奧氮平片 - 西藥

奥氮平片，西药名。为抗精神病药。用于精神分裂症。

成分

本品主要成份為奧氮平。

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯淡黃色。

適應症

本品用於精神分裂症，初始治療有效的患者，奧氮平在維持治療期間能夠保持其臨床療效。還用於治療中、重度躁狂發作。對奧氮平治療有效的患者，奧氮平可用於預防雙向情感障礙的復發。

規格

（1）5mg；（2）10mg。

用法用量

1、成人：（1）精神分裂症：奧氮平的建議起始劑量為10mg/天。每日一次。（2）躁狂發作：單獨用藥時起始劑量為每日15mg，合併治療時每日10mg。（3）預防雙相情感障礙復發：推薦起始劑量為10mg/日。對於使用奧氮平治療躁狂發作的患者，預防復發的持續治療劑量同前。對於新發躁狂、混合發作或抑鬱發作，應繼續奧氮平治療（需要時劑量適當調整），同時根據臨床情況合併輔助藥物治療情感症狀。在精神分裂症、躁狂發作和雙相情感障礙的預防治療過程中，可根據個體臨床狀況不同，在5-20mg/日的範圍內相應調整每日劑量。建議僅在適當的臨床再評估後方可使用超過推薦起始劑量的藥物，且加藥間隔不少於24小時。奧氮平給藥不用考慮進食因素，食物不影響吸收。停用奧氮平時應逐漸減少劑量。2、特殊人群：（1）腎臟和/或肝臟功能損害的患者：對這類患者應考慮使用較低的起始劑量（5mg）。中度肝功能不全（肝硬變、Child−Pugh分級為A或B級）的患者初始劑量應為5mg，並應慎重加量。（2）吸菸者：相對於吸菸者，非吸菸患者的初始劑量和劑量範圍一般無須調整。吸菸會加快奧氮平的代謝，推薦進行臨床評價，需要時考慮增加奧氮平的劑量。當有不止一個減緩代謝的因素（女性、年老、非吸菸）出現時，應考慮降低起始劑量。需要增加劑量時也應該保守。

臨床應用及指南

1、唐自玲透過進行奧氮平片治療精神分裂症的效果觀察，得出結論奧氮平片用於治療精神分裂症效果顯著，不良反應少，值得推廣使用。（河南醫學研究，2018，27（12）：2234-2235.）2、朱冉旭透過進行奧氮平片在老年精神科中的應用研究，得出結論奧氮平片除了有較好的治療效果外，其不良反應也較少，安全性高，因此值得在老年精神科疾病治療中應用。（中國醫藥指南，2017，15（31）：185-186.）3、胡蕊、宋美、宋志領、王冉、王志峰透過進行奧氮平片聯合艾司西酞普蘭片治療老年抑鬱症的臨床研究，得出結論奧氮平片聯合艾司西酞普蘭片治療老年抑鬱症的臨床療效確切，且不增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌，2017，33（19）：1900-1902.）

不良反應

臨床試驗中報道的與使用奧氮平相關的最常見（發生於≥1%的患者）不良反應有嗜睡，體重增加，嗜酸粒細胞增多，催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食慾增加，頭暈，靜坐不能，帕金森症，白細胞減少，中性粒細胞減少，運動障礙，體位性低血壓，抗膽鹼能作用，肝轉氨酶短暫的無症狀升高，皮疹，乏力，疲勞，發熱，關節痛，鹼性磷酸酶增高，高γ-谷氨，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水腫。

