恩他卡朋片 - 西藥

恩他卡朋片，西药名。为抗帕金森氏病药。本品可作为标准药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象（症状波动）。

成分

本品主要成分為恩他卡朋。

性狀

本品為橙棕色薄膜衣片，除去包衣後顯黃色。

適應症

本品可作為標準藥物左旋多巴/苄絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用於治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現象（症狀波動）。

規格

0.2g。

用法用量

1、給藥方法：本品為口服制劑，應與左旋多巴/苄絲肼或左旋多巴/卡比多巴同時服用，這些左旋多巴製劑的處方資料在與本品合併用藥時同樣適用。本品可和食物同時或不同時服用（見藥代動力學）。2、劑量：每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時給予本品200mg（1片），最大推薦劑量是200mg（1片），每天10次，即2g本品。本品增強左旋多巴的療效。因此，為減少與左旋多巴相關的多巴胺能不良反應如運動障礙、噁心、嘔吐及幻覺，常需要在本品治療的最初幾天至幾周內調整左旋多巴的劑量。根據病人的臨床表現，透過延長給藥間隔和/或減少左旋多巴的每次給藥量使左旋多巴的日劑量減少10-30%。如果本品治療中斷，必須調整其它抗帕金森病治療藥物的劑量，特別是左旋多巴，以達到足以控制帕金森病症狀的水平。3、本品增加標準左旋多巴/苄絲肼製劑的生物利用度比其增加標準左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%。因此，服用左旋多巴/苄絲肼製劑的病人在開始合用本品時需要較大幅度地減少左旋多巴的用量。腎功能不全不影響本品的藥代動力學，因此不需要做劑量調整。但是，對正在接受透析的病人，要考慮延長用藥間隔。4、本品還未在18歲以下的患者中進行研究，故不推薦此年齡以下的患者使用本藥。

臨床應用及指南

王源江等透過恩他卡朋片聯合左旋多巴片對帕金森病患者的臨床研究，得出結論恩他卡朋治療帕金森病的臨床療效顯著，可有效改善患者神經遞質，且用藥安全性高。（中國臨床藥理學雜誌，2019，35(02):112-114.）

不良反應

1、在雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗中發現非常常見的不良反應有運動障礙、噁心和尿色異常。常見的不良反應有腹瀉、帕金森病症狀加重、頭暈、腹痛、失眠、口乾、疲乏、幻覺、便秘、肌張力障礙、多汗、運動功能亢進、頭痛、腿部痙攣、意識模糊、惡夢、跌倒、體位性低血壓、眩暈和震顫。2、本品的不良反應大多數與增強多巴胺能活性有關，且最常發生在治療開始時。減少左旋多巴劑量可降低這些不良事件的嚴重程度和發生率。另一類主要的不良反應為胃腸道症狀，包括噁心、嘔吐、腹痛、便秘及腹瀉。本品可使尿液變成紅棕色，但這種現象無害。通常本品的不良反應為輕到中度，導致治療中斷的最常見的不良反應為胃腸道症狀（如腹瀉，2.5%）及多巴胺能症狀（如運動障礙，1.7%）。運動障礙（27%）、噁心（11%）、腹瀉（8%）、腹痛（7%）和口乾（4.2%）較安慰劑組常見，一些不良事件，例如運動障礙、噁心和腹痛，在本品高劑量（1.4-2g/日）組比低劑量組常見。用本品治療有報告血紅蛋白、紅細胞計數、紅細胞壓積輕度下降，發生機制可能與從胃腸道攝取鐵減有關。接受本品長期治療（6個月），有1.5%的病人出現具有臨床意義的血紅蛋白水平下降。3、罕見有具臨床意義的肝酶升高的報告。表1中所列的藥物不良反應，是從恩他卡朋的臨床研究及上市後的使用中收集的。不良反應根據其發生頻率，按照從高到低的順序排列；採用如下規定：很常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；不常見不常見(≥1/1000，＜1/100)；罕見(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕見(＜1/10000)，未知未知（根據現有資料無法評估，因為從臨床試驗或流行病學研究中無法獲得有效評估結果)。（1）精神障礙：①常見：失眠、幻覺、神經錯亂、激動。②非常罕見：激動。（2）精神系統疾病：①非常常見：異動症。②罕見：帕金森綜合症惡化、頭暈、張力失調、運動過度。（3）胃腸道疾病：①非常常見：噁心。②常見：腹瀉、腹痛、口乾、便秘、嘔吐。③非常罕見：食慾減退、大腸炎。（4）肝膽疾病：①罕見：紅斑疹和斑丘疹。②非常罕見：蕁麻疹。（5）腎臟和泌尿疾病：非常常見：尿液變色。（6）全身性：①常見：疲勞、多汗、跌倒。②非常罕見：體重下降。個案報道有惡性神經阻滯劑綜合徵、橫紋肌溶解症（見【注意事項】）。

