西美瑞韋 - 西藥

西美瑞韦，西药名。常用剂型为胶囊剂等。为抗病毒药物。用于治疗丙肝用药物。

成分

本品主要成分為西美瑞韋。

性狀

西美瑞韋膠囊：膠囊劑，內容物為白色至類白色粉末。

適應症

本品適用於治療成人丙型肝炎病毒（HCV）感染（詳見【用法用量】和【臨床試驗】）。1、與索磷布韋聯用治療不伴肝硬化或伴有代償性肝硬化的基因1型HCV感染患者。2、與聚乙二醇化干擾素α（PegIFNα）及利巴韋林（RBV）聯用治療不伴肝硬化或伴有代償性肝硬化的基因1或4型HCV感染患者。使用限制。3、本品聯用PegIFNα及RBV治療感染HCV基因1a型患者時，基線時攜帶NS3Q80K多型性的患者中的療效較無Q80K多型性的患者顯著降低。（詳見【用法用量】和【藥理毒理】）。4、不建議既往接受過包括本品或其它HCV蛋白酶抑制劑治療方案失敗的患者使用本品（詳見【藥理毒理】）。

規格

西美瑞韋膠囊：150mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。西美瑞韋膠囊：1、本品聯合：治療本品需與其它抗病毒藥物聯合給藥治療慢性HCV感染。不建議本品單藥治療。本品推薦劑量為150mg膠囊，每日一次，隨餐服用（詳見【藥代動力學】）。膠囊應整粒吞服。關於與本品聯用的抗病毒藥物的具體給藥建議，請詳見各藥品的處方資訊。本品可與索磷布韋或PegIFNα及RBV聯合使用。2、不推薦用於中度或重度肝功能損傷患者：輕度肝功能損傷（Child-PughA級）的患者無需調整本品劑量（詳見【藥代動力學】）。不推薦中度或重度肝功能損傷（Child-PughB級或C級）患者使用本品（詳見【注意事項】、【不良反應】和【藥代動力學】）。中度或重度肝功能損傷（Child-PughB級或C級）患者體內西美瑞韋暴露量增加。在本品聯用PegIFNα及RBV的臨床研究中，較高的西美瑞韋暴露量與不良反應（包括膽紅素升高、皮疹和光敏性）發生率增加有關。據上市後報告，晚期或失代償期肝硬化患者接受本品聯合治療後曾發生肝功能失代償、肝衰竭和死亡事件（詳見【注意事項】、【不良反應】和【藥代動力學】）。尚未確定本品在肝臟移植患者中的安全性和療效。關於PegIFNα在肝功能失代償患者中使用的相關禁忌資訊，請參考PegIFNα處方資訊。3、腎功能損傷患者輕度、中度或重度腎功能損傷的患者無需調整本品劑量（詳見【藥代動力學】）。尚未研究本品在伴有重度腎功能損傷（肌酐清除率低於30mL/min）或終末期腎病（包括需要透析的患者）的HCV感染患者中的安全性和療效。西美瑞韋與蛋白的結合力較高，因此不能透過血液透析清除（詳見【藥代動力學】）。關於與本品聯用的其它抗病毒藥物在腎功能損傷患者中的用法，請參考各藥品處方資訊。4、種族東亞血統的患者表現出較高的西美瑞韋暴露量，但無需根據種族調整劑量（詳見【不良反應】、【藥代動力學】和【臨床試驗】）。

