、哺乳動物細胞致突變試驗及體外鹼性洗脫試驗結果均未顯示出致突變作用。體外CHO細胞染色體畸變研究中,非那雄胺在450-550μmol濃度下,CHO細胞染色體畸變率輕度增加,該濃度相當於人口服本品5mg後血漿濃度的4000-5000倍。體內染色體畸變試驗中,小鼠給予非那雄胺250mg/Kg/天(按AUC計,相當於人臨床推薦日用劑量5mg的228倍,下述所有毒理研究劑量的計算方法相同),染色體畸變率沒有升高。2、生殖毒性:(1)非那雄胺80mg/kg/天(同上計算,相當於人用劑量的543倍),連續給藥12周對性成熟雄兔和雄性大鼠的生育力沒有影響。當大鼠持續24周以上給予非那雄胺80mg/kg/天時,導致其精囊和前列腺的重量也顯著減輕,交配時精栓形成失敗從而使大鼠生育力下降;但對大鼠和兔的睪丸及交配行為沒有影響;上述毒性效應在停藥後6周內恢復。(2)大鼠致畸敏感期給予非那雄胺對雄性後代有明顯的致畸作用,100μg-100mg/kg/天(同上,相當於臨床日用劑量5mg的1-1000倍)時出現劑量依賴的尿道下裂,發生率約為3.6-100%,劑量≥30μg/kg/天(同上,相當於人日用劑量的30%)時,雄性後代出現前列腺和精囊重量減輕、包皮分離延遲以及短暫的乳房發育等,當劑量3μg/kg/天(同上,相當於人日用劑量的3%)時,雄性後代出現泌尿生殖道間距縮短。研究認為,導致大鼠雄性後代出現上述毒性的關鍵時間為妊娠第16-17天。妊娠大鼠給予非那雄胺所產生的上述毒性系該類藥物(5α-還原酶抑制劑)藥理作用的結果,與先天性缺乏5α-還原酶男嬰所報道的畸形相似。恆河猴在妊娠期間口服非那雄胺2mg/kg/天(同上,相當於人日用劑量的20倍),雄性胎仔出現外生殖器畸形。所有致畸研究中,本品對雌性後代沒有影響。給予非那雄胺80mg/kg/天的雄性大鼠與未給藥雌性大鼠交配所生育的子代大鼠中未觀察到與藥物相關的效應。大鼠妊娠末期和哺乳期給予非那雄胺3mg/kg/天(同上,相當於人用劑量的30倍)導致第一代雄性後代生育能力輕度下降,對雌性後代沒有影響。3、致癌性:SD雌、雄大鼠分別連續24個月給予非那雄胺320和160mg/kg/天(同上計算,分別相當於臨床推薦用劑量的274和111倍),沒有出現致瘤效應。在為期19個月的致癌研究中,非那雄胺250mg/kg/天(同上,相當於人推薦日用劑量的228倍)給藥使CD-1雄性小鼠睪丸間質細胞腺瘤的發生明顯升高。小鼠給予非那雄胺25mg/kg/天或大鼠劑量超過40mg/kg/天時,兩種動物睪丸間質細胞增生的發生率均明顯升高;睪丸間質細胞增生的發生率與血清LH水平呈正相關。大鼠和犬分別給予本品20和45mg/kg/天(同上,相當於人日用劑量的30和350倍)1年或小鼠2.5mg/kg/天(同上,相當於人日用劑量的2.3倍)19個月,沒有出現與給藥相關的睪丸間質細胞增生。

