單硝酸異山梨酯緩釋片 - 西藥

单硝酸异山梨酯缓释片，西药名。为血管舒张药。用于冠心病的长期治疗、心绞痛（包括心肌梗塞后）的长期治疗和预防，以及与洋地黄及/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。

成分

本品主要成分為單硝酸異山梨酯。

性狀

本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

1、冠心病的長期治療。2、心絞痛（包括心肌梗塞後）的長期治療和預防。3、與洋地黃及/或利尿劑合用治療慢性充血性心力衰竭。

規格

（1）100ml；（2）250ml。

用法用量

1、口服，每日一次，每次30mg，用適量溫水整片吞服（不可咀嚼）。2、對迴圈不穩定的患者，首次服藥可能引起血管性虛脫症狀，也可能產生硝酸鹽性頭痛。可在開始治療時服用非長效抑制劑早晚各半片以明顯減少上述症狀。

臨床應用及指南

1、崔繼福透過單硝酸異山梨酯緩釋片治療心絞痛的療效觀察，得出結論在治療心絞痛上單硝酸異山梨酯緩釋片療效較高，對改善患者臨床症狀上較為顯著，用藥安全。（航空航天醫學雜誌，2018，29(03):335-336.）2、徐永金透過地奧心血康膠囊聯合單硝酸異山梨酯緩釋片治療不穩定型心絞痛臨床療效分析，得出結論在常規治療基礎上採用心血康膠囊聯合單硝酸異山梨酯緩釋片治療不穩定型心絞痛，可顯著改善生理指標，提高臨床治療效果。（新中醫，2016，48(04):26-28.）3、宋強英透過單硝酸異山梨酯緩釋片對心絞痛的作用分析，得出結論單硝酸異山梨酯緩釋片是治療心絞痛安全有效的藥物之一。（中國繼續醫學教育，2015，7(13):162-163.）

不良反應

1、使用本品最常見的不良反應為頭痛，但隨著時間的推移和持續應用會逐漸減退。在首次用藥或增加劑量時，常可見直立位低血壓和/或輕度頭痛。這些症狀可能與頭昏、嗜睡、反射性心動過速和乏力有關。2、罕見噁心、嘔吐、潮紅和面板過敏反應（如紅斑），有時可能很嚴重。個別病例出現剝脫性皮炎。3、有使用有機硝酸鹽出現嚴重低血壓的報道，包括噁心、嘔吐、坐立不安、蒼白、多汗。罕見虛脫現象（常伴有心動過緩和暈厥）。罕見嚴重低血壓導致心絞痛症狀加重現象。4、有幾例硝酸鹽誘導的括約肌鬆弛引起的心口灼熱的報道。5、使用本品治療期間因可使換氣不良肺泡的血供增加（形成肺“旁路”）而導致一過性低氧血癥。特別是在冠心病患者可導致心肌缺氧。

禁忌

1、對本品中任一成份過敏者。2、急性迴圈衰竭（休克、血管性虛脫）。3、心源性休克（除採用適當措施保證舒張末期壓足夠高外）。4、嚴重低血壓（收縮壓低於90mHg）。5、顱內壓增高者6、嚴重貧血患者。7、青光眼患者。8、硝酸鹽治療期間，不能使用西地那非。8、急性心肌梗塞伴低充盈壓（除非在有持續血液動力學監護條件下的監護病室使用）。

注意事項

1、患有嚴重的大腦多發性硬化症者，使用本品應極度謹慎。2、本品不適用於急性心絞痛發作。3、本品有耐藥性，且與其他硝基化合物有交叉耐藥現象。4、下列患者的用藥需醫生特別監護：肥厚性阻塞性心肌病、縮窄性心包炎、急性心包填塞、低充盈壓如急性心肌梗塞/左室功能損傷（左室衰竭）、主動脈和/或二尖瓣狹窄、伴有顱內壓升高的疾病、體位性迴圈調節障礙。5、持續使用本品的患者應被告知不能使用含西地那非的產品。使用本品進行治療不應因使用含西地那非的產品中斷，因為那樣容易增加心絞痛發作的危險。6、本品可在一定程度上影響人的反應速度，例如駕駛及操作機械的能力受到影響若同時飲用酒精，這種情況會更顯著。7、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠初3個月的婦女禁用，哺乳期婦女應慎用本品。8、兒童用藥：本品在兒童的安全性、有效性尚未確立。9、老年用藥：老年患者對本類藥物的敏感性可能更高，更易發生頭暈等反應。10、藥物過量：（1）藥物過量可出現下列徵兆：血壓降低（≤90mmHg）、蒼白、出汗、脈搏微弱、心動過速、站立時頭暈、頭痛、乏力、噁心、嘔吐、腹瀉。接受其他有機硝酸酯類治療的患者有發生高鐵血紅蛋白血癥的報道，單硝酸異山梨酯在體內轉化並釋放出亞硝酸根離子，將導致高鐵血紅蛋白血癥和紫紺，並繼發呼吸急促、焦慮、意識喪失和心臟停搏。不能排除過量服用單硝酸異山梨酯可導致此不良反應。很高劑量時顱內壓會增高，導致腦部症狀。（2）治療措施：①停用藥物。②硝酸酯類所致低血壓的處理措施：病人平臥，降低頭部，抬高腿部，供氧，增加血容量，針對休克的專門治療（將病人收入監護病房）。③如果血壓過低，應用擬交感神經類藥物，如鹽酸腎上腺素或鹽酸去甲腎上腺素升高血壓。④高鐵血紅蛋白血癥的治療-用維生素C，亞甲藍，甲苯胺藍治療-吸氧（如有必要）-啟動人工通氣一血液透析（如有必要）。⑤復甦治療如有呼吸和迴圈停止的徵兆，應立刻採取復甦治療。

