託伐普坦片 - 西藥

托伐普坦片，西药名。用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。

成分

本品主要成份為託伐普坦。

性狀

本品為藍色片。

適應症

1、本品用於治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血鈉濃度＜125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有症狀並且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合徵（SIADH）的患者。 2、重要限制事項：需要緊急升高血鈉以預防或治療嚴重神經系統症狀的患者不應使用本品進行治療。尚未確定使用本品使血清鈉濃度升高後對症狀改善的益處。

規格

（1）15mg；（2）30mg。

用法用量

1、成人常用劑量： （1）為評價本品的治療效果，且由於過快糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用，導致構音障礙、緘默症、吞嚥困難、嗜睡、情感改變、強直性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡，因此患者的初次服藥和再次服藥治療應在住院下進行。 （2）本品通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐後服藥均可。服藥至少24小時以後，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據血清鈉濃度，最大可增加至60mg，每日1次。在初次服藥和增加劑量期間，要經常檢測血清電解質和血容量的變化情況，應避免在治療最初的24小時內限制液體攝入。指導服用本品的患者，口渴時應及時飲水。 2、藥物治療的中止： （1）患者停止服用本品後，應指導患者重新限制液體攝入，並檢測血清鈉濃度及血容量的變化。 （2）如果血清鈉水平不能得到適當的改善，應考慮用其他治療方法替換託伐普坦治療或者在託伐普坦治療的基礎上再增加其他治療。對於血清鈉水平有適當改善的患者，應該定期監測其基礎疾病和血清鈉水平，以評價是否需要進一步給予託伐普坦治療。在低鈉血癥的情況下，治療持續時間取決於基礎疾病及其治療情況。預計託伐普坦治療可持續至基礎疾病得到妥當治療或者低鈉血癥不再是一個臨床問題為止。 3、特殊人群： （1）本品不需要根據患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調整用量。 （2）腎功能低下：輕度至重度腎功能低下患者（肌酐清除率10-79ml/min）不需要調整用量，因為託伐普坦血藥濃度不會升高。尚未對肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用託伐普坦的情況進行評估。預期對無尿的患者沒有獲益。 4、與CYP3A抑制劑、CYP3A誘導劑及P糖蛋白抑制劑的合用應用： （1）CYP3A抑制劑：因託伐普坦透過CYP3A代謝，與強效CYP3A抑制劑合併應用時，可致託伐普坦血藥濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑制劑合用對託伐普坦暴露量的影響尚未評估。避免將本品和中效CYP3A酶抑制劑的合併應用。 （2）CYP3A誘導劑：本品與強效CYP3A誘導劑（如利福平）合併應用可使託伐普坦血漿藥物濃度降低85%，因此，在推薦劑量下可能無法得到本品的預期臨床療效。應根據患者的反應性調整劑量。 （3）P糖蛋白抑制劑：託伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品與P糖蛋白抑制劑（環孢菌素A等）合併應用時，需要減少本品的用量。

臨床應用及指南

雷建靈、溫珍平透過進行託伐普坦片治療肺癌低鈉血癥的療效觀察，得出結論託伐普坦治療肺癌合併低鈉血癥的患者療效確切，可以改善患者的生存質量，且安全可靠。（疾病監測與控制，2016，10(12):958-959+953.）

不良反應

本品不良反應資料來自臨床試驗中的資料。由於臨床試驗是在多種不同條件下進行的，一個藥物臨床試驗觀察到的不良反應發生率不能和另一個藥物臨床試驗進行直接地比較，而且也不能夠反映實際的不良反應發生率。但是，從這些臨床試驗所獲得的不良事件資訊，可以為確定藥物使用相關不良事件，並推測其發生率。 1、國外臨床研究資料：以伴有心衰惡化的低鈉血癥患者（475例，血清鈉＜135mEq/L）為受試者的雙盲、安慰劑對照臨床試驗中（平均療程9個月），託伐普坦組的不良反應發生率比安慰劑組高2%以上的不良反應有：死亡（託伐普坦組42%，安慰劑組38%）、噁心（託伐普坦組21%，安慰劑組16%）、口渴（託伐普坦組12%，安慰劑組2%）、口乾（託伐普坦組7%，安慰劑組2%）、多尿和尿頻（託伐普坦組4%，安慰劑組1%）。 2、中國臨床試驗資料：試驗共有12例受試者嚴重不良反應，其中託伐普坦組為8例、9例次，分為呼吸衰竭2例次，粒細胞缺乏症、腸阻塞、上消化道出血、肝腎綜合徵、淋巴腫瘤、肝腎衰竭及休克各1例次；安慰劑組為4例、5例次，分別為心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、藥疹各1例次。託伐普坦組的1例次粒細胞缺乏研究者考慮與試驗藥物可能有關，但經治療病情緩解，並順利完成試驗，餘者均與試驗藥物無關。