禁忌

1、已知對本品或任何其它組成成份過敏者。2、肝功能不全者（見[藥代動力學]）。3、本品還未在18歲以下的病人中進行研究，故不推薦此年齡以下的病人使用本藥。4、禁忌與本品同時使用非選擇性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制劑（如苯乙肼、反苯環丙胺）。同樣，禁忌與本品同時使用選擇性MAO-A抑制劑加選擇性MAO-B抑制劑。5、本品可以與司來吉蘭（選擇性的MAO-B抑制劑）聯合使用。但是後者的日劑量不能超過10mg。6、既往有惡性神經阻滯劑綜合徵和/或非創傷性橫紋肌溶解症病史的患者禁用。

注意事項

1、帕金森病患者發生繼發於嚴重的運動障礙的橫紋肌溶解症或惡性神經阻滯劑綜合徵（NMS）。2、NMS，包括橫紋肌溶解症和高熱，以運動症狀（強直，肌陣攣，震顫）、精神狀況改變（例如易激惹、意識模糊、昏迷）、高熱、自主神經功能障礙（心動過速、血壓不穩）以及由於橫紋肌溶解導致的血清肌酸磷酸激酶增高為特徵。個別病例，只出現某些症狀和/或體徵。在本品治療的對照試驗中，本品突然停藥，沒有發生NMS或橫紋肌溶解症的報告。然而，因為使用其它多巴胺能藥物的病人突然停藥確有極少病例發生NMS，因此在停用本品時應小心。撤藥應緩慢，如果緩慢撤藥仍出現症狀和/或體徵，則需要增加左旋多巴的劑量。3、本品總是作為左旋多巴治療的輔助治療。因此，左旋多巴治療的注意事項在本品治療時亦應考慮在內。本品增加標準左旋多巴/苄絲肼製劑的生物利用度比其增加標準左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%，因此當左旋多巴/苄絲肼加用本品治療時出現多巴胺能不良反應的可能性較大。為減少與左旋多巴相關的多巴胺能不良反應，通常需要根據病人的臨床表現在本品治療的最初幾天至幾周內調整左旋多巴的劑量（見[用法和用量]和[不良反應]）。4、本品可能會加重左旋多巴所致的體位性低血壓。當病人還服用其它可以導致體位性低血壓的藥物時，使用本品應謹慎。在臨床研究中，多巴胺能不良反應，例如運動障礙，在本品和多巴胺激動劑（例如溴隱亭）、司來吉蘭或金剛烷胺合用時較安慰劑與以上藥物聯用時更常見。當開始使用本品時，可能需要調整其它抗帕金森病藥物的劑量。5、對駕駛和操作機械能力的影響：本品和左旋多巴聯用可引起頭暈和直立性低血壓的症狀。因此，在駕駛和操縱機器時應謹慎。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物研究中，本品濃度顯著高於治療濃度時，未發現明顯致畸或原發性胎兒毒性效應。然而，沒有本品用於妊娠婦女的經驗，故不推薦妊娠期使用。在動物試驗中，本品可經乳汁排泌。它對嬰兒的安全性仍未知，因此在本品治療期間不應哺乳。7、兒童用藥：到目前為止，尚沒有兒童應用本品的臨床經驗。8、老年用藥：對老年人不需要進行劑量調整。9、藥物過量：上述資料中，恩他卡朋劑量過量個例報告中，恩他卡朋每天的最高劑量是16000mg，這些用藥過量中急性症狀和體徵包括意識模糊，活動減少，嗜睡，肌無力，面板脫色和蕁麻疹。急性過量的處理應對症治療。

