甲磺酸雷沙吉蘭 - 西藥

甲磺酸雷沙吉兰，西药名。常用剂型有片剂等。为抗帕金森氏病药。用于原发性帕金森病患者的单药治疗，以及伴有剂末波动患者的联合治疗（与左旋多巴合用）。

成分

甲磺酸雷沙吉蘭片：本品主要成分為甲磺酸雷沙吉蘭。

性狀

甲磺酸雷沙吉蘭片：白色或類白色片。

適應症

本品適用於原發性帕金森病患者的單藥治療，以及伴有劑末波動患者的聯合治療（與左旋多巴合用）。

規格

甲磺酸雷沙吉蘭片：1mg（以雷沙吉蘭計）。

用法用量

口服，無論是否與左旋多巴聯合用藥，用量均為1mg每日一次。服用本品不受進食影響。 1、老年人：無需調整劑量。 2、兒童：由於缺乏安全性和有效性資料，本品不推薦用於兒童和青少年。 3、肝功能損害患者：本品禁用於重度肝功能損害患者（參見[禁忌]）。雷沙吉蘭應避免用於中度肝損害患者。輕度肝功能不全患者開始使用雷沙吉蘭時應謹慎。如果患者的肝功能損害由輕度進展為中度時，應停止服用雷沙吉蘭（參見[注意事項]）。 4、腎功能損害患者：無需調整劑量。

臨床應用及指南

谷福根，張藝馨等透過對甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑在大鼠體內的藥動學及鼻黏膜纖毛毒性研究，得出結論RM鼻用凝膠劑體內吸收迅速,生物利用度高、鼻黏膜纖毛毒性小，是一種具有開發前景的新制劑。（中國新藥雜誌,2018,27(13):1555-1559.）