不良反應

1、皮疹和光敏性：在本品或安慰劑聯用PegIFNα及RBV的Ⅲ期臨床試驗中，本品或安慰劑聯用PegIFNα及RBV治療的前12周，本品組和安慰劑組發生皮疹（包括光敏反應）的比例分別為28%和20%。本品組56%的皮疹事件發生在前4周，其中有42%發生在前2周。接受本品治療患者中的大部分皮疹事件均為輕度或中度（1級或2級）。重度（3級）皮疹在接受本品治療的受試者中發生率為1%，安慰劑組未發生該類事件。未報告危及生命（4級）的皮疹事件。由於皮疹而停止使用本品或安慰劑的發生率在本品組和安慰劑組分別為1%和小於1%。在西美瑞韋暴露量較高的受試者中發生皮疹和光敏反應的頻率也較高。所有入組Ⅲ期臨床研究的受試者經要求使用防曬措施。在這些研究中，本品或安慰劑聯用PegIFNα及RBV治療的前12周，本品組和安慰劑組發生分類為光敏性的不良反應的比例分別為5%和1%。本品組中大部分光敏反應均為輕度或中度（1級或2級）。2例本品組受試者發生導致住院的光敏反應。未報告危及生命的光敏反應。2、呼吸困難：在本品或安慰劑聯用PegIFNα及RBV治療12週期間，本品組和安慰劑組報告呼吸困難的比例分別為12%和8%（所有等級；彙總Ⅲ期臨床研究）。本品組中所有呼吸困難事件均為輕度或中度（1級或2級）。未報告3級或4級呼吸困難事件，且無受試者由於呼吸困難停止本品治療。61%的呼吸困難事件發生在本品治療的前4周。實驗室檢查異常在接受本品或安慰劑聯用PegIFNα及RBV的受試者中，以下實驗室引數在治療組間無差異：血紅蛋白、中性粒細胞、血小板、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、澱粉酶和血清肌酐。表7列出了本品組中發生率高於安慰劑組的實驗室檢查異常。3、上市後經驗：本品上市後使用過程中曾報告了下列不良反應。由於上市後不良反應來源於規模不確定的人群的自發報告，故無法準確估算其頻率，也無法確定藥物暴露與這些不良反應之間的因果關係。（1）心臟器官疾病：索磷布韋聯用另一種HCV直接作用抗病毒藥物（包括本品）治療期間服用胺碘酮的患者曾報告了嚴重症狀性心動過緩事件（詳見【注意事項】和【藥物相互作用】）。（2）肝膽疾病：肝功能失代償、肝衰竭（詳見【注意事項】）。