藥物相互作用

1、和治療勃起機能障礙的西地那非合用會增加本品的降壓作用，可能引起致命的心血管併發症，因此使用本品時不能使用西地那非。2、有報道同時服用二氫麥角胺，本品可能會提高前者的血藥濃度而增強其升壓作用。3、同時服用具有降血壓作用的藥物，如β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管擴張藥和/或酒精，精神安定劑，三環類抗抑鬱藥可增強本品的降血壓作用。

藥理作用

本品為硝酸異山梨酯的主要活性代謝產物。像其他有機硝酸酯一樣，單硝酸異山梨酯釋放出一氧化氮，一氧化氮透過啟用鳥苷酸環化酶，使cGMP增多，啟用cGMP依賴性蛋白激酶，改變平滑肌細胞中各種蛋白的環磷化作用，從而鬆弛血管平滑肌。單硝酸異山梨酯透過鬆弛血管平滑肌使血管擴張，可擴張外周動脈和靜脈。透過擴張靜脈使靜脈容量增加，減少迴心血量，從而降低心室舒張末壓力和體積（前負荷）透過擴張動脈和小動脈降低系統血管阻力（後負荷），心肌作功減少;心臟前後負荷的降低，從而減少心肌耗氧量。而且，當因動脈硬化部分阻塞冠狀動脈時，單硝酸異山梨酯可選擇性擴張大冠狀動脈，能促進心肌血流的重新分佈，使冠脈灌注量增加，硝酸酯類還能擴張冠脈狹窄部位，以及緩解冠脈痙攣。單硝酸異山梨酯透過上述作用抗心肌缺血作用。

毒理作用

對大鼠和小鼠的急性毒性研究表明，口服LD₅₀約為2000-2500mg/kg，對鼠和狗分別進行了78周和52周的長期毒性研究，首次毒性反應分別發生在劑量405mg/kg和90mg/kg。對兩代小鼠進行了生殖力研究，對小鼠和兔進行了致畸性研究，在母體致毒劑量下，未發現單硝酸異山梨酯有致畸作用。對單硝酸異山梨酯的體外、體內的誘變性研究表明，所有誘變性實驗均為陰性。不管是小鼠和兔的長期毒性實驗，還是對小鼠125周（雄性），和138周（雌性）的致癌性研究均未發現致癌作用，表明單硝酸異山梨酯對人類的致癌力很低。

藥代動力學

1、單硝酸異山梨酯口服吸收迅速，無肝臟首過效應，有效血藥濃度穩定，持續時間長。分佈心臟、腦組織中含量較高，血漿蛋白結合率為13%，主要經尿中排洩（約為81%），膽汁中也有部分排洩（約為18%）。在尿中排洩的主要形式為異山梨酯，為48%；其次為5-單硝酸異山梨酯-葡萄糖醛酸結合物，佔27%，以原形排洩僅佔6%。膽汁排洩的主要形式也為5-單硝酸異山梨酯-葡萄糖醛酸結合物，它們隨膽汁進入腸腔後被水解，釋放出的5單硝酸異山梨酯，絕大部分又重新吸收至血液。2、本品為單硝酸異山梨酯緩釋製劑。口服給藥後，約5小時血藥濃度達到峰值，單硝酸異山梨酯吸收完全，生物利用度為90-100%。若與食物同時服用，吸收未受明顯影響。表觀分佈容積大約為50L，消除半衰期為12小時。有效成分的釋放與PH無關，食物對吸收無影響。肝腎功能損害對本品的藥代動力學沒有很大影響。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於單硝酸異山梨酯60mg），加三氯甲烷10ml，充分振搖，濾過，濾液置水浴上蒸乾，取殘渣約20mg，置試管中，加水1ml與濃硫酸2ml，混勻，溶解後放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液3ml，使成兩液層，接介面顯棕色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯：取本品的細粉適量（約相當於單硝酸異山梨酯50mg），精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相約35ml，振搖約20分鐘，用流動相稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取硝酸異山梨酯對照品和2-單硝酸異山梨酯對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中各約含5μg的混合溶液作為對照品溶液。照單硝酸異山梨酯有關物質項下的方法測定，供試品溶液的色譜圖中，如有與硝酸異山梨酯峰和2-單硝酸異山梨酯峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過單硝酸異山梨酯標示量的0.5%。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以水500ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經1小時、4小時和8小時時，分別取溶液5ml，濾過，並即時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，照含量測定項下的色譜條件，分別精密量取續濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取單硝酸異山梨酯對照品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含60μg（30mg規格）、80μg（40mg規格）、100μg（50mg規格）或120μg（60mg規格）的溶液，作為對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積分別計算每片在不同時間的溶出量。本品每片在1小時、4小時與8小時時的溶出量應分別為標示量的15%-40%、40%-75%和75%以上，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

1、取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於單硝酸異山梨酯25mg），置250ml量瓶中，加流動相適量，振搖約20分鐘使單硝酸異山梨酯溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。照單硝酸異山梨酯含量測定項下的方法測定，即得。2、本品含單硝酸異山梨酯（C₆H₉NO₆）應為標示量的90.0%-110.0%。