硫酸阿米卡星氯化鈉注射液 - 西藥

硫酸阿米卡星氯化钠注射液，西药名。为半合成的氨基糖甙类抗生素。用于对硫酸阿米卡星敏感的革兰氏阴性菌，包括假单胞菌属菌，大肠杆菌，变形菌属菌（吲哚阴性和阳性）、普罗威登斯菌属菌、克雷伯沙雷菌属菌、肠杆菌属菌和不动杆菌属菌，以及葡萄球菌属菌等所引起感染的治疗。

成分

本品主要成分為硫酸阿米卡星。

性狀

本品為無色或微黃色的澄明液體。

適應症

1、本品用於對硫酸阿米卡星敏感的革蘭氏陰性菌，包括假單胞菌屬菌，大腸桿菌，變形菌屬菌(吲哚陰性和陽性)、普羅威登斯菌屬菌、克雷伯沙雷菌屬菌、腸桿菌屬菌和不動桿菌屬菌，以及葡萄球菌屬菌等所引起的下列嚴重感染的短期治療：敗血症，包括新生兒敗血症；呼吸系統感染；骨骼和關節感染；中樞神經系統感染，包括腦膜炎等；面板和軟組織感染，包括燒傷和術後感染(包括血管手術)等；胃腸道感染，包括腹膜炎等；複雜性和遷延性尿路感染；2、本品不用於治療初發的不復雜的尿路感染，除非這些菌屬對於其它低毒性的抗生素不敏感時才使用該類藥物。

規格

（1）200ml：阿米卡星0.4g；（40萬單位）與氯化鈉1.7g；（2）250ml：阿米卡星0.5g（50萬單位）與氯化鈉2.125g。

用法用量

1、緩慢靜脈滴注，滴注時間一般為每次30-60分鐘，嬰兒滴注時間要達到1-2小時。2、對於腎功能正常的成人、兒童以及幼兒的推薦劑量是15mg/kg/天，以相同的用藥間隔時間分成2-3個相同的劑量，即每12小時給予7.5mg/kg或每8小時給予5mg/kg，較胖的患者劑量不能超過1.5g/天。3、對於新生兒來說，推薦首先使用負荷劑量10mg/kg，然後每12小時給予7.5mg/kg。4、當用於不復雜的尿路感染時，每天兩次給予250mg阿米卡星是合適的。5、治療期間應儘可能定期的測定血藥濃度的峰值和谷底值。峰值超過35mg/ml（給予後30-90min）或者谷底值（在下次給予前）高於10mg/ml者應該避免出現。根據要求應調整劑量。本品療程以7-10天為宜。（1）如果可行，應該儘量減少療程從而減少治療期限。無論用什麼方式給藥，每天的總的劑量都不能超過15mg/kg/天。對於複雜的嚴重的感染，治療時間可以超過10天，但阿米卡星的使用應該被重新評價。（2）如果持續使用，阿米卡星的血藥濃度、腎臟、聽覺以及前庭的功能都應該進行監測。對阿米卡星敏感的菌群所導致的不復雜的感染來說，使用推薦劑量後應該在24小時或48小時後就產生作用。（3）如果3至5天后仍沒有出現明確的臨床效果，那麼治療就應該停止，來重新評價所感染的菌群的藥物敏感性。（4）對於腎臟功能不全患者的劑量調整方案如下：如果有可能，應該透過合適的方法來監測血液中的阿米卡星的濃度。腎臟損傷的病人的給藥方法可以有兩種方式調整：劑量不變，延長每次給藥的間隔時間；或者間隔時間不變，減少每次用藥的劑量。兩種方式都要以患者的肌酐清除率和血肌酐的含量為依據。因為這些引數與氨基糖甙類藥物在腎損傷患者中代謝的半衰期密切相關。這些給藥方案應該與臨床和實驗的仔細觀測相符合，並且在必要時調整方案。但是當進行透析時兩種方法都不能使用。劑量不變延長給藥間隔-如果無法測定肌酐清除率並且病人情況穩定，那麼每次給藥的間隔時間（以小時表示）為血肌酐含量的數值乘以9。例如如果血肌酐的濃度為2mg/100ml，那麼給藥方案就應該是推薦劑量（7.5mg/kg）每次間隔時間為18小時。間隔時間不變而減少每次劑量-對於腎臟損傷的病人來說，如果給藥間隔時間不變，那麼就應該減少每次給予的劑量。血中的阿米卡星的濃度要準確測定為避免濃度超過35μg/ml。如果無法測定血藥濃度，病人情況良好，那麼血肌酐濃度和肌酐清除率的值是最易獲得的可靠指標來判定腎損傷的程度，作為用藥劑量的指導。首先，首次給予一個正常劑量，7.5mg/kg，即負荷劑量。這個負荷劑量與正常所推薦的劑量一樣，都是透過以上述腎功能正常的患者來計算的。（5）為了決定每12小時間隔時間的維持劑量的大小，負荷劑量應該根據肌酐清除率的降低程度而相應減少，一個替代辦法是根據病人的血肌酐濃度將正常推薦劑量分散，從而減少給藥劑量，（以12小時為間隔時間，這是對於那些血肌酐的濃度已知的患者而言）。上述的給藥方案並不是需要嚴格執行的，只是在阿米卡星的血藥濃度無法測定的情況下提供一個指導原則。

