西妥昔單抗注射液 - 西藥

西妥昔单抗注射液，西药名。为抗癌药。西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表皮生长因子受体（EGFR）、经含伊立替康治疗失败后的转移性直肠癌。

成分

本品主要成分為西妥昔單抗。

性狀

本品為注射用無色、澄清、透明液體。

適應症

本品適用於與伊立替康聯合用藥治療表皮生長因子受體（EGFR）、經含伊立替康治療失敗後的轉移性直腸癌。

規格

100mg（20ml）/瓶。

用法用量

1、西妥昔單單抗必須在有使用抗癌藥物經驗的醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束後一小時內，必須密切監察患者的狀況，並必須配備復甦裝置。2、首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物和皮質固醇類藥物的預防用藥。建議在隨後每次使用本品之前都對患者進行上述預防用藥。3、本品每週給藥一次。初始計量為400mg/m²表面積，其後每週250mg/m²體表面積。4、與本品聯合使用的伊立替康的給藥劑量，請參照伊立替康的使用說明書。通常情況下，伊立替康的給藥劑量與患者上次用藥時最後一個週期的使用劑量相同，但同時須參照伊立替康的使用說明書對其計量進行必要的調整。伊立替康的使用必須在本品滴注結束1小時之後開始。5、建議本品的療程持續至患者的疾病進展為止。6、用法：（1）本品可使用輸液泵、重力滴注或注射泵進行靜脈給藥。（2）初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨後每週給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過10mg/min。7、特殊人群：迄今為止，本品只在肝腎功能正常的患者中進行過研究。尚未對患有血液疾病的患者進行過本品的研究。

臨床應用及指南

馮慧等研究華蟾素注射液輔助西妥昔單抗交替化療治療胸段食管癌淋巴結轉移患者的療效及安全性，得出結論華蟾素注射液輔助西妥昔單抗交替化療對胸段食管癌淋巴結轉移患者療效確切，可顯著提高患者的生活質量，且安全性高。（腫瘤藥學,2017,7(01):93-98.）

不良反應

西妥昔單抗的主要不良反應是面板反應，發生率約80%以上，約超過10%的病人發生低鎂血癥，10%以上病人發生輕到中度的輸液反應，1%以上的病人會發生嚴重輸液反應，臨床上未觀察到本品的性別差異。以後用到的頻率術語有如下定義：十分常見(≥1/10）、常見(≥1/100，＜1/10)、偶見(≥1/1000，＜1/100)、罕見(≥1/10000，＜1/1000)、十分罕見(＜1/10000)、發生頻率未知(從可用的資料中無法估計)。1、神經系統病症：（1）常見：頭痛。（2）發生頻率未知：無菌性腦膜炎。2、眼部病症：（1）常見：結膜炎。（2）偶見：眼險炎、角膜炎。3、呼吸、胸部及縱膈病症：偶見：肺動脈栓塞。4、胃腸道系統病症：常見：腹瀉、噁心、嘔吐。5、代謝及營養障礙：（1）十分常見：低鎂血癥。（2）常見：脫水，特別是腹瀉及粘膜炎導致的脫水；低鈣血癥；食慾減退，以及可能由此導致的體重降低。6、血管系統病症：偶見：深靜脈血栓。7、肝膽功能障礙：十分常見：肝酶水平升高。8、面板及皮下組織病症：（1）十分常見：面板毒性。（2）發生頻率未知：皮損的繼發感染。9、輸液反應：（1）十分常見：輕度至中度的輸液反應，包括髮熱、寒戰、頭暈或者呼吸困難等症狀，主要發生在首次滴注期間。（2）常見：重度輸液反應，疲乏。