禁忌

1、急需快速升高血清鈉濃度：尚未進行本品對急需快速升高血清鈉作用的研究。 2、對口渴不敏感或對口渴不能正常反應的患者：對於不能自主調節自身體液平衡的患者，會招致血清鈉糾正過快、高血鈉以及低容量風險的增加。 3、低容量性低鈉血癥：有使低容量情況惡化的風險，包括有低血壓和腎功能衰竭併發症時，弊大於利。 4、與強效CYP3A抑制劑合併應用：與酮康唑200mg合併應用後，託伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，託伐普坦暴露量可能進一步升高，目前還沒有充分的經驗來明確與諸如克拉黴素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利黴素等強效CYP3A抑制劑合併應用時如何調整劑量才能安全地使用託伐普坦。 5、無尿症患者：對於不能生成尿的患者，不能預期臨床的有益性。 6、對本品任何成份過敏者。 7、高血鈉症患者。

注意事項

1、過快糾正血清鈉濃度會導致嚴重的神經系統後遺症：過快糾正低鈉血癥的血清濃度（＞12mEq/L/24小時）有發生滲透性脫髓鞘綜合徵的風險，滲透性脫髓鞘可引起構音障礙、緘默症、吞嚥困難、嗜睡、情感改變、痙攣性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡。對於嚴重營養不良、酒精中毒及晚期肝疾病等易發生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項託伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對照臨床試驗中，託伐普坦組有7%血清鈉＜130mEq/L的受試者，在服藥後8小時血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2%受試者服藥後24小時的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1%血清鈉濃度＜130mEq/L受試者服藥後8小時血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒有受試者服藥後24小時血清鈉濃度升高超過12mEq/L。儘管在這些研究中沒有出現滲透性脫髓鞘綜合徵即相關的神經系統後遺症，但有報告指出血清鈉濃度糾正過快會出現政協症狀。對於正在服用本品的患者，尤其是服藥初期及增加劑量後，應注意觀察血清鈉濃度和神經系統症狀。SIADH或血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風險更高。對於服用本品血清鈉濃度升高過快的患者，需要停止或中斷服藥，並應考慮給予低滲液體。服用本品的24小時內若限制液體攝入，可能會導致血清鈉濃度糾正過快，一般應該避免這種限制。 2、肝損傷： （1）在長期、高劑量使用託伐普坦的研究中--其所針對的適應症與本說明書中所記載的不同，觀察到託伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用託伐普坦的患者被觀察到同時出現臨床顯著的血清谷丙轉氨酶（ALT）升高（大於正常值上限3倍）和血清總膽紅素升高（大於正常值上限2倍）。另外，託伐普坦組有4.4%（42/985）的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0%（5/484）。絕大多數肝酶異常在開始治療的18個月內被發現。停止使用託伐普坦後，這些升高的指標大部分逐漸好轉。這些發現提示，託伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。 （2）在託伐普坦的其他研究中--包括用以獲得本說明書中適應症的研究，未發現肝損傷的發生高於安慰劑。然而，這些結果並不能夠排除按本適應症使用託伐普坦的患者發生累死肝損傷的風險性。 （3）為降低顯著或不可逆肝損傷的風險，應該在開始使用託伐普坦之前、使用後18個月內的每月透過血液檢查監測肝轉移酶和膽紅素，在此之後應定期（如每3-6個月）檢查。如正在使用託伐普坦的患者報告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預示肝損傷或肝損傷惡化的症狀，應立即進行肝功能檢測。如懷疑發生肝損傷或肝損傷的惡化，應立即停用託伐普坦，並進行適當的治療和研究起發生的原因。託伐普坦不應再次倍使用在發生肝損傷的患者身上，除非確定肝損傷的發生與使用託伐普坦無關。 3、肝硬化患者的胃腸道出血：在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了託伐普坦，託伐普坦組63例受試者中有6例（10%）、53例安慰劑組中有1例（2%）出現了胃腸道出血。對於肝硬化患者，只有判定治療獲益大於風險時才能使用本品。 4、脫水及血容量減少：服用託伐普坦片後，可出現明顯排水利尿作用，一般情況下透過飲水可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑，或限制液體攝入，可能存在血容量減少的患者，服用分託伐普坦片有發生脫水和體液量減少的可能性，在一項低鈉血癥患者連續服用託伐普坦或安慰劑的對照臨床試驗中，脫水的發生率託伐普坦組（607例）為3.3%，安慰劑組為1.5%。對於服用本品後出現醫學上明顯的血容量減少的體徵或症狀的患者，應中斷或停止服藥療，並應密切關注生命體徵、液體平衡以及電解質，提供輔助性治療。在服用本品期間，限制液體攝入會增加發生脫水和體液量減少的風險，服用本品的患者應在口渴時持續飲水。 5、高滲鹽水的合併應用：尚無本品和高滲鹽水合並應用的經驗，不推薦與高滲鹽水合並應用。 6、高鉀血癥或升高血清鉀濃度的藥物：服用託伐普坦後，隨著隨細胞外液量的急劇減少，可能導致血清鉀濃度升高。對於正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度＞5mEq/L的患者，服藥開始後應監測血清鉀濃度。 7、排尿困難：必須確保排尿量，有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發生急性尿瀦留的風險升高。 8、糖尿病：血糖濃度升高的糖尿病患者（例如超過300mg/dl）可能出現假性低鈉血癥。在託伐普坦治療之前和治療期間應排除這種情況。託伐普坦可能引起高血糖。因此，在接受託伐普坦治療的糖尿病患者應謹慎管理，尤其那些沒有得到很好控制的Ⅱ型糖尿病患者。 9、乳糖和半乳糖不耐受：Samsca含有輔料乳糖有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