不良反應

雷沙吉蘭臨床試驗中，共有1361位患者服用雷沙吉蘭進行治療，暴露量達3076.4病人年。在一項雙盲、安慰劑對照研究中，共529位患者每日服用雷沙吉蘭1mg累計暴露212病人年，另外539位患者服用安慰劑累計暴露213病人年。 1、單藥治療： 下面列舉了安慰劑對照研究中發生率較高的不良反應。患者服用雷沙吉蘭1mg/kg（雷沙吉蘭組n=149，安慰劑組n=151）。與安慰劑相比至少有2％差異的不良反應用斜體字標出。括號中數字分別為雷沙吉蘭組與安慰劑組的不良反應發生率（患者人數百分比）。按發生率將不良反應分為：很常見（≥1/10）、常見（≥1/100，＜1/10）、不常見（≥1/1000，＜1/100），少見（≥1/10000，＜1/1000）、極罕見（＜1/10000）。 （1）感染和傳染疾病： 常見：流行性感冒（4.7%與0.7%）。 （2）良性、惡性腫瘤和未說明的腫瘤（包括囊腫和息肉）： 常見：面板癌（1.3%與0.7%）。 （3）血液和淋巴系統病變： 常見：白細胞減少（1.3%與0.7%）。 （4）免疫系統病變： 常見：過敏（1.3%與0.7%）。 （5）代謝和營養障礙： 少見：食慾下降（0.7%與0%）。 （6）精神疾病： 常見：抑鬱（5.4%與2%），幻覺（1.3%與0.7%）。 （7）神經系統病變： ①很常見：頭痛（14.1%與11.9%）。 ②少見：腦血管意外（0.7%與0%）。 （8）眼部病變： 常見：結膜炎（2.7%與1.3%）。 （9）耳與前庭病變： 常見：眩暈（2.7%與1.3%）。 （10）心臟病： ①常見：心絞痛（1.3%與0.7%）。 ②少見：心肌梗塞（0.7%與0%）。 （11）呼吸、胸部和縱膈病變： 常見：鼻炎（3.4%與0.7%）。 （12）胃腸道紊亂： 常見：胃腸脹氣（1.3%與0%）。 （13）面板和皮下組織病變： ①常見：皮炎（2.0%與0%）。 ②少見：皰疹（0.7%與0%）。 （14）肌肉、骨骼和結締組織病變： 常見：肌肉骨骼疼痛（6.7%與2.6%），頸部疼痛（2.7%與0%），關節炎（1.3%與0.7%）。 （15）腎臟、泌尿系統病變： 常見：尿急（1.3%與0.7%）。 （16）一般病變和給藥部位病變： 常見：發燒（2.7%與1.3%），乏力（2.0%與0%）。 2、聯合治療： 下面列舉了安慰劑對照研究中發生率較高的不良反應。患者服用雷沙吉蘭1mg（雷沙吉蘭組n=380，安慰劑組n=388）。括號中數字分別為雷沙吉蘭組與安慰劑組的不良反應發生率（患者人數百分比）。與安慰劑相比至少有2％差異的不良反應用斜體字標出。按發生率將不良反應分為：很常見（≥1/10）、常見（≥1/100，＜1/10）、不常見（≥1/1000，＜1/100），少見（≥1/10000，＜1/1000）、極罕見（＜1/10000）。 （1）良性、惡性腫瘤和未說明的腫瘤： 少見：面板黑色素瘤（0.5%與0.3%）。 （2）代謝和營養障礙： 常見：食慾下降（2.4%與0.8%）。 （3）精神疾病： ①常見：幻覺（2.9%與2.1%），夢境異常（2.1%與0.8%）。 ②少見：意識模糊（0.8%與0.5%）。 （4）神經系統病變： ①很常見：異動症（10.5%與6.2%）。 ②常見：肌張力障礙（2.4%與0.8%），腕管綜合徵（1.3%與0%），平衡障礙（1.6%與0.3%）。 ③少見：腦血管意外（0.5%與0%）。 （5）心臟病變： 少見：心絞痛（0.5%與0%）。 （6）血管病變： 常見：直立性低血壓（3.9%與0.8%）。 （7）胃腸道病變： 常見：腹痛（4.2%與1.3%），便秘（4.2%與2.1%），噁心和嘔吐（8.4%與6.2%），口乾（3.4%與1.8%）。 （8）面板和皮下組織病變： 常見：皮疹（1.1%與0.3%）。 （9）肌肉、骨骼和結締組織病變： 常見：關節痛（2.4%與2.1%），頸部疼痛（1.3%與0.5%）。 （10）檢查： 常見：體重減輕（4.5%與1.5%）。 （11）損傷、中毒和操作併發症： 常見：跌倒（4.7%與3.4%）。 3、帕金森病會出現幻覺和意識模糊症狀。上市後經驗表明，應用雷沙吉蘭治療的帕金森病患者也可見這些症狀的存在。 4、已知SSRIs、SNRIs、三環或四環抗抑鬱藥物與MAO抑制劑聯合應用時可能發生嚴重不良反應。上市後，在雷沙吉蘭與抗抑鬱藥物/SNRI聯合應用的患者中，曾有幾例血清素綜合徵的報告，表現有興奮、意識模糊、僵硬、發熱、肌痙攣。 5、在雷沙吉蘭臨床試驗中，雷沙吉蘭不能與氟西汀和氟伏沙明聯合應用，但是可以與下列劑量的抗抑鬱藥物合用：阿米替林≤50mg/日，西酞普蘭≤20mg/日，舍曲林≤100mg/日，帕羅西汀≤30mg/日。雷沙吉蘭臨床研究中，115位患者聯合應用雷沙吉蘭與三環類抗抑鬱藥物，141位患者聯合應用雷沙吉蘭與SSRI/SNRI，均沒有發現血清素綜合徵。 6、上市後使用中，曾有服用雷沙吉蘭的患者進食含量不詳的富含酪胺食品後，發生血壓升高的報告，包括罕見的高血壓危象。 7、MAO抑制劑與擬交感神經藥聯合應用時，有發現藥物相互作用的報告。 8、上市後使用中，曾有一例服用雷沙吉蘭的患者聯合應用眼部血管收縮藥鹽酸四氫萘唑啉時出現血壓升高的報告。 9、衝動抑制障礙：多巴胺受體激動劑和/或其他多巴胺能藥物治療時可能發生病理性賭博，性慾增強，性慾亢進，強迫消費或購物，暴食症以及強迫性進食等症狀。雷沙吉蘭上市後也報道了類似形式的衝動抑制障礙，包括強迫、強迫思維和衝動行為（參見[注意事項]）。