禁忌

由於本品只能聯用其它抗病毒藥物（包括PegIFNα及RBV）治療慢性HCV感染，故其它藥品的禁忌症也適用於聯合治療方案。禁忌症請參考各藥品的處方資訊。

注意事項

1、合併HBV/HCV感染的患者發生HBV再活化的風險：在正在接受或已完成HCV直接作用抗病毒治療但未同時接受HBV抗病毒治療的合併HBV/HCV感染患者中曾報告發生HBV再活化，導致部分病例出現暴發性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在HBsAg陽性患者和血清學指標表明HBV感染恢復（即HBsAg陰性且anti-HBc陽性）的患者中均有病例報告。在接受某些免疫抑制劑或化療藥物治療的患者中也曾報告出現HBV再活化，這些患者發生HCV直接作用抗病毒治療相關的HBV再活化的風險可能會增加。HBV再活化的特點為HBV複製劇增，表現為血清HBVDNA水平快速升高。在HBV感染恢復患者中發生HBsAg再現。HBV複製的再活化可伴隨出現肝炎（即轉氨酶水平升高），嚴重者出現膽紅素水平升高、肝功能衰竭和死亡。開始本品HCV治療前，透過測定HBsAg和anti-HBc數值，對所有患者進行檢測以確認其是否在當前或之前曾感染HBV。在使用本品進行HCV治療和治療後隨訪期間，對血清學指標顯示感染HBV的患者的肝炎發作或HBV再活化臨床和實驗室症狀進行監測。根據臨床症狀表現對感染HBV的患者進行適當管理。2、在感染HCV基因1a型患者中進行Q80K檢測：本品與索磷布韋聯用在伴有代償性肝硬化的基因1a型HCV感染患者中，開始本品聯用索磷布韋治療前，可考慮檢測是否存在NS3Q80K多型性（詳見【臨床研究】）。本品與PegIFNα及RBV聯用開始本品聯用PegIFNα及RBV治療前，強烈建議檢測感染HCV基因1a型患者是否存在攜帶NS3Q80K多型性的病毒，需為檢測到Q80K多型性的患者考慮替代療法（詳見【適應症】和【藥理毒理】）。3、聯用索磷布韋和胺碘酮時的嚴重症狀性心動過緩：據上市後報告，索磷布韋聯合另一種HCV直接作用抗病毒藥物（包括本品）時合併使用胺碘酮曾發生症狀性心動過緩事件和需要起搏器干預治療的事件。1例接受含索磷布韋方案（雷迪帕韋/索磷布韋）治療患者曾報告了致死性心臟停搏事件。心動過緩通常於開始HCV治療後幾小時至幾天內出現，但最晚也於HCV治療2周後觀察到心動過緩。同時服用β-受體阻斷劑或患有潛在的心臟合併症和/或晚期肝臟疾病的患者合併使用胺碘酮時發生症狀性心動過緩的風險升高。心動過緩一般在停止HCV治療後消退。心動過緩效應的作用機制尚不明確。不建議在本品聯用索磷布韋期間合併使用胺碘酮。4、肝功能失代償和肝衰竭：本品上市後，在接受本品聯用PegIFNα及RBV或本品聯用索磷布韋治療的患者中，曾報告發生肝功能失代償和肝衰竭（包括致死病例）事件。這些事件大多發生在晚期和/或失代償期肝硬化患者中，此類患者發生肝功能失代償或肝衰竭的風險升高。由於這些事件來自臨床實踐期間的自發報告，故無法估算頻率，本品治療與上述事件之間的因果關係尚不明確（詳見【不良反應】）。不推薦中度或重度肝功能損傷（Child-PughB級或C級）患者使用本品（詳見【用法用量】）。在本品的臨床研究中，觀察到膽紅素水平中度升高，未對肝功能產生影響（詳見【不良反應】）。據上市後報告，曾發生肝功能失代償伴膽紅素水平顯著升高事件。應在進行本品聯合治療之前和治療期間（根據臨床指徵）監測肝臟化學檢查。對於總膽紅素升高至正常上限（ULN）的2.5倍以上的患者，應進行密切監測：應指導患者在出現乏力、無力、食慾下降、噁心嘔吐、黃疸或糞便變色症狀時聯絡醫務人員。若膽紅素升高還伴隨肝轉氨酶升高或肝功能失代償的臨床體徵和症狀，則應停用本品。5、妊娠：風險總結如果本品與RBV聯用，聯用方案禁用於孕婦和配偶懷孕的男性。關於妊娠期用藥的資訊請詳見RBV和與本品聯用的其他藥品的處方資訊。尚無充分的人體資料確定本品是否會對妊娠結局構成風險。在西美瑞韋的動物生殖研究中，西美瑞韋暴露量是推薦臨床劑量下人體暴露量的1.9倍或更高時，在小鼠中觀察到胚胎-胎仔發育毒性（包括胎仔丟失），而暴露量與推薦臨床劑量下人體暴露量相似時，在小鼠和大鼠中均未觀察到胚胎-胎仔發育的不良結局（詳見資料）。鑑於這些發現，應告知孕婦本品對胎兒的潛在風險。適應症人群的重大出生缺陷和流產等背景風險尚不清楚。在美國一般人群中，臨床證實妊娠中的重大出生缺陷和流產的背景風險估計值分別為2-4%和15-20%。6、哺乳：風險總結尚不清楚本品和其代謝產物是否可以分泌至人乳中、影響人體泌乳或對哺乳兒有影響。對授乳大鼠給藥後，可以在乳鼠血漿中檢測到西美瑞韋，而這很可能是由於乳汁中存在西美瑞韋（詳見資料）。應同時考慮哺乳的發育和健康獲益以及母親對本品的臨床需要和本品或母親的基礎疾病對哺乳兒的潛在不良作用。如果本品與RBV聯用，RBV的哺乳期用藥資訊也適用於本聯合治療方案。關於哺乳期用藥的更多資訊，請詳見RBV和與本品聯用的其他藥物的處方資訊。動物資料在出生前和出生後發育研究中，雖未直接檢測，但泌乳大鼠的乳汁中很可能存在西美瑞韋，因為第6哺乳/產後日時在哺乳仔鼠中觀測到西美瑞韋的全身暴露（AUC），濃度約為母體西美瑞韋暴露量的10%。7、兒童用藥：尚未確定本品在兒童患者中的安全性和療效。8、老年用藥：本品的臨床研究中未包括足夠數量的年齡大於65歲的患者，因此不能確定老年患者與年輕患者對藥物的反應是否存在差異。老年患者無需調整本品劑量（詳見【藥代動力學】）。9、藥物過量：關於過量使用本品的人體經驗有限。尚沒有針對本品用藥過量的特定解毒藥。若發生用藥過量，必須觀察患者的臨床狀態並採取常規支援措施。西美瑞韋與蛋白的結合力較高，因此不能透過血液透析清除（詳見【藥代動力學】）。