藥物相互作用

1、合併用藥對託伐普坦的影響： （1）酮康唑及其他強效CYP3A抑制劑：託伐普坦主要透過CYP3A代謝。酮康唑是強效CYP3A抑制劑，也是P糖蛋白抑制劑。託伐普坦與酮康唑200mg/日合併應用後，可致託伐普坦的暴露量增加5倍。本品與酮康唑400mg/日或其他強效CYP3A抑制劑（如克拉黴素、伊曲康唑、泰利黴素、沙奎那韋、尼菲那韋、利托那韋、奈法唑酮）的最高劑量聯合應用，託伐普坦的暴露量會進一步增高。因此，本品不能與強效CYP3A抑制劑聯合應用。 （2）中效CYP3A抑制劑：尚未對中效CYP3A抑制劑（如紅黴素、氟康唑、阿瑞匹坦、地爾硫卓、維拉帕米）與託伐普坦合併應用對託伐普坦暴露量的影響進行研究。可以預料中效CYP3A抑制劑和託伐普坦合併應用會增加託伐普坦的暴露量。因此，一般應避免本品與中效CYP3A抑制劑合併應用。 （3）西柚汁：服用託伐普坦時如飲用西柚汁，託伐普坦的暴露量升高1.8倍。 （4）P糖蛋白抑制劑：使用環孢素等P糖蛋白抑制劑的患者若合併應用託伐普坦，應根據療效減少託伐普坦的用量。 （5）利福平及其他CYP3A誘導劑：利福平是CYP3A和P糖蛋白的誘導劑。與利福平合併應用後，託伐普坦的暴露量降低85%。因此，常用劑量的託伐普坦與利福平或其他誘導劑（利福布汀、利福噴汀、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、聖約翰草等）合併應用，則不能得到期待的療效。此時應該增加託伐普坦劑量。 （6）洛伐他汀、地高辛、呋塞米和氫氯噻嗪：與洛伐他汀，地高辛，呋塞米，氫氯噻嗪合併應用，對託伐普坦的暴露量沒有影響。 2、託伐普坦對其他藥物的影響： （1）地高辛：地高辛是P糖蛋白的底物，而託伐普坦是P糖蛋白抑制劑。託伐普坦與地高辛合併應用，可致地高辛的暴露量升高1.3倍。 （2）華法林、胺碘酮、呋塞米、氫氯噻嗪：與託伐普坦合併用用，華法林、呋塞米、氫氯噻嗪、胺碘酮（或其活性代謝物，去乙胺碘酮）的藥代動力學沒有明顯變化。 （3）洛伐他汀：託伐普坦是CYP3A的弱抑制劑。洛伐他汀與託伐普坦合併應用後，洛伐他汀和活性代謝物洛伐他汀-β羥化物的暴露量分別升高1.4倍和1.3倍，但臨床上沒有明顯變化。 3、藥效學的相互作用： （1）與呋塞米和氫氯噻嗪比較，服用託伐普坦後的24小時尿量多、排尿速度快，託伐普坦與呋塞米和氫氯噻嗪合併應用時，24小時尿量、排尿速度與單獨服用託伐普坦時相同。 （2）儘管沒有進行藥物相互作用研究，但在臨床試驗中，曾與β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、保鉀利尿劑合併應用。與血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、保鉀利尿劑合併應用時，高鉀血癥的不良反應發生率與安慰劑合併應用時高約1%-2%。與這些藥物合併應用時，應監測血清鉀濃度。