禁忌

1、對本品活性成份或任何成份過敏者禁用。（參見[成份]） 2、禁用於與其他單胺氧化酶（MAO）抑制劑（包括藥物與無需醫生處方的天然藥物如聖約翰草）或哌替啶合用（參見[藥物相互作用]）。 3、停用雷沙吉蘭與開始使用MAO抑制劑或哌替啶之間至少間隔14天。 4、禁用於重度肝損害患者。

注意事項

1、雷沙吉蘭應避免與氟西汀或氟伏沙明合用（參見[藥物相互作用]）。停用氟西汀與開始服用雷沙吉蘭應至少間隔5周。停用雷沙吉蘭與開始氟西汀或氟伏沙明應至少間隔14天。 2、多巴胺受體激動劑和/或其他多巴胺能藥物治療可能出現衝動控制障礙（ICDs），類似的℃DS也見於雷沙吉蘭上市後的報道應定期監測患者衝動控制障礙的發生。患者及其看護者應知曉雷沙吉蘭治療中所觀察到的衝動控制障礙的行為症狀，包括強迫，強迫思維，病理性賭博，性慾增強，性慾亢進，強迫行為以及強迫消費或購物。 3、由於雷沙吉蘭可增強左旋多巴的作用，因此左旋多巴的不良反應可能會增加，加重已有的異動症。減少左旋多巴的劑量可緩解不良反應。 4、已有雷沙吉蘭與左旋多巴合用時發生低血壓反應的報道。帕金森病患者由於存在步態問題對低血壓不良反應尤其敏感。 5、不推薦雷沙吉蘭與右美沙芬或擬交感神經藥合用，如含有麻黃鹼或偽麻黃鹼的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥（參見[藥物相互作用]）。 6、臨床研發階段出現的黑色素瘤病例，提示要考慮與雷沙吉蘭相關的可能性。已收集到的資料表明與發生面板癌（不僅僅是黑色素瘤）的高風險相關的是帕金森病本身，而非特定的某種藥物。任何可疑的面板損傷均需由專科醫生進行評估。 7、輕度肝功能損害患者開始服用雷沙吉蘭時需謹慎。中度肝功能損害患者應避兔服用雷沙吉蘭。患者的肝功能損害由輕度轉變為中度時應停止服用雷沙吉蘭。 8、對駕駛和作機械的影響： （1）本品尚未開展影咱駕駛和操作機械能力的研究。 （2）服用本品的患者在操作危險機械，包括駕車時應要特別小心，直至可以確定本品對反應能力不會產生不利影響。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）尚無妊娠期婦女服用雷沙吉蘭的臨床資料。動物試驗顯示，雷沙吉蘭對於妊娠、胚胎一胎仔發育、分娩、出生後發育沒有直接或間接的有害作用（參見[藥理毒理]）。 （2）雷沙吉蘭應慎用於妊娠期婦女試驗資料表明雷沙吉蘭抑制催乳素分泌，因此可抑制泌乳尚不清楚雷沙吉蘭是否經人乳汁分泌雷沙吉蘭應慎用於哺乳期婦女。 10、兒童用藥：由於尚缺乏安全性和有效性資料，本品不推薦用於兒童和青少年。 11、老年用藥：無需調整劑量。 12、藥物過量： （1）用藥過量劑量範圍在3mg-100mg時，曾有出現以下藥物過量反應的報道：煩躁、輕度躁狂、高血壓危象和血清素綜合徵。 （2）藥物過量可以顯著抑制MAO-A和MAO-B。在康志願者單劑量給予雷沙吉蘭20mg/日及在健康志願者連續10天給藥10mg/日的臨床試驗中，不良事件均為輕度或中度，且與雷沙吉蘭治療無相關性。在一項劑量遞增試驗中，對長期使用左旋多巴治療的患者給予10mg/日的雷沙吉蘭，有發生心血管系統不良反應（包括高血壓和體位性低血壓）並在停藥後緩的報告。這些症狀與非選擇性MAO抑制劑作用相似。 （3）沒有特異性的解毒藥物如果發生藥物過量，需嚴密監測並進行對症治療和支援性治療。

