二甲苯磺酸拉帕替尼片 - 西藥

二甲苯磺酸拉帕替尼片，西药名。用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类，紫杉醇，曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗的晚期或转移性乳腺癌。

成分

本品主要成分為二甲苯磺酸拉帕替尼。

性狀

本品為黃色片劑。

適應症

本品用於聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的，既往接受過包括蒽環類，紫杉醇，曲妥珠單抗（赫賽汀）治療的晚期或轉移性乳腺癌。

規格

無。

用法用量

推薦劑量為1250mg，每日1次，第1-21天服用，與卡培他賓2000mg/d，第1-14天分2次服聯用。拉帕替尼，應每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1h或飯後2h後服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。未對腎臟嚴重損害及透析患者做過臨床試驗，中重度肝損害的患者應酌減劑量。

不良反應

1、臨床試驗中觀察到的大於10%的不良反應主要為胃腸道反應，包括噁心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，面板乾燥，皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他賓合用，不良反應有噁心、腹瀉及嘔吐，掌蹠肌觸覺不良等。個別患者可出現左心室射血分數下降，間質性肺炎。2、其最常見之副作用為腸胃消化道系統方面的副作用，即是噁心、嘔吐、腹瀉等症狀，其他還有面板方面的紅腫、瘙癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。3、當病患出現二級（New York Heart Association，NYHA class2）以上的心臟左心室搏出分率（Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF）下降時，必須停止使用，以避免產生心臟衰竭。當LVEF回覆至正常值或病患無症狀後兩個禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性並有一生最多使用量，拉帕替尼並沒有一生最多使用量。4、由於拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統代謝的藥物，在使用其他具有誘導或是抑制CYP酵素的藥物時，必須要注意劑量的調整。孕婦一般不應該使用拉帕替尼，因為其懷孕毒性分類為D，因此如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。

禁忌

孕婦禁用。是否透過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應停止授乳。

注意事項

尚不明確。

藥物相互作用

在體外拉帕替尼在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，並且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2g，2次/d，7d後可提高拉帕替尼AUC3-7倍，半衰期延長1.7倍。健康志願者口服CYP3A4誘導劑，每次100mg，每日2次，3d後改為每次200mg，每日2次共用17d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉運底物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。

藥理作用

1、拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對於膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。2、在多種動物均能抑制表皮因子驅動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效。為考察拉帕替尼與卡培他賓聯合治療乳腺癌的有效性及安全性的三期臨床試驗中，入選患者HER2過度表達，為晚期或轉移的乳腺癌患者，蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗無效的患者。3、患者隨機給與拉帕替尼1250mg，每日1次，且在第1～14天每天給予2500mg/m²，21d一迴圈。終末點為腫瘤進展時間，399名患者參加了試驗，平均年齡為53歲，14%患者年齡超過65歲，91%為白種人，97%為四期乳腺癌，48%的患者雌激素受體陽性或孕酮陽性，95%為ErbB2IHC3陽性IHC2陽性（熒光素原位雜交法確認），95%患者經過蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗治療。4個月後拉帕替尼與卡培他賓聯合治療組與單用卡培他賓的腫瘤進展時間分別為27.1和18.6周。67名轉移實體瘤患者，拉帕替尼治療8周，發現對曲妥單抗耐藥的患者有效，能延長患者腫瘤進展時間。4、臨床試驗中，拉帕替尼劑量每日1800mg，患者耐受性良好，對各種實體腫瘤有效，包括乳腺癌及頭頸部癌症。在於5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及依立替康合用治療腫瘤的試驗中，25名患者口服拉帕替尼，同時給與靜脈注射上述三種藥物，與傳統化療相比藥物劑量降低40%，19名可評價患者中，4名有部分反應，9名疾病處於穩定狀態。在對惡性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延長患者腫瘤穩定期6個月以上，且患者耐受性好。

毒理作用

拉帕替尼以中國倉鼠為物件的試驗中，未見致癌作用，也未發現導致染色體變異，但具有遺傳毒性。大劑量下也未見大鼠的交配能力和生育能力有任何影響。有1例報道，孕婦在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠後產下健康兒。拉帕替尼與卡培他賓合用治療乳腺癌，效果較好，且對蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對於晚期或轉移性乳腺癌患者又多了一個治療藥物。

藥代動力學

口服吸收不完全，而且個體差異較大，約4h後達到最大濃度（C_max），半衰期24h，每日給藥後6-7d達到穩態。每天給藥1250mg，C_max為2.43μg/ml（1.57-3.77μg/ml），血漿濃度時間曲線下面積（AUC）為36.2μg.h/ml（23.4-56μg.h/ml）。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3-4倍。拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結合率高（＞99%），體外研究證實，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉運及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2h，多次給藥後，有效半衰期延長至24h，主要由在肝臟中被CYP3A4和CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排洩極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

24個月