藥物過量

1、健康受試者進行的試驗中，託伐普坦單次口服劑量高達480mg、以及連續口服5天、300mg/日，結果均顯示本品耐受性良好。對於託伐普坦中毒，沒有特異性解毒劑。急性過量給予託伐普坦所產生的症狀和體症是可以預期的過強的藥理作用反應，即血鈉濃度的升高、多尿、口渴、脫水、低血容量。 2、大鼠和狗經口給予託伐普坦的LD₅₀為>2000mg/kg大鼠及狗單次經口給予託伐普坦2000mg/kg（最大可用量），未觀察到動物死亡。小鼠單次經口給藥的致死量是2000mg/kg，死亡動物曾出現自主運動減少、蹣跚步態、震顫及體溫過低等中毒症狀。 3、如果藥物過量，首先重要的是明確中毒程度。獲得藥物過量使用詳細過程和內容，並且要進行體格檢查。也應當考慮可能與多個藥物有關。 4、治療包括監測呼吸、心電圖、血壓，同時給予對症和支援治療，根據需要補充水和電解質。對於長期使用強效排水利尿劑，僅靠飲水不能滿足需要的患者，應該密切關注電解質及體液平衡情況，同時靜脈給予低滲液體。 5、立即進行心電圖監測，直至心電圖引數恢復正常。託伐普坦與人血漿蛋白的結合率較高（>99%），因此透析不能去除託伐普坦。在過量服藥患者康復前，應當持續對患者進行密切的醫學管理和監測。

藥理作用

1、託伐普坦是選擇性的血管加壓素V₂受體拮抗劑，與血管加壓素V₂受體的親和力是天然精氨酸血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素ADH）的1.8倍。託伐普坦與血管加壓素V₂受體的親和力是託伐普坦與Vla受體親和力的29倍。當口服給藥時，15-60mg劑量的託伐普坦能夠拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排洩，降低尿液的滲透壓，最終促使血清鈉濃度提高。透過尿液排洩鈉和鉀的量以及血漿鉀濃度並沒有顯著改變。託伐普坦的嗲些產物與託伐普坦相比，對人體血管加壓素V₂受體的拮抗劑作用沒有或很微弱。給予託伐普坦後，天然精氨酸血管加壓素的血漿濃度會升高（平均2-9pg/ml）。 2、健康受試者單次口服託伐普坦60mg2-4小時後，出現排水利尿作用和血清鈉濃度升高。服藥4-8小時後，血清鈉濃度最高升高6mEq，尿排洩速度高達9ml/分鐘。託伐普坦的藥理作用滯後於血藥濃度。 3、服藥後24小時，血清鈉濃度約為峰值的60%，但尿排洩速度未繼續增加，服用託伐普坦60mg以上時，未見排水利尿作用和血清鈉濃度進一步增強和升高。服用本品推薦劑量為15-60mg、1日1次，先出現排水利尿作用，隨後血清鈉濃度升高。 4、在健康受試者進行的探討託伐普坦對QTc間期影響的雙盲、平行、安慰劑對照、陽性藥臨床試驗中，172例健康受試者連續服用了託伐普坦30及300mg、莫西沙星400mg、安慰劑，1日1次。服用託伐普坦30及300mg後，服藥第1天和第5天託伐普坦未對QTc間期有明顯影響。服藥300mg時，託伐普坦的血藥濃度峰濃度約為30mg的4倍。第1天服用莫西沙星2小時後延長17ms，表明本試驗用於探討託伐普坦對QT間期影響的設計合理。