藥物相互作用

1、已知非選擇性MAO抑制劑和其他藥物有相互作用。 （1）由於非選擇性MAO抑制劑有導致高血壓危象的風險，因此雷沙吉蘭不可與其他MAO抑制劑聯用（包括藥物與無需醫生處方的天然藥物如聖約翰草）（參見[禁忌]）。 曾有雷沙吉蘭與哌替啶和MAO抑制劑（包括其它選擇性MAO-B抑制劑）合用發生嚴重不良反應的報告（參見[禁忌]）。 （2）曾有MAO抑制劑與擬交感神經藥合用出現藥物相互作用的報告。因此，鑑於雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與擬交感神經藥物聯合應用（如含有黃鹼或偽麻黃的鼻或口腔的減充血劑以及感冒用藥）（參見[注意事項]）。 （3）曾有非選擇性MAO抑制劑與右美沙芬合用時出現藥物相互作用的報告。因此，鑑於雷沙吉蘭的MAO抑制活性，不推薦其與右美沙芬聯合應用（參見[注意事項]）。 （3）應免雷沙吉蘭與氟西汀和氟伏沙明合用（參見[注意事項）。 （4）臨床試驗中雷沙吉蘭與選擇性5一羥色按再攝取抑制劑（SSRIs）/選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）聯合應用的情況請參見[不良反應]。 （5）MAO抑制劑與SSRIs、SNRIs、三環類和四環類抗抑鬱藥物聯合應用時，有發生嚴重不良反應的報告。因此，鑑於雷沙吉蘭的MOA抑制活性，與抗抑鬱藥聯合應用時應謹慎。 （6）長期服用左旋多巴的帕金森病患者服用雷沙吉蘭聯合治療時，左旋多巴對雷沙吉蘭的清除率無顯著影響。 （7）體外代謝研究表明，細胞色素P4501A2(CYPIA2)是雷沙吉蘭的主要代謝酶雷沙吉蘭和環丙沙星（CYPIA2抑制劑）聯合應用時，雷沙吉蘭AUC增加83％。雷沙吉堊和茶鹼（CYPIA2酶底物〕聯合應用時，二者的藥代動力學引數均不受影響。因此，CYPIA2強抑制劑可能會改變雷沙吉蘭的血漿水平，應用時需謹慎。 （8）由於誘導CYP]A2酶代謝，吸菸患者的雷沙吉蘭血漿水平有降低的可能。 （9）體外研究結果顯示，雷沙吉蘭濃度為1ug／ml（相當於帕金森病患者多次重複劑量給予雷沙吉蘭1ug時C_max5.9-8.5ng/ml的160倍），不會抑制細胞色素同功酶CYPlA2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2EI、CYP3A4和CYP4A0上述結果表明，雷沙吉蘭在治療濃度範圍內與這些酶的底物發生有臨床意義的藥物相互作用的可能性較低雷沙吉蘭和恩他卡朋合用，雷沙吉蘭冂服清除率增加28％。 2、酪胺／雷沙吉蘭的相互作用：5項酪胺的陽性對照試驗（分別在健康志願者和帕金森病患者中開展）的結果，以及居家患者餐後血壓監測結果（作為左旋多巴的聯合治療，464位患者連續6個月每日服用（1.5或1mg雷沙吉蘭或安慰劑，期間無酪胺服用限制）均顯示，在無酪胺服用限制的前提下，沒有酪胺/雷沙吉蘭相互作用的報告。因此，在不限制酪胺飲食的情況下，服用雷沙吉蘭是安全的。