藥物相互作用

1、在推薦劑量下未觀察到本品和卡比多巴有相互作用。未進行本品和苄絲肼藥代動力學相互作用的研究。在健康志願者的單次給藥研究中，未觀察到本品和丙咪嗪以及本品和嗎氯貝胺有相互作用。同樣，在帕金森病患者的重複給藥研究中未觀察到本品和司來吉蘭有相互作用。但是，本品與下述幾種藥物包括MAO-A抑制劑、三環抗抑鬱藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如地昔帕明、馬普替林、文拉法辛及含有兒茶酚結構透過COMT代謝的藥物（如兒茶酚結構的化合物：利米特羅、氯丙那林、腎上腺素、去腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴，阿撲嗎啡和帕羅西汀）相互作用的臨床經驗尚屬有限。這些藥物與恩他卡朋聯合使用時應謹慎（見【注意事項】）。2、本品在胃腸道能與鐵形成螯合物，本品和鐵製劑的服藥間隔至少2-3小時（見【不良反應】）。本品結合於人白蛋白結合位點II，該位點也與其它一些藥物例如地西泮和布洛芬結合。未進行與安定和非甾體抗炎藥之間相互作用的臨床研究。體外實驗表明藥物治療濃度下無顯著的置換反應發生。3、由於其在體內對細胞色素P450、2C9所具有的親和性，恩他卡朋可能影響需藉助同工酶代謝的藥物。如：S-華法林。雖然一項對健康志願者的藥物相互作用的研究結果顯示，恩他卡朋沒有改變S-華法林的血漿濃度，但R-華法林的AUC平均增加了18%。INR值平均增加13%[CI₉₀6-19%]。因此，在對接受華法林治療的患者開始恩他卡朋治療時，推薦對INR值進行控制。

藥理作用

本品屬於兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。它是一種可逆的、特異性的、主要作用於外周的COMT抑制劑，與左旋多巴製劑同時使用。本品透過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-O-甲基多巴（3-OMD）。這使左旋多巴的生物利用度增加，並增加了腦內可利用的左旋多巴總量，這種作用已在臨床試驗中得到證實。臨床試驗顯示，左旋多巴加用本品可延長“開”的時間達16%，縮短“關”的時間達24%。本品主要抑制外周組織中的COMT酶。紅細胞內的COMT抑制作用與本品的血漿濃度密切相關，這一點證實了COMT抑制的可逆性。

貯藏方法

常溫（10-30℃）儲存。避免兒童誤取。

有效期

36個月

附註

藥代動力學：1、吸收：本品吸收的個體內與個體間差異很大。口服本品200mg，通常約1小時達到血漿峰值濃度（C_max）。該藥主要經首過代謝分解。口服單劑恩他卡朋的生物利用度為35%。食物對恩他卡朋的吸收無顯著影響。2、分佈：從胃腸道吸收後，本品迅速分佈於外周組織，分佈容積為20L。約92%的藥物在β期清除，清除半衰期為30分鐘。總清除率約800ml/min。本品與血漿蛋白廣泛結合，主要與白蛋白結合。在治療濃度範圍內，人血漿中未結合的部分約2%。在治療濃度，本品不置換其它與蛋白廣泛結合的藥物（如華法林，水楊酸，保泰松，地西泮），而這些藥物中的任何一種在治療濃度或更高濃度時亦不會對本品產生有顯著意義的置換。3、代謝：少量恩他卡朋的（E）異構體轉變為（Z）異構體。（E）異構體佔恩他卡朋AUC的95%。（Z）異構體和其它微量代謝產物佔剩餘的5%。使用人肝微粒體制劑進行的體外研究結果顯示，恩他卡朋能夠抑制細胞色素P450、2C9（IC50-4μM）。恩他卡朋對其他型別的同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A和CYP2C19）的抑制作用少或無。4、清除：本品的清除主要透過非腎臟代謝途徑。據估計有80-90%的藥物經糞便排洩，但未在人類中證實。約10-20%的本品透過尿排洩，僅微量以原型在尿中出現。尿中排出的藥物大部分（95%）與葡萄糖醛酸結合。尿中發現的代謝產物僅約1%經過氧化。5、患病人群：本品的藥代動力學特點在青年人和老年人相似。輕到中度肝功能不全（Child-Pugh分級為A和B）患者的藥物代謝減慢，吸收期和清除期本品的血漿濃度增加。腎功能不全不影響本品的藥代動力學，但是對正在接受透析治療的患者應考慮延長給藥間隔。