不良反應

所有的氨基糖甙類藥物都可能導致聽覺、前庭和腎臟的毒性以及神經肌肉阻滯（參見注意事項）。現在或過去有過腎臟損害的，用其它耳毒性或腎毒性藥物的，以及長期超量使用該類藥物的患者以上副作用的發生率會隨之增加。本品的主要不良反應如下：1、神經毒性：耳毒性，對第八對腦神經的毒性作用會導致聽覺喪失，平衡性喪失或者兩者同時發生。阿米卡星主要影響聽覺功能。耳蝸的損害包括高頻性耳聾並且通常發生在臨床出現聽力喪失的症狀之前。2、神經毒性：神經肌肉阻滯，使用氨基糖甙類藥物後可發生急性肌肉麻痺和呼吸暫停。3、腎毒性：血肌酐的升高，蛋白尿，出現紅細胞、白細胞、管型，氨質血癥以及少尿症狀都有過報道。當停止使用藥物這些腎毒性表現是可逆的。4、其它：除了上述的一些反應外，還有一些其他反應，例如皮疹、藥源性發熱、頭疼、感覺異常、震顫、噁心和嘔吐、嗜酸性粒細胞增多、關節痛、貧血和低血壓等。

禁忌

1、對阿米卡星過敏者禁用。2、有對氨基糖甙類藥物過敏史或嚴重毒性反應者禁用。

注意事項

1、由於非腸道給予的氨基糖甙類藥物具有耳毒性和腎毒性，並且使用14天以上的安全性評價也還沒有相關的資料。因此對於使用這類藥物的病人需要密切的臨床觀察。2、神經毒性：其主要的表現是前庭和持續性雙側聽覺神經毒性，當使用了超大劑量的藥物的病人，無論是先前已經有腎臟的損害還是腎功能正常都可以發生這種神經毒性。當然氨基糖甙類藥物對於已經有腎臟損害的病人其產生神經毒性的風險性更大。高頻耳聾通常首先出現，且能夠被聽覺測試檢查出來。如果發生眩暈，表明有前庭損害。神經毒性的其他表現還有麻木、面板針刺感、肌顫和驚厥等。氨基糖甙類藥物導致的聽覺損害的風險性隨著血藥濃度的峰值和谷值的增加而增加。有的病人在治療期間會有耳蝸的損害，但沒有出現症狀，必須警告他們藥物有可能對第八對腦神經有損傷，而且即使藥物停止以後，也有可能發生全部或部分的不可逆性的雙側耳聾。氨基糖甙藥物的耳毒性通常是不可逆的。3、腎毒性：氨基糖甙類藥物還具有腎毒性。對於那些有腎臟損害或長期超量使用這類藥物的病人其產生腎毒性的風險性更大。那些已知腎臟損害的或者懷疑有腎損害的病人，要在治療開始就密切注意腎臟和第八對腦神經的功能，以及治療的最初階段其腎臟功能是完好的，但治療期間出現腎臟損害的表現的病人也要密切注意。如果可行，要監測氨基糖甙藥物的血藥濃度以保證其達到治療濃度並避免其產生可能的毒性，使得其血中濃度的峰值小於35mg/ml。