藥物相互作用

1、本品對其它藥物的潛在影響：西美瑞韋對CYP1A2活性和腸道CYP3A4活性有輕微抑制作用，但不影響肝臟CYP3A4活性。本品與主要由CYP3A4代謝的藥物同時使用可能導致這些藥物的血藥濃度升高（見表8）。在體外，西美瑞韋對轉運蛋白OATP1B1/3、P糖蛋白（P-gp）和BCRP具有抑制作用，不抑制OCT2。本品與OATP1B1/3、P-gp和BCRP的轉運底物同時使用可能導致這些藥物的血藥濃度升高（見表8）。2、其它藥物對本品的潛在影響：參與西美瑞韋生物轉化的主要酶是CYP3A（詳見【藥代動力學】）。其它藥品可能透過影響CYP3A對西美瑞韋的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。本品與中效或強效CYP3A抑制劑同時使用可能顯著增加西美瑞韋的血漿暴露量。本品與中效或強效CYP3A誘導劑同時使用可能顯著降低西美瑞韋的血漿暴露量，從而導致療效喪失（見表8）。因此，不建議本品與中強效CYP3A誘導劑或抑制劑同時使用（詳【注意事項】和臨【藥代動力學】）。3、已知或其它潛在的顯著藥物間相互作用：表8為已知或其它潛在的顯著藥物間相互作用，基於這些作用可能建議改變本品和/或合併用藥的劑量或治療方案。表8也包括了不建議與本品同時使用的藥品。相互作用的強度相關資訊見表24和表25（詳見【藥代動力學】）。4、與本品相互作用不具有臨床意義的藥品：除表8中的藥品外，在臨床研究中評估了以下藥品與本品的的相互作用，兩者均無需調整劑量（詳見【藥代動力學】）：咖啡因、右美沙芬、艾司西酞普蘭、乙炔雌/炔諾酮、美沙酮、咪達唑侖（靜脈注射給藥）、奧美拉唑、拉替拉韋、利匹韋林、索磷布韋、他克莫司、富馬酸替諾福韋酯和華法林。本品與以下藥品合併用藥時的藥物間相互作用不具有臨床意義：抗酸藥、阿奇黴素、貝達喹啉、皮質類固醇（布地奈德、氟替卡松、甲基潑尼松龍和潑尼松）、多替拉韋、氟伐他汀、H2受體拮抗劑、麻醉鎮痛藥丁丙諾啡和納洛酮、NRTIs（如阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、齊多夫定）、馬拉維若、哌甲酯和質子泵抑制劑。

藥理作用

西美瑞韋是一種HCV病毒複製所必須的NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一項生物化學試驗中，西美瑞韋能抑制重組1a與1b型HCVNS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性，中位Ki值分別為0.5nM和1.4nM。

毒理作用

1、遺傳毒性：西美瑞韋Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：在大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中，西美瑞韋50、500mg/kg劑量下可見著床後丟失率增加，3只雄性大鼠（50mg/kg劑量組2/24只，500mg/kg劑量組1/24只）可見精子無活性，睪丸和附睪小，及與其交配的2/3只雌性大鼠未孕；此時雄性動物的暴露量低於人推薦劑量時的暴露量。鼠和犬重複給藥毒性試驗中也可見給藥相關的睪丸和附睪毒性，但由於發生率低和缺乏明確的劑量反應關係，尚不明確楚睪丸/附睪的不良發現是偶發的還是藥物相關的。在大鼠和小鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，大鼠西美瑞韋給藥劑量高達500mg/kg，小鼠劑量為150、500、1000mg/kg。小鼠在暴露量等於或高於人推薦劑量時暴露量的1.9倍時可見著床後丟失率增加，等於或高於1.2倍時可見胎仔體重降低，骨骼變異率升高。小鼠（150mg/kg）或大鼠（至最高劑量）在暴露量相當於人推薦劑量下暴露量時未見胚胎-胎仔發育毒性。在大鼠圍產期發育毒性試驗中，西美瑞韋給藥劑量高達1000mg/kg。在出現母體毒性的劑量下，可見幼仔體重明顯降低，體格發育延遲，運動功能降低，此時母體藥物暴露量與人推薦劑量下的暴露量相似；子代存活率、行為和生殖能力未見影響。西美瑞韋可能透過乳汁分泌，濃度約為母體西美瑞韋血藥濃度的10%。3、致癌性：尚未開展致癌性研究。4、其他毒性：犬經口重複給藥2周毒性試驗中，在動物暴露量約為人推薦日劑量150mg下平均AUC的28倍時，2/6只動物出現侷限於左心室心內膜下區域的急性心內膜和心肌壞死。經口重複給藥6個月和9個月的毒性試驗中，在暴露量分別為人推薦日劑量150mg下平均AUC的11倍和4倍時未見心臟毒性。若本品與PegIFNα和RBV聯用，參見PegIFNα和RBV的動物毒理學資訊。