禁忌

1、禁用於已知對該藥中任意一種成份過敏的患者。2、禁用於已知有窄角青光眼危險的患者。

注意事項

1、不推薦使用奧氮平治療帕金森病及與多巴胺激動劑相關的精神病。在臨床試驗中，有報道這類患者服用奧氮平後帕金森症狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁，而奧氮平對於這些患者的精神病性症狀的療效與安慰劑相當。在這些試驗中，要求患者使用最低起始有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動劑）保持穩定狀態，並且在整個試驗過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始為2.5mg/日，並根據研究者的判斷最高調整到15mg/日。2、奧氮平沒有被批准用作治療痴呆有關的精神病和/或行為紊亂，對這類特殊的患者也不推薦使用，因為有增加死亡率和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中（6-12周），受試者為患有痴呆的精神病和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者的死亡率有2倍的增加（分別為3.5%，1.5%）。但死亡發生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的週期無正相關性。導致死亡率升高的風險因素包括，年齡大於65歲，吞嚥困難，鎮靜狀態，營養不良和脫水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同時服用苯二氮卓。然而，排除這些風險因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高於服用安慰劑的患者。3、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗研究。已經懷孕或在奧氮平治療期間準備懷孕的患者，要通知醫生。由於經驗有限，只有當可能的獲益大於對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。在懷孕期的後3個月使用奧氮平的母親，罕有嬰兒出現震顫、肌張力高、昏睡及嗜睡的自發報告。（2）哺乳期婦女：在一項健康婦女的哺乳研究中，奧氮平透過乳汁排洩。穩態時平均嬰兒暴露（mg/kg）估計為母體奧氮平濃度（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奧氮平，建議不要哺乳。4、兒童用藥：尚無在18歲以下人群中的研究情況。5、老年用藥：通常不必考慮使用較低的起始劑量（5mg/天），但對65歲以上老年人，若有臨床指徵，仍應考慮使用較低的起始劑量。6、藥物過量：（1）症狀和體徵：奧氮平過量時，最常見的症狀（發生率10%）包括心動過速、激越/攻擊行為、構音障礙、各種錐體外系症狀以及覺醒水平的降低（由鎮靜直至昏迷）。奧氮平過量的其它重要表現還包括譫妄、痙攣、昏迷、可疑的NMS、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊（過量時發生率小於2%）和心肺功能抑制等。迄今報告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但是也有報告服用奧氮平劑量超過1500mg而仍倖免於難。（2）使用奧氮平過量時的處理方法：目前，還沒有特異的奧氮平解毒劑。不應採用催吐方法。可採用常規的藥物過量處理方法（例如洗胃，服用活性碳）。當給予活性碳製劑後，奧氮平的口服生物利用度會降低50-60%。同時，應根據臨床表現對重要器官功能進行監測和治療，包括處理低血壓，迴圈衰竭和維持呼吸功能。不要使用腎上腺素、多巴胺或其它具有β-受體激動活性的擬交感製劑，因為β-受體激動劑會加重低血壓症狀。需要監測心血管功能以觀察可能出現的心律失常。應對患者進行密切連續地監測直至恢復正常。

藥物相互作用

1、潛在的影響奧氮平的其他藥物：單次服用抗酸劑（鋁、鎂）或西米替丁不影響奧氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奧氮平口服生物利用度減低50-60%。氟西汀（60mg單次服用或60mg/日連用8天）導致奧氮平最大濃度增加16%，奧氮平清除率平均降低16%。影響的幅度與個體間的總體變異程度相比很小，因此並不需要常規調整藥物劑量。同時吸菸（非吸菸者與吸菸者相比，奧氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延長21%）或服用卡馬西平（服用卡馬西平後奧氮平的清除率增加44%，終點消除半衰期加快22%）可能誘導奧氮平的代謝。吸菸和卡馬西平治療誘導P450-1A2的活性。2、氟伏沙明是一種P450-1A2抑制劑，可以顯著地抑制奧氮平的代謝。給予氟伏沙明後，不吸菸女性奧氮平的C_max平均增加54%，而吸菸男性則平均增加77%。兩者奧氮平的AUC值分別平均增加52%和108%。因此對於正在使用氟伏沙明或其它P-450-1A2抑制劑（例如：環丙沙星）的患者，應考慮降低奧氮平的初始劑量。而對開始使用P-450-1A2抑制劑的患者，奧氮平的用量也應適當減少。3、奧氮平對其他藥物的潛在影響：在單次用藥的臨床試驗中，奧氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪（P450-2D6或P450-3A/1A2），華法令（P450-2C9），茶鹼（P450-1A2）或安定（P450-3A4和P450-2C19）。與鋰鹽或比哌立登合用時沒有相互作用。用核素標記的色素酶檢驗離體奧氮平的抑制代謝活性，發現奧氮平的抑制常數為3A4（491μM）、2C9（751μM）、1A2（36μM）、2C19（920μM）、2D6（89μM），而奧氮平的血漿濃度只有約0.2μM，因此，奧氮平對P450系統的抑制最高不會超過0.7%。這些發現的臨床意義尚不清楚。

藥理作用

奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統具有藥理作用。1、動物試驗表明，奧氮平對5-HT、多巴胺D、α-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。動物行為研究表明，奧氮平具有5--HT、多巴胺和膽鹼能拮抗作用，與其受體結合情況相符。奧氮平的體外和體內5-HT受體親和力大於其與多巴胺D受體的親和力。2、電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統（A10）多巴胺能神經元的放電，而對紋狀體（A9）的運動功能通路影響很小。奧氮平在低於產生僵住反應的劑量水平時能減少條件性迴避反應。與其它抗精神病藥不同，奧氮平在抗焦慮測試中能增加反應。對照臨床試驗結果表明，奧氮平能顯著改善陰性及陽性症狀。