尿液的比重的下降、尿蛋白的增加以及細胞和管性出現都要密切檢查。血中尿素氮、肌酐或者肌酐清除率都應該定期監測。對於那些年齡已足夠大的病人其聽力量表應該建立，特別是那些高風險人群。一旦有證據表明病人產生耳毒性（眩暈、頭昏、耳鳴、轟鳴及聽力喪失）或腎毒性，那麼立刻需要停止給藥或者調整劑量。4、有報道表明在非腸道給予、區域性注射（例如在矯形外科或胃腸道激惹表現或者區域性治療膿胸時）以及口服氨基糖甙類藥物後會出現神經肌肉阻滯和呼吸麻痺。無論採用哪種途徑給予氨基糖甙類藥物，這些症狀產生的可能性都是要考慮的，特別是那些正進行麻醉或給予了神經肌肉阻滯藥（例如筒箭毒鹼，琥珀醯膽鹼，十羥季胺）或者接受了大量檸檬酸鹽抗凝的血液的病人。如果阻滯發生，鈣鹽可以逆轉這些表現，但是機械通氣是需要的。5、由於阿米卡星在腎臟分泌系統具有較高濃度，患者應該多喝水來減輕對腎小管的化學刺激。在開始治療前以及治療期間每天都應該用常規方法來監測腎臟功能。如果腎臟激惹症狀出現（例如管型、白細胞或紅細胞，或者蛋白尿），應該增加飲水量。6、如果其它腎臟功能損害的表現出現例如肌酐清除率下降、尿比重降低，血尿素氮、肌酐增加，或者少尿，那麼藥物劑量應該減少（參看用法與用量）。如果出現氮質血癥或者漸進尿排洩減少，那麼立刻停止該藥物治療。7、體外研究發現氨基糖甙類與β-內醯胺抗生素（青黴素或先鋒黴素）聯合會導致交叉過敏。當由不同給藥途徑給予基糖甙類藥物或青黴素型藥物會導致半衰期降低和血藥濃度降低。9、氨基糖甙類藥物的交叉過敏也已經被證實。當與其它抗生素合用時，阿米卡星會導致不敏感的菌群過分生長，如果這些情況發生，應該制定合適的治療措施。

藥物相互作用

1、硫酸阿米卡星可能具有耳毒性、腎毒性以及神經毒性，無論是全身或者區域性用藥都要避免與其它具有耳毒性或腎毒性的藥物同時或連續使用。非胃腸道相繼給予氨基糖甙類和先鋒黴素會導致腎毒性增加。同時給予先鋒黴素會造成肌酐升高的假象。2、同時或者連續給予全身的、口服的或區域性的其他腎毒性或神經毒性藥物，特別是桿菌肽、順鉑、兩性黴素B、先鋒黴素II、巴龍黴素、紫黴素、多粘菌素B、多粘菌素或者其它氨基糖甙類藥物都應該禁止。其它導致其毒性風險性增加的因素還包括高齡和脫水。不能同時給予阿米卡星和利尿劑（依地尼酸或者速尿），因為利尿劑本身可以導致耳毒性。當靜脈給予時，利尿劑透過改變血液和組織中氨基糖甙類藥物的濃度來增加其毒性作用。