藥代動力學

1、吸收:非那雄胺(5mg)單劑口服,生物利用度為63%(34-108%),其生物利用度不受食物影響。血藥濃度於服藥後1-2小時達峰值,Cmax為37ng/mL(範圍為27-49ng/mL)。2、分佈:平均穩態分佈容積為76L(範圍44-96L),血漿蛋白結合率約為90%。多劑量口服後有少量緩慢蓄積。連續服用非那雄胺(5mg/d)17天,45-60歲年齡組受試者多劑口服後血漿濃度比單劑口服後血藥濃度高出47%,在70歲以上年齡組受試者其血藥濃度比單劑口服時高出54%;平均谷濃度在兩年齡組分別為6.2ng/mL和8.1ng/mL。另一項研究表明,年齡平均65歲的服用非那雄胺(5mg/d)一年以上的良性前列腺增生症(BPH)患者,平均谷濃度為9.4ng/mL。非那雄胺可透過血腦屏障。在健康受試者使用非那雄胺6-24周精液中檢出的濃度0-10.54ng/mL。3、代謝:非那雄胺主要在肝臟透過細胞色素P450酶3A4代謝,其兩個主要代謝產物,在非那雄胺對5α-還原酶的抑制活性中僅起很少部分作用。4、排洩:非那雄胺血漿清除率為165mL/min,血漿平均消除半衰期為6小時(範圍3-16小時),男性單劑量口服給予14C-非那雄胺後,給藥劑量的39%從尿液中以代謝產物的形式排洩,總量的57%從糞便中排洩。70歲以上老人非那雄胺的終末半衰期為8小時(6-15小時)。5、特殊人群藥代動力學:(1)18歲以下青年或兒童:未進行藥代動力學研究。(2)性別:沒有可利用的女性藥代動力學資料。(3)老年人:儘管清除率減低,但無實際臨床意義,老年人用藥無需進行劑量調整。(4)種族:未進行種族人群的藥代動力學研究(5)腎功能不全:腎功能不全者無需進行劑量調整。伴有慢性腎功能障礙(肌酐清除率在9-55mL/min範圍內)的病人,單劑量給予14C-非那雄胺後的AUC、Cmax以及t1/2與健康志願者沒有差別,部分正常時由腎臟排洩的代謝產物從糞便中排洩。因此,出現代謝產物糞便排洩增加,而相應地尿液排洩減少。(6)肝功能不全:未進行肝功能不全患者的藥代動力學研究,但非那雄胺主要經肝臟代謝,肝功能不全者慎用。

貯藏方法

遮光、密封,在乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品細粉適量(約相當於非那雄胺20mg),加甲醇10ml,超聲使非那雄胺溶解,濾過,濾液減壓蒸乾,加氫氧化鈉0.1g,混勻,加熱,產生的氣體能使溼潤的紅色石蕊試紙變藍。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、有關物質:取本品細粉適量(約相當於非那雄胺25mg),置25ml量瓶中,加流動相適量,振搖使非那雄胺溶解並稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置200ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件,精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積(0.5%),各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。供試品溶液色譜圖中小於對照溶液主峰面積0.1倍的峰忽略不計。2、含量均勻度:取本品1片,研細,置10ml(1mg規格)或50ml(5mg規格)量瓶中,加流動相適量,振搖使非那雄胺溶解並稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液20μl,照含量測定項下的方法測定,計算每片的含量,應符合規定(通則0941)。3、溶出度:取本品,照溶出度與釋放度測定法(通則0931第三法(1mg規格)或第二法(5mg規格)),以水200ml(1mg規格)或900ml(5mg規格)為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經45分鐘時,取溶液10ml,濾過,取續濾液作為供試品溶液;另取非那雄胺對照品約12.5mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加少量甲醇使溶解,用水稀釋至刻度,搖勻,精密量取2ml,置100ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件,精密量取供試品溶液與對照品溶液各50,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標示量的75%,應符合規定。4、其他:應符合片劑項下有關的各項規定(通則0101)。

含量測定

1、照高效液相色譜法(通則0512)測定。2、色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑,以乙腈-水(50:50)為流動相,檢測波長為210nm,柱溫為30℃。取非那雄胺與雜質Ⅰ適量,加流動相溶解並稀釋製成每1ml中含非那雄胺0.1mg與雜質Ⅰ0.01mg的溶液,作為系統適用性溶液,取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,理論板數按非那雄胺峰計不低於3000,非那雄胺峰與雜質I峰之間的分離度應符合要求。3、測定法:取本品30片(1mg規格)或20片(5mg規格),精密稱定,研細,精密稱取細粉適量(約相當於非那雄胺10mg),置100ml量瓶中,加流動相適量,振搖使非那雄胺溶解並稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液作為供試品溶液,精密量取20μl注人液相色譜儀,記錄色譜圖;另取非那雄胺對照品約10mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加流動相適量使溶解並稀釋至刻度,搖勻,同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。4、本品含非那雄胺(C23H36N2O2)應為標示量的95.0%-105.0%。

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