注射用阿糖胞苷 - 西藥

注射用阿糖胞苷,西药名。为抗肿瘤药,主要适用于成人和儿童急性非淋巴细胞性白血病的诱导缓解和维持治疗。它对其他类型的白血病也有治疗作用,如急性淋巴细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病(急变期)。可单独或与其他抗肿瘤药联合应用;联合用药疗效更好。如果无维持治疗,阿糖胞苷诱导的缓解很短暂。

成分

本品主要成分為阿糖胞苷。

性狀

本品為白色或類白色的塊狀物。

適應症

1、阿糖胞苷主要適用於成人和兒童急性非淋巴細胞性白血病的誘導緩解和維持治療。它對其他型別的白血病也有治療作用,如:急性淋巴細胞性白血病和慢性髓細胞性白血病(急變期)。2、本品可單獨或與其他抗腫瘤藥聯合應用;聯合用藥療效更好。如果無維持治療,阿糖胞苷誘導的緩解很短暫。本品曾試驗性地用於其他不同腫瘤的治療。一般而言,僅對少數實體腫瘤患者有效。含阿糖胞苷的聯合治療方案對兒童非何傑金氏淋巴瘤有效。伴或不伴其他腫瘤化療藥,2-3g/m2高劑量的阿糖胞苷在1-3小時內靜脈滴注,每12小時一次,共2-6天,對高危白血病、難治性和複發性急性白血病有效。3、本品單獨或與其他藥物聯合(甲氨蝶呤、氫化可的松琥珀酸鈉)鞘內應用可預防或治療腦膜白血病。

規格

(1)0.1g;(2)0.5g。

用法用量

1、本品口服無活性。2、根據所用治療方案設定不同的給藥方法和療程。3、本品可供靜脈滴注、注射、皮下注射或鞘內注射。與緩慢的靜脈滴注相比,給予快速靜脈注射時患者能耐受更高的劑量。這個現象可能與快速注射後,藥物迅速失活及短時間內高濃度的藥物作用於可疑正常細胞和腫瘤細胞有關。正常和腫瘤細胞對這些不同的給藥方法的反應似是類似的,沒有證據表明兩種給藥方式中的哪一種更具臨床優勢。4、目前積累的臨床經驗提示,與以往的基本治療過程相比,成功的應用阿糖胞苷是在治療開始時就調整藥物每日的劑量,以求得到在毒性耐受範圍內最大的白血病細胞殺傷作用,這是因為藥物毒性迫使對劑量作出相應調整。5、在大多數治療過程中,本品需要與其他具細胞毒性藥物聯合使用,合用其他藥物後需要對本品做相應劑量變化,本品在聯合應用中的劑量表具體見說明書。