藥物過量

一旦過量或者產生毒性反應，腹膜透析或者血液透析會有助於將阿米卡星從血液中清除出去。對於新生兒來說，換血療法也值得考慮。

藥理作用

1、硫酸阿米卡星為半合成的氨基糖甙類抗生素，此類藥物的作用機理主要是透過作用於蛋白質合成的過程而起作用。2、體外試驗和臨床感染應用中均表明本品對以下大多數微生物有活性：（1）革蘭氏陰性菌：體外研究表明，阿米卡星有抗假單胞菌屬、大腸桿菌、變形菌屬（吲哚陰性和陽性）、普羅威登斯菌屬、克雷白-腸桿菌屬-沙雷菌屬、不動桿菌屬（Mima-Herellea）以及檸檬桿菌屬活性。當上述種屬的微生物對其它氨基糖甙類藥物（包括慶大黴素、妥布黴素和卡那黴素等）產生耐受性時，對於阿米卡星仍然很敏感。（2）革蘭氏陽性菌：體外研究發現阿米卡星對產青黴素酶和非產青黴素酶的葡萄球菌屬，包括甲氧西林耐受的種屬都有活性。然而，氨基糖甙類藥物一般對其它革蘭氏陽性菌活性較低，即幽門鏈球菌屬、腸球菌屬以及肺炎鏈球菌屬。阿米卡星能夠耐受那些降解其它氨基糖甙類藥物（慶大黴素、妥布黴素和卡那黴素）的酶，不被降解。3、體外試驗顯示，阿米卡星和β-內醯胺類抗生素合用可協同拮抗臨床上許多革蘭氏陰性菌。

毒理作用

1、遺傳毒性：未進行本品的致突變性試驗。2、生殖毒性：以成人用藥劑量4倍的阿米卡星皮下給予大鼠，對雄性和雌性大鼠的生育力無明顯影響。目前尚不清楚阿米卡星是否從人乳中排洩。由於許多藥物從人乳中排洩，並且有可能會對哺乳期嬰兒產生嚴重的副作用，因此建議在權衡藥物對母親和嬰兒的利弊後，決定是中斷哺乳還是停止藥物的使用。阿米卡星對大鼠和小鼠的生殖行為的影響的研究顯示該藥物對生育功能和胎兒都沒有損害作用。對於孕婦沒有很好的可控性研究，但調查研究表明該藥物對於胎兒沒有明顯的副作用。3、致癌性：尚未對動物進行長期研究以判斷本品的致癌性。4、微生物學研究：（1）革蘭氏陰性菌：體外研究表明阿米卡星有抗假單胞菌屬、大腸桿菌、變形菌屬（吲哚陰性和陽性）、普羅威登斯菌屬、克雷白-腸桿菌屬-沙雷菌屬、不動桿菌屬（Mima-Herellea）以及檸檬桿菌屬活性。當上述種屬的微生物對其它氨基糖甙類藥物（包括慶大黴素、妥布黴素和卡那黴素等）產生耐受性時，對於阿米卡星仍然很敏感。（2）革蘭氏陽性菌：體外研究發現阿米卡星對青黴素酶和非青黴素酶產生的葡萄球菌屬，包括甲氧西林耐受的種屬都有活性。然而，氨基糖甙類藥物總的來說對其它革蘭氏陽性菌活性較低，即幽門鏈球菌屬，腸球菌屬以及肺炎鏈球菌屬。阿米卡星能夠耐受那些降解其它氨基糖甙類藥物（慶大黴素、妥布黴素和卡那黴素）的酶，而不被降解。5、體外顯示阿米卡星和β內醯胺類抗生素合用可以協同拮抗臨床上許多革蘭氏陰性菌。培養皿易感性實驗-那些需要測量抑菌直徑的定量實驗是最為精確的方法來評價抗生素的易感性。推薦用這種方法來評價阿米卡星的敏感性。評價中包括MIC與直徑大小的相關性。用Kirby-Bauer的方法來對某個菌屬的敏感性時，30μg的阿米卡星必須達到17mm或者更大的直徑範圍時才能表明是敏感的。小於14mm表明是不敏感的或者是耐受的。15-16mm表明中度敏感。根據這個方法，如果這種菌屬對某些藥物具有易感性，提示可以被治療；反之，如出現耐受現象，提示該菌屬不能被治療，中度易感表明侷限於某些組織或體液中的菌屬可以被治療（例如尿中），在這些組織或體液中可達到所需的治療濃度。孕婦使用氨基糖甙類藥物對胎兒有損害。氨基糖甙類藥物可以透過胎盤，有報道說在懷孕期間使用鏈黴素導致產兒發生不可逆的雙側先天性耳聾。儘管沒有報道談及其它氨基糖甙類藥物對胎兒或新生兒產生毒性作用，但危險是存在的。如果該藥在懷孕期間使用或患者在服用該藥時懷孕，應評價該藥可能對胎兒造成的損害。6、致癌性、突變性、生殖毒性，沒有對動物進行長期研究來判斷致癌性，突變性也沒有研究。以成人用量4倍的阿米卡星皮下給予，不損害雄性和雌性大鼠的生殖能力。7、哺乳期母親注意事項，目前不知道阿米卡星是否會代謝入人奶。因為許多藥物會從人奶中代謝並且有可能會對哺乳期嬰兒產生嚴重的副作用，因此應該以該藥物對於母親疾病治療的重要性來判斷是終止藥物治療還是終止哺乳。