藥理作用

1、雷沙吉蘭是選擇性不可逆MAO-B抑制劑，適用於治疔特發性帕金森病。 2、MAO是含黃素的酶，分為兩大類分子A和B，位於全身神經末梢、腦部、肝臟和腸道粘膜的線粒體 3、膜上。MAO在CNS和外周組織中調節兒茶酚胺和血清素的代剛降解。MAO-B是人類腦部的主要MAO形式。在摘、肝臟和腸道翊織中進行的離體動物研究顯示雷沙吉蘭是強效不可逆B型單胺氧化酶（MAO-B）選擇性抑制劑。在推薦治療劑量水平，已知雷沙吉蘭也是血小板中MAO-B的強效不可逆抑制劑。雷沙吉蘭的確切作用機制未知。其中一個機制與其MAO-B抑制活性有關，導致紋狀體中多巴胺的細胞外水平增加。在多巴胺能運動機能障礙模型中，雷沙吉蘭透過提高多巴胺水平和間接增加多巴胺能活性發揮有效作用。

毒理作用

1、遺傳毒性：代謝活化條件下，人淋巴細胞體外染色體畸變試驗顯示雷沙吉蘭有可重現的誘裂性，有和無代謝活化條件下，體外小鼠淋巴瘤tk試驗顯示雷沙吉有致突變性和誘袈性。在Ames試驗和小鼠體內微核試驗中，雷沙吉蘭的結果為陰性。在小鼠體內微核試驗中，雷沙吉蘭與左旋多巴咔比多巴聯合給藥時的結果也為陰性。 2、生殖毒性： （1）大鼠在交配期前和個交配期經口給藥最高劑量達3mg/kg/天（約為MRHD水平人體血漿暴露量AUC的30倍）,且雌性動物續給藥至妊娠第17天，雷沙吉蘭對交配能力和生殖功能未見影響。尚未研究過雷沙吉蘭與左旋多巴卡比多巴聯合給藥時對交配和生殖功能的影響。 （2）在妊娠大鼠中進行的聯合交配/生殖和胚胎/胎仔發育研究中，經口給藥劑量高達3mg/kg／天（約為最大推薦人體劑量[MRHD，1mg/天]下人體中血漿暴露量AUC的30倍）時，雷沙吉蘭未見對胚胎／胎仔發育的影響。 （3）妊娠家兔在整個器官形成期經口給予雷沙吉蘭最高達36mg/kg／天，未見發育毒性。在最高劑量下，血漿AUC約為MRHD下人休暴露量的800倍。 （4）妊娠大鼠在妊娠期和哺期經口給羊雷沙吉蘭0.1、0.3和1mg/kg/天（0.3mg/kg／天和1mg/kg/天相當於MRHD下人體血漿AUC的10和16倍），觀察到子代生存減少和子代體重下降。無影響劑量（0.1mg/kg）沒有血藥濃度資料；但這個劑量接近MRHD（根據mg/m2）。這項研究未充分評估雷沙吉蘭對身體和行為發育的影響。 （5）雷沙吉蘭可與左旋多巴/卡比多巴聯合治療。妊娠大鼠在整個器官形成期經口給予雷沙吉蘭（0.1、0.3和1mg/kg/天）和左旋多巴/卡比多巴（80/20mg/kg天）（單獨和聯合），在雷沙吉蘭聯合左旋多巴/卡比多巴1/80/20mg/kg/天（約為MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的8倍，根mg/m2接近左旋多巴/卡比多巴的MRHD[8000/200mg/天]）給藥的大鼠中觀察到胎仔波狀肋骨的發生率增加。妊娠家兔在整個器官形成期經口給予雷沙吉蘭（3mg/kg）或聯合左旋多巴/卡比多巴（雷沙吉蘭:0.1、0.6、1.2mg/kg，左旋多巴/卡比多巴:80/20mg/kg/天），0.6和1.2mg/kg/天劑量的雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯合給藥時（分別為MD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的7和13倍左右）觀察到胚胎胎仔死亡增加。左旋多巴/卡比多巴單獨給藥（根據mg/m2接近MRHD）時心血管異常增加，雷沙吉蘭（所有劑量下：MRHD下人體雷沙吉蘭血漿AUC的1-13倍）與左旋多巴/卡比多巴聯合給藥時增加幅度更大。 3、致癌性： （1）進行了雷沙吉蘭經口給藥1、15和45mg/kg/天的小鼠兩年致癌性研究以及經口給藥0.3、1和3mg/kg/天（雄性）或0.5、2、5和17mg/kg/天（雌性）的大鼠兩年致癌性研究。大鼠中任何劑量下均未見腫瘤增加。在最高劑量下，雄性和雌性大鼠中的血漿暴露量（AUC）分別是最大推薦人體劑量（MRHD）1mg/天人體暴露量的33和260倍左右。小鼠中雄性和雌性動物在15和45mg/kg劑量下可見肺部腫瘤（合併腺瘤/癌）增加，在最低劑量下，血漿AUC約為MRHD下人體預期暴露量的5倍。 （2）尚未研究過雷沙吉蘭與左旋多巴/卡比多巴聯合給藥時的致癌潛能。 4、依賴性：小鼠和大鼠的試驗結果未顯示出潛在的藥物濫用和依賴性。臨床試亦未顯示出藥物濫用、耐受和藥物依賴。但評價這些指標的系統的臨床試驗尚未進行。