不良反應

安全性總結(也見【注意事項】):1、血液和淋巴系統症狀:阿糖胞苷是一種骨髓抑制劑,應用後會出現貧血、白細胞減少、血小板減少、巨幼紅細胞增多和網織紅細胞減少、骨髓細胞群性質改變。這些反應的嚴重程度取決於劑量和療程。骨髓和周圍血塗片可見細胞形態學改變。5天連續靜脈滴注或50mg/m2-600mg/m2快速注射後,呈雙相白細胞抑制。與用藥前的細胞計數、劑量或療程無關,白細胞計數在24小時內開始下降,7-9天達低谷,然後在12天時有一個短暫的上升。第二次更嚴重的下降出現在15-24天,白細胞計數在隨後的10天內迅速上升至用藥前水平。可明顯觀察到在第5天出現血小板抑制,並在12-15天降至最低點,然後在以後的10天內迅速上升至用藥前水平。2、感染和侵染:身體任何部位的病毒、細菌、真菌、寄生蟲或腐生生物感染,可能與使用阿糖胞苷單藥或與其他免疫抑制性藥物(其劑量已影響到細胞或體液免疫)聯合使用有關。此類感染可能很輕微,也可能非常嚴重,甚至有時是致命的。3、肌肉骨骼和結締組織異常:阿糖胞苷綜合徵:Castleberry描述了阿糖胞苷綜合徵。其主要表現為:發熱、肌痛、骨痛、偶爾胸痛、斑丘疹、結膜炎和不適。通常發生於用藥後6-12小時。皮質類固醇能預防和治療此綜合徵。如認為需要治療此綜合徵,皮質類固醇可與本品同時應用。4、其他不良反應包括:(1)感染和侵染:肺炎、膿毒血癥、感染、注射部位蜂窩織炎。(2)血液和淋巴系統症狀:骨髓衰竭、血小板減少、貧血、巨幼細胞性貧血、白細胞減少、網織紅細胞計數下降。(3)免疫系統症狀:過敏反應、過敏性水腫。(4)代謝和營養症狀:食慾減退。(5)神經系統症狀:神經毒性、神經炎、頭暈、頭痛。(6)眼部症狀:結膜炎。(7)心臟症狀:心包炎、竇性心動過緩。(8)血管症狀:血栓性靜脈炎。(9)呼吸系統、胸部及縱隔症狀:呼吸困難、口咽疼痛。(10)胃腸道症狀:口腔粘膜炎、口腔潰瘍、肛門潰瘍、肛門炎症、腹瀉、嘔吐、噁心、腹痛、胰腺炎、食道潰瘍、食管炎。(11)肝膽系統症狀:肝功能異常、黃疸。(12)面板和皮下組織症狀:脫髮、皮疹、面板潰瘍、手足綜合徵、蕁麻疹、瘙癢、雀斑。(13)肌肉骨骼、結締組織和骨骼症狀:阿糖胞苷綜合徵。(14)腎臟和泌尿系統症狀:腎臟損害、尿瀦留。(15)全身和給藥部位症狀:發熱、胸痛、注射部位反應。5、大劑量治療:(1)感染和侵染:肝膿腫。(2)神經系統症狀:大腦疾病、小腦疾病、嗜睡、昏迷、驚厥、外周運動神經元病、外周感覺神經性病變。(3)眼部症狀:角膜疾病。(4)心臟症狀:心肌病、竇性心動過緩。(5)呼吸系統、胸部和縱隔症狀:急性呼吸窘迫綜合徵、肺水腫。(6)胃腸道症狀:壞死性結腸炎、胃腸壞死、胃腸道潰瘍、腸壁囊樣積氣、腹膜炎。(7)肝膽系統症狀:肝臟損害、高膽紅素血癥。(8)面板和皮下組織症狀:面板剝脫。6、其他不良反應:(1)曾有報道試驗性採用中等劑量阿糖胞苷(1g/m2)治療的患者,無論是否聯合其他化療藥物(meta-AMSA、柔紅黴素、依託泊甙),會發生無明顯原因的瀰漫性間質性肺炎。(2)曾報道,有醫院對復發白血病患者採用試驗性大劑量阿糖胞苷治療後突然發生呼吸窘迫綜合徵,並迅速發展為肺水腫,同時在X線攝影片上可見明顯的心臟肥大,並報道致死。(3)鞘內用藥:鞘內注射後最常見的反應是噁心、嘔吐和發熱,這些反應是輕微和自限性的。曾有截癱的報道。曾報道有伴或不伴驚厥的壞死性腦白質病;有些患者還接受過甲氨喋呤和/或氫化可的松行鞘內注射並予中樞神經系統放射治療。單獨的神經毒性也有報道。兩例緩解期患者發生失明,這兩例患者的治療包括聯合用藥的全身化療、預防性中樞神經系統放射治療和鞘內應用阿糖胞苷。

禁忌

1、對本品活性成分或任何輔料成分過敏者禁用。已存在其他藥物誘導的骨髓抑制的患者不應接受阿糖胞苷治療,除非認為該療法是患者的最佳治療選擇。2、退行性和中毒性腦病。特別在使用甲氨蝶呤或電離輻射治療後,以及由於癌症外的原因存在非常低的血細胞計數。