禁忌

1、已知對西妥昔單抗有嚴重超敏反應（3級或4級）的患者禁用本品。2、伊立替康的有關禁忌，請參閱其使用說明書。

注意事項

1、輸液反應：（1）如病人出現輕、中度輸液相關反應，應減慢西妥昔單抗的滴注速率，建議在此後的所有滴注過程均採用該調整後的速率。（2）有報道使用本品會發生嚴重的輸液相關反應，症狀多發於初次滴注過程中或初次滴注結束1小時以內，也可能在結束後效小時發生，或者在以後的注射中發生。建議醫生告知患者這種反應延遲發生的可能性，並要求患者出現反應症狀時立即聯絡醫生。一旦發生嚴重的輸液相關反應，應立即並永久停用本品，並進行緊急處理。（3）建議體能狀況低下或伴有心肺疾病的患者應特別注意。2、呼吸困難：呼吸困難為輸液相關反應的一部分，可能於給藥當時發生，與本品的使用密切相關。但如果在治療數週後發生呼吸困難，則可能與患者本身所患疾病有關。老年患者、體能狀況低下和伴有心臟或肺部疾病的患者，可能存在更高的與呼吸困難相關的風險，這種風險可能更嚴重和域持續時間更長。使用本品治療過程中患者如發生呼吸困難，建議醫生觀察患者的肺部疾病進展情況。3、肺毒性：1570例在臨床試驗中接受本品治療的患者中，有4例（＜0.5%）患者發生了間質性肺病（ILD），其中1例患者死亡。如果患者出現急性肺部症狀或者肺部症狀加重，則需要中斷用藥。如果確定為間質性肺病，則需要永久停止使用，同時患者應當得到合適的治療。4、面板毒性：患者發生嚴重的（≥3級；美國國立癌症中心常見不良事件術語標準；NCI-CTCAE）面板反應，必須中斷西妥昔單抗的治療。只有當反應緩解到2級，才能重新進行治療。如嚴重的面板反應屬首次發生，不須調整本品的劑量。如嚴重的面板反應為第2次或第3次出現，必須再次中斷使用本品，只有當反應緩解到級，才能以較低的調整劑量重新開始治療（第2次發生:按體表面積200mg/m²，第3次發生：按體表面積150mg/m²）。如嚴重的面板反應為第4次發生，或停藥後面板反應無法緩解至2級，則須永久停止應用本品進行治療。5、電解質紊亂：血清鎂水平的進行性降低較常發生，並可能由此導致嚴重的低鎂血癥。停止西妥昔單抗治療後低鎂血癥是可逆的。此外，低鉀血癥也可能腹瀉的繼發症。還可能發生低血鈣症；在西妥昔單抗的治療過程中，建議在開始治療前以及治療過程中週期性的監測血清電解質水平。也建議在適當情況下進行電解質的補充治療血鈣症;在四妥營單抗的治療過程中，建議在開始治療前以及治療過程中週期性的監測血清電解質水平。也建議在適當情況下進行電解質的補充治療。6、心血管疾病：在與西妥昔單抗相關的臨床試驗中，我們觀察到嚴重甚至危及生命的心血管事件及治療中死亡事件的發生率上升。一些試驗（非小細胞肺癌）發現這與年齡≥65歲相關。因此在使用西妥昔單抗前，應評估患者的心血管系統功能及合併使用的心血管毒性藥物（如5-氟尿嘧啶）。7、KRAS突變型結直腸癌患者：本品不用於KRAS突變型或KRAS腫瘤狀態不詳的結直腸癌患者的治療。臨床研究結果顯示，KRAS突變型腫瘤患者使用本品利益-風險評估不滿意。8、特殊人群:到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者（血清肌酐正常值上限的1.5倍，氨基轉移酶≤正常值上限的5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍）進行過本品的相關研究。尚無本品對以下一項或多項實驗室指標異常的患者的用藥經驗：（1）血紅蛋白<9g/dl。（2）白細胞計數<3000/mm³。（3）絕對啥中性粒細胞計數<1500/mm³。（4）血小板計數<100000/mm³。西妥昔單抗與放療聯合應用治療結直腸癌的經驗有限。9、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）EGFR參與胎兒的發育，在動物研究中獲得的有限證據顯示本品能夠穿過胎盤，同時其它的IgG1抗體也可以透過胎盤屏障，因此雖然在動物實驗中未發現西妥昔單具有致畸作用，但已觀察到隨著劑量的增加，流產的發生率會也隨之增加。尚未獲得孕婦或哺乳期婦女應用本品的足夠資料。（2）強烈建議對於孕婦或者任何未採取充分避孕措施的婦女僅在其可能獲得的受益大於對胎兒的潛在風險時再接受本品的治療。（3）由於尚不清楚西妥營單抗是否會分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最後一次用藥後的2個月內不要哺乳。10、駕車與操作機器：尚未進行本品對駕車和操作機器影響的研究。如果患者發生與治療相關的症狀而影響其注意力和反應能力時，建議在症狀消退前不要駕車或操作機器。11、兒童用藥：尚無兒童患者使用西妥昔單抗的安全性和有效性資料。12、老年用藥：老年患者無需調整劑量。75歲以上患者的用藥經驗有限。13、藥物過量：目前對於單次劑量超過體表面積400mg/m²，或者每週給藥劑量超過體表面積250mg/m²的經驗有限。在臨床研究中，每2周給藥最高劑量體表面積700mgm²條件下的安全性情況與【不良反應】中所述一致。

藥物相互作用

伊立替康不會影響西妥昔單抗的安全性，反之亦然。一項正式的藥物相互作用研究顯示，單劑量（350mg/m²體表面積）伊立替康不會影響本品的藥代動力學性質。同樣，本品也不會影響伊立替康的藥代動力學性質。尚未進行本品與其它藥物相互作用的人體研究。