藥代動力學

我國目前尚缺乏硫酸阿米卡星氯化鈉注射液的人體詳細藥代動力學研究資料。1、據Physicians’DeskReferencer（54版）介紹，阿米卡星的藥代動力學資料如下：肌肉注射後阿米卡星迅速吸收。在正常的志願者中，一次肌肉給予250mg（3.7mg/kg），375mg（5mg/kg），500mg（7.5mg/kg）1h後其平均血藥濃度的峰值分別為12、16、211μg/ml。10h後，血液中的濃度分別為0.3、1.2、2.1μg/ml。2、耐受性研究顯示在反覆肌肉內給予阿米卡星具有很好的耐受性，並且給予最大推薦劑量的阿米卡星沒有出現耳毒性和腎毒性的報道。根據推薦劑量給予10天沒有出現藥物的蓄積。3、對於腎功能正常的病人來說，一般肌肉內給予阿米卡星在最初的8小時裡大約有91.9%的被原形排洩，沒有發生代謝或轉化，在24小時內為98.2%被原形排洩。給予250mg後6小時的平均尿濃度為563μg/ml，而給予375mg的為697μg/ml，500mg的為832μg/ml。4、對於不同體重分為（小於1.5Kg、1.5-2.0Kg，大於2.0Kg）的新生兒的肌肉內給藥的研究顯示當給予7.5mg/kg時，類似與其它氨基糖甙類藥物，血中藥物半衰期同出生後的年齡以及對阿米卡星的腎臟清除率呈負相關。分佈體積顯示阿米卡星同其它氨基糖甙類藥物一樣，主要分佈於新生兒的細胞外液。在以上所有組別中每12h重複給予5天都沒有出現蓄積現象。5、正常成年人一次靜滴500mg（7.5mg/kg）（超過300min）在靜滴的最後其平均血藥濃度為38μg/ml，在靜滴後30min，1h，10h的濃度分別為24、18、0.75μg/ml。在9h後有84%的藥物被代謝，24h後有94%的被代謝出來。每12h重複給予7.5mg/kg的阿米卡星都沒有出現蓄積現象。6、總之，正常成年人的藥動學研究顯示其平均半衰期略微超過2h，並且平均分佈體積為24升（佔體重的28%）。利用超濾法技術發現其血液蛋白結合率為0-11%。平均血中的清除率和腎清除率分別為100ml/min和94ml/min（對於正常的腎功能）。7、阿米卡星的代謝主要透過腎小球濾過。腎功能損害和腎小球濾過功能損害的病人其藥物的排洩減慢（大大增加了其半衰期）。因此，腎功能應該認真地監測以及劑量做相應的調整（見用法和用量）。8、給予推薦劑量後，除了明顯地出現在尿、膽汁、痰、氣管分泌物、腔隙、胸膜、滑膜等之外，在骨內，心臟內，膀胱內以及肺組織都可達到治療濃度。9、正常嬰幼兒腦脊液中的濃度可以達到血中濃度的10-20%，當感染了腦膜炎後可達到50%。已經證明阿米卡星可以透過胎盤並且在羊膜內濃度很高，胎兒的血液中的濃度是母親血液濃度峰值的16%，並且藥物在母親和胎兒中的半衰期分別為2h和3.7h。