藥代動力學

1、吸收：雷沙吉蘭能很快被吸收，約0.5小時可達血漿峰濃度（C_max）單次給予雷沙吉蘭的絕對生物利用度為36％。與高脂食物同服時，食物不影響雷沙吉蘭的達峰時間（T_max），雖然C_max和血漿暴露（AUC）分別下降約60％和20％。由於AUC沒有大幅度的改變，因此，雷沙吉蘭的服用不受食物影響。 2、分佈：單次靜脈給藥的最大分佈容積為243L。以14C標記的雷沙吉蘭單次口服的血漿蛋白結合率約為60-70％。 3、代謝：雷沙吉蘭排洩前幾乎全部經過肝臟進行生物轉化。 （1）雷沙吉蘭主要透過兩個途徑進行代謝：N-脫烷基和/或羥化，轉化為1-氨基茚滿、3-羥基-N-炔丙基-1-氨基茚滿和3-羥基-1-氨基茚滿。體外研究顯示雷沙吉蘭的代謝主要透過細胞色素P450酶系，CYP1A2為主要的代謝酶。 （2）雷沙吉蘭及其主要代謝物的主要透過形成葡萄糖醛酸苷進行消除。 4、排洩：口服14C標記的雷沙吉蘭主要透過尿液排洩（62.6％），其次透過糞便排洩（21.8％）。給藥後38天可以回收給藥量的84.4％。只有不到1％的雷沙吉蘭以原形藥透過尿液排洩。 5、線性/非線性：雷沙吉蘭劑量為0.5-2mg時，其藥代動力學呈線性，終末半衰期為0.6-2小時。 6、患者特徵 （1）肝功能損害患者：中度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加80％和38％。中到重度肝功能損害患者的AUC和Cmax分別增加568％和83％（參見[注意事項]）。 （2）腎功能損害患者：中度腎功能損害（CLcr50-80ml/min）患者和中度腎功能損害（CLcr30-49ml/min）患者的藥代動力學特徵與健康志願者的相似。

貯藏方法

不超過30℃密封儲存。

有效期

36個月