注意事項

1、只有對腫瘤化療有經驗的醫生才可使用阿糖胞苷。2、患者在誘導治療時,應有足夠的實驗室和輔助裝置以監測患者對藥物的耐受性,確保患者免遭藥物的毒性損害。阿糖胞苷的主要毒性反應是骨髓抑制,表現為白細胞減少、血小板減少和貧血。程度較輕的毒性反應包括噁心、嘔吐、腹瀉和腹痛、口腔潰瘍以及肝功能異常。3、本品不可用於已確定妊娠或妊娠可疑的婦女。4、在考慮應用本品治療時,醫生必須考慮藥物可能的療效和其毒性反應。在考慮應用或開始使用時,醫生必須熟悉下列內容。5、阿糖胞苷在動物中顯示致癌作用。當制定患者的長期治療方案時,應考慮類似效果的可能性。6、對血液系統的影響:(1)阿糖胞苷是一種強效的骨髓抑制劑。骨髓抑制的嚴重程度取決於用藥的劑量以及用藥方案。對既往藥物已引起骨髓抑制的患者必須謹慎地開始用藥。患者用藥時必須接受密切的醫療監護,在誘導治療時,須每天檢測白細胞和血小板計數。在周圍血象原始細胞消失後,需經常進行骨髓檢查。當藥物引起骨髓抑制使血小板計數低於50000/mm3或多核粒細胞計數低於1000/mm3時,應考慮停藥或更改治療方案。外周血有形成份計數在停藥後可能進一步降低,在停藥後12-24天達最低值。需要時,當有確切骨髓恢復的表現時,可再次開始治療。必須具備處理可能導致死亡的骨髓抑制(粒細胞減少和其他機體防禦功能受損所致的感染和血小板減少所致的出血)的條件。(2)如任何其他儀器/系統的檢查結果顯示發生嚴重毒性或外周血有形成份迅速降低,可採取不同的預防措施。(3)阿糖胞苷治療曾發生過敏反應。有過敏反應導致心跳呼吸驟停,並需心肺復甦的報道。上述情況在靜脈給予阿糖胞苷後立即發生。7、大劑量方案:(1)有報道阿糖胞苷大劑量(2-3g/m2)治療後可發生嚴重的、甚至是致命的中樞神經系統、胃腸道和肺部毒性反應(不同於阿糖胞苷常規方案治療引起的毒性反應)。這些反應包括可逆的角膜毒性和出血性結膜炎,預防性區域性應用類固醇滴眼劑能預防或減輕症狀;大腦和小腦功能失調,包括人格改變、嗜睡、驚厥和昏迷,通常可逆;嚴重的胃腸道潰瘍,包括腸壁囊樣積氣導致的腹膜炎、膿毒血癥和肝膿腫;肺水腫、肝臟損傷伴高膽紅素血癥;腸壞死;以及壞死性結腸炎。(2)大劑量阿糖胞苷治療後可發生嚴重的、有時是致命的肺部毒性、成人呼吸窘迫綜合徵和肺水腫。有報道,對復發白血病患者採用試驗性大劑量阿糖胞苷治療後突然發生呼吸窘迫綜合徵,並迅速進展為肺水腫,同時在X線攝影片上可見明顯的心臟擴大。此綜合徵可導致死亡。(3)有骨髓移植前預處理採用試驗性大劑量阿糖胞苷和環磷醯胺治療後發生心肌病並繼發死亡的報道。這可能取決於治療的方案。(4)成人急性非淋巴細胞性白血病患者採用大劑量阿糖胞苷、柔紅黴素和天門冬醯胺酶行鞏固治療後,出現外周運動和感覺神經病變。由於可以透過改變劑量和療程避免不可逆的神經病變,大劑量使用阿糖胞苷的患者應觀察神經病變。(5)罕見導致脫屑的嚴重皮疹的報道。與本品標準治療方案相比,大劑量治療時完全脫髮更多見。(6)當快速給予本品大劑量靜脈注射時,患者在注射後頻發噁心並可能嘔吐數小時。如靜脈滴注本品,則噁心和嘔吐的程度較輕。8、常規劑量方案:(1)曾報道,採用常規劑量的阿糖胞苷聯合其他藥物治療的患者發生腹部壓痛(腹膜炎)和大便潛血陽性的結腸炎,伴中性粒細胞減少和血小板減少。經非手術治療後緩解。有報道急性髓細胞性白血病患兒鞘內和靜脈應用常規劑量阿糖胞苷聯合其他藥物治療後,發生致死性的延遲的進行性上行性麻痺。(2)肝和/或腎功能:人體的肝臟可對大部分的所給藥物解毒。尤其是腎或肝功能受損的患者在接受大劑量阿糖胞苷治療後發生中樞神經系統毒性的可能性更大。對於肝或腎功能不全的患者應謹慎使用本品並可減少藥物劑量。(3)接受阿糖胞苷治療的患者應定期進行骨髓、肝臟和腎臟功能檢查。9、神經損害:嚴重神經系統不良反應病例多報告於靜脈注射阿糖胞苷與鞘內注射甲氨蝶呤合用的兒童和青少年患者中,這些不良反應包括頭痛、癱瘓、昏迷和卒中樣發作。10、腫瘤溶解綜合徵:與其他細胞毒藥物相似,本品可引起繼發於腫瘤細胞迅速溶解的高尿酸血癥。臨床醫生應觀察患者血尿酸水平,並準備在需要時用支援治療和藥物治療來控制病情。11、胰腺炎:接受阿糖胞苷與其他藥物聯合治療的患者有發生急性胰腺炎的報道。12、免疫抑制效應/感染易感性增加:對於接受化療藥物包括阿糖胞苷而導致免疫妥協的患者,接種活疫苗或者減毒活疫苗可能會產生嚴重或致命的感染。正在接受阿糖胞苷治療的患者應該避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或者滅活疫苗,但是對這些疫苗的免疫應答可能會降低。13、鞘內應用:(1)配製鞘內應用的阿糖胞苷時,勿用含苯甲醇的稀釋液。(2)本品鞘內應用可引起全身毒性,需仔細監測造血系統。可能需要調整抗白血病的治療。罕見嚴重毒性反應。如幾天內鞘內和靜脈同時應用阿糖胞苷,則發生脊髓毒性反應的風險增大,但病情嚴重有生命危險時,應由經治醫生決定是否靜脈和鞘內同時應用阿糖胞苷。(3)中樞神經系統白血病局灶病變對本品的鞘內注射可能無反應,放療可能療效更好。