貯藏方法

密閉，在涼暗處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品適量，濃縮並製成每1ml中含阿米卡星10mg的溶液，作為供試品溶液；另取阿米卡星對照品適量，加水製成每1ml中含阿米卡星10mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2010年版二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10ml，分別點於同一矽膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-濃氨溶液-水（1：4：2：1）為展開劑，展開，晾乾，噴以0.2%茚三酮的水飽和正丁醇溶液，在100℃加熱10分鐘。供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與對照品溶液主斑點的位置和顏色相同。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、本品顯硫酸鹽、氯化物的鑑別反應與鈉鹽的火焰反應（中國藥典2010年版二部附錄III）。以上（1）、（2）兩項可選做一項。

檢查

1、pH值：應為4.5-7.0（中國藥典2010年版二部附錄VIH）。2、顏色：本品應無色。如顯色，與黃色或黃綠色2號標準比色液（中國藥典2010年版二部附錄IXA第一法）比較，不得更深。3、有關物質：取阿米卡星對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含阿米卡星20mg的溶液；另精密量取0.9%氯化鈉注射液2ml，置20ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻；精密量取上述兩種溶液和本品各1ml，分別置10ml量瓶中，照含量測定項下系統適用性試驗溶液的衍生化方法處理，作為對照溶液、空白溶液和供試品溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20ml注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取上述三種溶液各20ml，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質A峰面積不得大於對照溶液主峰面積（1.0%），其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的2倍（2.0%）；其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的5倍（5.0%）。4、滲透壓：取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄IXG），毫滲透壓摩爾濃度比應為0.90-1.10。5、異常毒性：取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄ⅪC），按靜脈注射法給藥，應符合規定。6、細菌內毒素：取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄ⅪE），本品每1ml中含內毒素的量應小於0.5EU。7、降壓物質：取本品，依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄ⅪG），劑量按貓體重每1kg注射1ml，應符合規定。8、重金屬：取本品20ml，置水浴上蒸乾，殘渣依法檢查（中國藥典2010年版二部附錄VIIIH第二法），含重金屬不得過千萬分之十。9、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（中國藥典2010年版二部附錄IB）。

含量測定

照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.27%磷酸二氫鉀溶液（用2.2%氫氧化鉀溶液調節pH值至6.5）-甲醇（30：70）為流動相；檢測波長為340nm。取阿米卡星對照品和雜質A對照品各適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中各含100μg的混合溶液，精密量取0.2ml至10ml量瓶中，加1.0%的2，4，6-三硝基苯磺酸溶液2.0ml、吡啶3.0ml，密塞，強力振搖30秒，置75℃水浴保溫45分鐘，在冷水中冷卻2分鐘，加冰醋酸2.0ml，密塞，強力振搖30秒，作為系統適用性試驗溶液。取20ml注入液相色譜儀，阿米卡星峰與雜質A峰的分離度應不小於3.5；理論板數按阿米卡星峰計算不低於3500。2、測定法：精密量取本品2ml，置20ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置10ml量瓶中，照系統適用性試驗溶液的衍生化方法處理，精密量取20ml注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取阿米卡星對照品適量，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含阿米卡星0.2mg的溶液，精密量取1ml，同法處理、測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、氯化鈉：精密量取本品10ml，加水至約40ml，照電位滴定法-水溶液銀量法（中國藥典2010年版二部附錄VIIA）試驗，以複合銀電極指示，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定至終點。每1ml的硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於5.844mg的NaCl。