毒理作用

動物研究表明：大劑量奧氮平對部分動物血液學的部分指標有可逆性的影響，但對骨髓沒有毒性作用。奧氮平無致癌作用，無致突變作用，無致畸作用。

藥代動力學

1、奧氮平口服吸收良好，在5-8小時內達到血漿峰濃度，吸收不受食物影響。口服與靜脈給藥相比的絕對生物利用度尚未確定。2、奧氮平在肝臟透過結合和氧化通路代謝。存在於迴圈系統的主要代謝產物是10-N-葡萄糖醛酸，不透過血腦屏障。細胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6與N-去甲基和2-羥甲基代謝物的形成有關，而這兩個代謝物在活體動物試驗中表現出的藥理學活性均明顯比奧氮平小。主要的藥理學活性來源於母藥奧氮平。口服給藥後，奧氮平在健康研究者中的平均終末消除半衰期因年齡和性別的不同而有差異。3、健康老年人（65歲以上）與年輕研究物件相比，平均消除半衰期延長（分別為51.8hr和33.8hr），清除減緩（分別為17.5L/hr和18.2L/hr）。所觀察到的老年人的藥代動力學的變異處於其他人群的變異範圍之內。44名65歲以上的老年精神分裂症患者採用5-20mg/日奧氮平治療，未發現任何特殊的不良事件。4、女性的平均消除半衰期與男性相比有一定延長（分別為36.7hr和32.3hr）清除減緩（分別為18.9L/hr和27.3/hr）。但是已經證明奧氮平（5-20mg）在女性患者（n=467）中的安全性與男性患者（n=869）相當。5、腎功能衰竭的患者（肌酐清除率（10ml/min）與健康研究者相比，平均消除半衰期（分別為37.7hr和32.4hr）或藥物清除率（分別為21.1L/hr和25.0L/hr）均無顯著差異。一項質量守恆研究顯示近57%放射性標記的奧氮平在尿中出現，主要為代謝產物。6、非吸菸患者（消除半衰期和清除率分別為48.8hr和14.1L/hr）相比，吸菸並伴有輕度肝功能損害的患者的平均消除半衰期（39.3hr）延長，清除率（18.0L/hr）降低。7、非吸菸患者與吸菸患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延長（分別為38.6hr和30.4hr），清除率降低（分別為18.6L/hr和27.7L/hr）。8、老年人與年輕人相比，女性患者與男性相比，非吸菸者與吸菸者相比，奧氮平的血漿清除率減慢。但是，年齡、性別或吸菸與否對奧氮平清除率和半衰期的影響與個體間的總體變異幅度相比還是很小的。9、在對高加索人、日本人和華人的研究中，上述三種人群之間未發現藥代動力學引數的差異。10、在大約7-1000ng/ml的濃度範圍之間，奧氮平的血漿蛋白結合率大約為93%，主要與白蛋白和α-酸性糖蛋白結合。

貯藏方法

遮光，密封，在陰涼處（不超過20℃）儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品細粉適量，置試管中加熱，產生的氣體能使溼潤醋酸鉛試紙變黑。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保陷時間一致。

檢查

1、有關物質：臨用新制。取本品細粉適量（約相當於奧氮平10mg），精密稱定，置25ml量瓶中，加溶劑[乙二胺四乙酸二鈉溶液（取乙二胺四乙酸二鈉約18.6mg，加1000ml十烷基硫酸鈉緩衝液使溶解）-乙腈（60:40）]適量，充分振搖使奧氮平溶解，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取對照溶液1ml，置10ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為靈敏度溶液。另取雜質Ⅰ對照品適量，精密稱定，加溶劑溶解並稀釋製成每1ml中約含4μg的溶液，作為雜質Ⅰ對照品溶液。照奧氮平有關物質項下的方法測定。供試品溶液色譜圖中如有與雜質Ⅰ保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得過奧氮平標示量的1.0%，其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），其他各雜質峰面積與雜質Ⅰ峰面積乘以0.44的和不得大於對照溶液主峰面積的4倍（2.0%）。供試品溶液色譜圖中小於靈敏度溶液主峰面積的色譜峰忽略不計（0.05%）。2、含量均勻度：以含量測定項下測定的每片含量計算，應符合規定（通則0941）。3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取奧氮平對照品適量，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含8μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401），在259nm的波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。

含量測定

1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鈉6.8g，加水800ml使溶解，加三乙胺10ml，用磷酸調節pH值至6.0，加水至l000ml）-甲醇乙腈（25:10:10）為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按奧氮平峰計算不低於3000。2、測定法：取本品10片，分別置50ml量瓶中，加流動相適量，超聲使溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶（10mg規格）或25ml量瓶（5mg規格）中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取奧氮平對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含奧氮平（C₁₇H₂₀N₄S）應為標示量的90.0%-110.0%。