藥理作用

1、作用機制：西妥昔單抗屬於嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點為表皮生長因子受體（EGFR）。EGFR訊號途徑參與控制細胞的存活、增殖、血管生成、細胞遷移、細胞侵襲及轉移等。西妥昔單抗與EGFR結合的親和力約為其內源性配體的到10倍。西妥昔單抗阻斷EGFR與其內漂性配體的結合，從而抑制受體功能，並進一步誘導EGFR的細胞內化從而導致受體數量的下調。西妥昔單抗還可以靶向誘導細胞毒免疫效應細胞作用於表達EGFR的腫瘤細胞（抗體依賴細胞介導的細胞毒作用，ADCC）。2、西妥管單抗不與HER家族的其他受體結合。3、原癌基因KRAs的蛋白產物是EGFR的中下游訊號轉載蛋白，在腫瘤中，KRAS與EGFR有關的活性在於加強EGFR傳導的增殖，存活及促血管新生因子的繁殖。KRAS在人類腫瘤中是最為頻繁表達的致癌基因之一，某些熱點的KRAS突變（主要密碼子12和13）可導致KRAS蛋白不受EGFR訊號傳導控制而活化。臨床試驗顯示，本品在KRAS野生型的轉移性結直腸患者中獲益可能性更大。4、藥效學：體內體外研究均表明，西妥營單抗可以抑制表達EGFR的人類腫瘤細胞的增殖並誘導其凋亡。在體外，本品能抑制腫痼細胞分泌的血管生長因子並阻遏內皮細胞的遷移，在體內，本品可以抑制腫瘤細患血管生長因子的表達以減少腫癌新生血管的生成和轉移。

毒理作用

在使用人類治療劑量的等效劑量作為起始劑量進行的恆河猴毒理試驗中（長期反覆給藥毒理試驗和胚胎-胎兒發育毒理試驗）中，主要觀察到劑量依賴性的面板毒性。當猴體內濃度達到臨床標準治療時體內血藥濃度的17倍時，本品能引起猴的嚴重面板毒性及致命的綜合徵。1、免疫原性：單克隆嵌合抗體進入人體內可引發抗原抗體反應，從而產生人抗嵌合抗體（HACA）。但目前有關HACA產生過程的效據有限。在所有已進行的目標適應症的研究中，3.7%的患者檢測到了HACA的滴度，其發生率為0%-9.6%。到目前為止，尚無HACA中和西妥昔單抗的結論性資料，HACA的產生與超敏反應或其它不良反應的發生無關。2、生殖毒性：在恆河猴中進行的胚胎一胎仔發育毒理研究中未發現本品具有致畸作用。然而，隨著劑量的增加，流產率出現升高。尚未進行對雄性和唯性動物生殖能力的影響試驗。其他非臨床研究：包括遺傳毒理研究和正常給藥途徑之外的意外給藥途徑在內的區域性耐受性試驗中，未發現本品對人具有特殊毒性。3、尚未進行正式的西妥昔單抗致癌性試驗研究。4、尚未進行西妥營單抗與伊立替康聯合用藥的毒性研究。5、到目前為止，尚無抗EGFR抗體對傷口癒合的非臨床資料。然而，臨床前傷口癒合模型顯示EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑能廷遲傷口癒合。

藥代動力學

1、臨床試驗中，對西妥昔單抗單藥治療及其與化療藥物或放療聯合治療的藥代動力學特性都進行了研究。當靜脈滴注劑量按體表面積為5-500mg/m²/周時，本品表現出劑量依賴的藥代動力學特性。2、當本品的初始劑量按體表面積為400mg/m²時，平均分佈容積大致與血管容積相同，平均C_max為185ug/ml，平均清除率為0.022l/h/m²體表面積。本品在目標劑量時具有較長的清除半衰期，為70-100小時。3、本品的血清濃度在單藥治療3周後達到穩態水平。第3周時平均峰濃度為155.8ug/ml，第8周時為151.6μg/ml，相應的平均谷濃度分別為41.3和55.4gμg/ml。本品與伊立替康聯合用藥時，第12周時平均谷濃度為500μg/ml，第36周時平均谷濃度為49.4μg/m。3、抗體的代謝可能受多種途徑的影響。這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短款和氨基酸等。4、特殊人群的藥代動力學：對目前所有臨床試驗進行綜合分析發現。西妥昔單抗的藥代動力學性質不會受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者（血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，氨基轉移酶≤正常值上限的5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍）進行過本品的相關研究。

貯藏方法

1、本品應貯藏在冰箱中（2-8℃），禁止冰凍，開啟後應立即使用。2、請置於兒童不可接觸處。

有效期

36個月