藥代動力學

1、已在健康成年受試者和感染HCV成年受試者中評估了西美瑞韋的藥代動力學（PK）特性。在75-200mg劑量範圍內，每日1次重複給藥後，血漿Cmax和藥時曲線下面積（AUC）的增幅大於劑量增幅比例，在多次給藥後出現藥物蓄積。每日1次連續給藥後第7天達到穩態。西美瑞韋在感染HCV受試者中的血漿暴露量（AUC）約高於未感染HCV受試者的2-3倍。在與PegIFNα及利巴韋林聯用時，西美瑞韋的血漿Cmax和AUC與西美瑞韋單獨給藥時相似。在HCV感染受試者中進行的與PegIFNα及RBV聯用的Ⅲ期試驗中，穩態下谷濃度的幾何均值為1009ng/mL（幾何變異係數[gCV]=162%），穩態AUC24的幾何均值為39140ng•h/mL（gCV=98%）。2、吸收：進食狀態下單次口服150mg本品後，西美瑞韋的平均絕對生物利用度為62%。通常在給藥後4至6小時達到Cmax。人Caco-2細胞的體外試驗表明西美瑞韋是P-gp的底物。食物對口服給藥吸收的影響與空腹狀態服藥相比，健康受試者食用高脂高熱量早餐（928千卡）和食用正常熱量早餐（533千卡）後服用西美瑞韋，AUC分別增加61%和69%，藥物吸收分別延遲1小時和1.5小時。3、分佈：西美瑞韋可廣泛結合血漿蛋白質（>99.9%），主要是與白蛋白結合，而與α1-酸性糖蛋白的結合程度較低。腎功能損傷或肝功能損傷患者的血漿蛋白結合未出現有意義的改變。西美瑞韋廣泛分佈於動物的腸道和肝臟組織中（大鼠中的肝臟-血液比為29:1）。體外資料和基於生理學的藥代動力學建模與模擬表明，在人體內肝攝取透過OATP1B1/3介導。代謝西美瑞韋在肝臟中代謝。人類肝臟微粒體的體外試驗表明，西美瑞韋主要透過肝臟CYP3A系統進行氧化代謝。不能排除CYP2C8和CYP2C19也參與了代謝。本品與CYP3A中效或強效抑制劑同時使用可顯著增加西美瑞韋的血漿暴露量，與CYP3A中效或強效誘導劑同時使用則可顯著降低西美瑞韋的血漿暴露量（詳見【藥物相互作用】）。健康受試者單次口服200mg（1.3倍推薦劑量）14C-西美瑞韋后，血漿中大多數放射性標記物（均值：83%）來自原型藥物，小部分放射性標記物與代謝產物（均為非主要代謝產物）相關。在糞便中確認的代謝產物透過在大環基團和/或芳香基團上的氧化作用以及O-脫甲基作用和之後的氧化作用形成。4、清除：西美瑞韋透過膽汁分泌清除。腎臟清除對西美瑞韋的清除作用不明顯。健康受試者單次口服200mg14C-西美瑞韋后，於糞便中發現平均91%的總放射性標記物。不到1%的所給劑量由尿液排出。糞便中的西美瑞韋原型藥物平均佔所給劑量的31%。接受200mg（1.3倍推薦劑量）劑量給藥時，西美瑞韋在未感染HCV受試者體內的終末清除半衰期為10至13小時，在感染HCV患者體內為41小時。5、特殊人群：老年患者用藥本品用於65歲及以上患者的相關資料有限。基於在接受本品治療的感染HCV患者中進行的群體藥代動力學分析，年齡（18-73歲）未對西美瑞韋的藥代動力學產生具有臨床意義的影響（詳見【老年用藥】）。6、腎功能損傷：較腎功能正常（根據腎臟病膳食改良[MDRD]eGFR公式進行歸類；eGFR≥80mL/min）、未感染HCV的受試者，重度腎功能損傷（eGFR<30mL/min）、未感染HCV的受試者的西美瑞韋平均穩態AUC高出62%。在一項針對輕度或中度腎功能損傷的感染HCV受試者的群體藥代動力學分析中，每日1次150mg本品治療後未發現肌酐清除率會影響西美瑞韋的藥代動力學引數。因此，預期腎功能損傷將不會對西美瑞韋暴露量產生臨床相關影響（詳見【用法用量】）。西美瑞韋可與血漿蛋白高度結合，因此不太可能透過血液透析被大量清除。7、肝功能損傷：與肝功能正常、未感染HCV的受試者相比，中度肝功能損傷（Child-PughB級）、未感染HCV的受試者和重度肝功能損傷（Child-PughC級）、未感染HCV的受試者的平均西美瑞韋穩態AUC分別高2.4和5.2倍（詳見【用法用量】）。

貯藏方法

將本品置於原包裝中，30°C以下，避光儲存。

有效期

36個月