藥物相互作用

1、地高辛:患者接受含環磷醯胺、長春新鹼和強的松的化療方案,無論是否包括阿糖胞苷或甲基苄肼,聯合β-醋地高辛治療,其地高辛穩態血漿濃度和腎葡萄糖分泌發生可逆性地下降。洋地黃毒苷的穩態濃度似不變。因此接受類似聯合化療方案治療的患者需密切監測地高辛的濃度。此類患者可考慮用洋地黃毒苷替代地高辛的使用。2、慶大黴素:在體外阿糖胞苷和慶大黴素藥物相互作用的研究中,發現K.肺炎菌株對慶大黴素敏感性的拮抗作用與阿糖胞苷相關。此研究建議:在使用慶大黴素治療K.肺炎菌感染時,應用阿糖胞苷的患者如不迅速出現治療作用可能需重新調整抗菌治療方案。3、氟胞嘧啶:一例患者的臨床證據顯示在阿糖胞苷治療期間氟胞嘧啶的療效似受到抑制。這可能由於氟胞嘧啶的吸收受到競爭性的抑制所致。4、甲氨蝶呤:靜脈注射阿糖胞苷與鞘內注射甲氨蝶呤合用會增加嚴重神經系統不良反應的風險,如頭痛、癱瘓、昏迷和卒中樣發作(見【注意事項】)。