毒理作用

1、生殖毒性：一般生育力研究中，雄雌大鼠分別經口給藥100、300和1000mg/kg/天。最高劑量組的黃體數和著床數低於對照組。妊娠大鼠器官形成期經口給予託伐普坦10、100和1000mg/kg/天，可見100、1000mg組母體動物的體重增加被抑制及攝食量減少，1000mg組（按體表面積換算為最高臨床推薦用量的162倍）可見胎仔體重下降以及骨化延遲。妊娠家兔胚胎器官形成期經口給予託伐普坦100、300和1000mg/kg/天，所有劑量組母體動物出現體重增加被抑制和攝食量減少，且在中、高劑量組出現流產。1000mg組（最高臨床推薦用量的162倍）中可見胎仔死亡率增加、小眼畸形、眼瞼未閉、顎裂、四肢短小、骨骼畸形。目前尚無完整、良好對照的孕婦應用託伐普坦的研究，只有在判定治療益處大於對胎兒的危險性後方可使用。 2、遺傳毒性：體外遺傳毒性試驗（細菌回覆性突變研究、中國倉鼠肺成纖維細胞的染色體畸變研究）和體內研究（大鼠微核研究），均未顯示有遺傳毒性。 3、致癌性：在為期兩年的研究中，雌雄大鼠經口給藥達1000mg/kg/天（按體表面積換算為人類最高臨床推薦劑量的162倍），雄性小鼠60mg/kg/天（為人類最高臨床推薦劑量的8倍）、雌性小鼠100mg/kg/天（為人類最高臨床推薦劑量的8倍）時，未見腫瘤發生率明顯增加。

藥代動力學

1、在健康受試者中進行了單次口服託伐普坦達480mg及多次口服託伐普坦達300mg、一日1次給藥的藥代動力學試驗。血藥濃度曲線下面積（AUC）與劑量成正比。但是，當劑量超過60mg時，血藥濃度峰值C_max的升高比例低於計量增加比例。託伐普坦的藥代動力學特徵具有立體選擇性，映象異構體S-（-）體和R-（+）體的穩態比是3：1。託伐普坦的絕對生物利用度尚不清楚。服用量的至少40%被吸收，並以託伐普坦和代謝物的形式存在。服藥2-4小時，血藥濃度達峰。飲食並不影響託伐普坦的生物利用度。體外試驗資料標明，託伐普坦是P糖蛋白底物和抑制劑。託伐普坦的血漿蛋白結合率較高（99%），表觀分佈容積約為3L/kg。託伐普坦多數透過非腎臟代謝途徑消除，並主要透過CYP3A代謝。口服後的清除率約為4ml/min/kg,且末期的消除半衰期約為12小時。託伐普坦1日1次服藥的藥物蓄積係數為1.3，且血藥濃度谷值低於峰值的16%，因此認為主藥的半衰期不足12小時。託伐普坦的血藥濃度峰值和平均血藥濃度個體差異較大，變動係數為30%-60%。 2、在各種原因引起低血鈉症狀的患者中，託伐普坦的消除率下降至2ml/min/kg。中、重度肝疾病及充血性心力衰竭患者中，託伐普坦的清除率下降，表觀分佈容積增加，但均無臨床意義。肌酐酸清除率為10-79ml/min的患者和腎功能正常患者之間，託伐普坦的血藥濃度和藥物反應性沒有差異。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

36個月