藥物過量

本品過量無解毒藥。4.5g/m2靜脈滴注超過1小時,每12小時一次,共12次已能引起不可逆中樞神經系統毒性的增加和死亡。

藥理作用

1、本品是一種抗代謝藥物。儘管作用機制尚未完全闡明,但阿糖胞苷似透過抑制DNA多聚酶而起作用。另據報道少量阿糖胞苷即能與DNA和RNA產生明顯結合。2、臨床前安全性資料:在所有已試驗的動物種屬中觀察到的阿糖胞苷的主要劑量限制性毒性為骨髓抑制,表現為巨幼紅細胞增多、網織紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少。其它靶器官包括肝臟、腎臟和腦。有報道本品可引起廣泛的染色體損傷(包括染色質斷裂)和培養的齧齒類動物細胞惡變。在不同種屬動物中,阿糖胞苷具有胚胎毒性和致畸性,併產生圍產期和產後毒性。尚無正式的生殖力研究報道,但在接受阿糖胞苷治療的小鼠中觀察到精子頭部畸形。

毒理作用

臨床前安全性資料在所有已試驗的動物種屬中觀察到的阿糖胞苷的主要劑量限制性毒性為骨髓抑制,表現為巨幼紅細胞增多、網織紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少。其它靶器官包括肝臟、腎臟和腦。有報道本品可引起廣泛的染色體損傷(包括染色質斷裂)和培養的齧齒類動物細胞惡變。在不同種屬動物中,阿糖胞苷具有胚胎毒性和致畸性,併產生圍產期和產後毒性。尚無正式的生殖力研究報道,但在接受阿糖胞苷治療的小鼠中觀察到精子頭部畸形。

藥代動力學

1、吸收:(1)阿糖胞苷口服無效,僅有不到20%的口服劑量阿糖胞苷被胃腸道吸收。持續靜脈滴注可達到相對穩定的血藥濃度。(2)皮下注射或肌肉注射阿糖胞苷後20-60分鐘,血中放射活性達峰值,但明顯低於靜脈給藥的血藥濃度。(3)不同患者接受相同劑量的阿糖胞苷後,血藥濃度的個體差異很大。一些研究發現血藥濃度的差異與臨床緩解率密切相關,血漿藥物濃度高者獲得更多的血液學緩解機會。2、分佈:在治療劑量時,血漿濃度為0.005-1.0mg/l;血漿中阿糖胞苷的蛋白結合率約為13.3%,蛋白結合率與血藥濃度的高低無關。試驗證明,每12小時經靜脈給予2或3g/m2的阿糖胞苷可使大量藥物進入中樞神經系統。與鞘內給予標準劑量的阿糖胞苷相比,上述用法可使藥物在硬腦膜、軟-蛛網膜,甚至腦實質中的分佈更為完全。持續皮下和靜脈滴注標準劑量的阿糖胞苷時,患者腦脊液中的藥物濃度與給藥速率無關。3、生物轉化:阿糖胞苷經脫氧胞苷激酶和其他核苷酸激酶代謝生成三磷酸核苷,後者為一種有效的DNA多聚酶抑制劑。阿糖胞苷在白血病原始細胞和正常骨髓中透過磷酸化作用轉化成活性形式。阿糖胞苷迅速被胞苷脫氨基酶脫氨基形成無活性的代謝產物阿糖尿苷。這個過程主要發生在肝臟,但在血液和其他組織中也有少量代謝。激酶和脫氨基酶水平的平衡狀況可能是決定細胞對阿糖胞苷敏感和耐藥的重要因素。4、排洩:(1)本品快速靜脈注射後,從血漿中的消除呈雙相。初期有一個半衰期約為10分鐘的分佈相,隨後為半衰期約1-3小時的消除相。(2)給藥後24小時,約80%的放射活效能從尿中檢測,其中90%以阿糖尿苷的形式排洩。

貯藏方法

1、未配製的產品應在規定的室溫下貯藏(15℃-25℃)。2、用含防腐劑的稀釋液配製後,此溶液可在規定的室溫下貯藏48小時。3、若用不含防腐劑的稀釋液配製,此溶液應儘快使用以保證溶液的無菌狀態。

有效期

60個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

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